ESBRIET 267 mg sert kapsül (270 kapsül) Klinik Özellikler
Roche Müstahzarları Sanayi A.Ş.
[ 13 September 2016 ]
Roche Müstahzarları Sanayi A.Ş.
[ 13 September 2016 ]
ESBRIET, erişkinlerde hafif ve orta İdiyopatik Pulmoner Fibrozis (İPF)'in tedavisinde endikedir.
ESBRIET tedavisi, İPF'in tanı ve tedavisi konusunda deneyimli uzman doktorlar tarafından başlatılmalı ve denetlenmelidir.
Erişkinler
Tedaviye başlarken doz, önerilen günlük doz olan günde dokuz kapsüle 14 günlük bir sürede aşağıdaki gibi ayarlanmalıdır:
1-7. gün: günde 3 kez birer kapsül (801 mg/gün)
Karaciğer fonksiyonu
ESBRIET tedavisi alan hastalarda yaygın olarak transaminaz seviyelerinde yükselme bildirilmiştir. ESBRIET tedavisine başlamadan önce, tedavinin ilk altı ayında ayda bir ve sonrasında her üç ayda bir karaciğer fonksiyon testleri (ALT, AST ve bilirubin) yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).
Eğer hastada ESBRIET tedavisine başladıktan sonra ilaca bağlı karaciğer hasarının semptom ve işaretleri ve bilirubin seviyesinde artış olmadan normalin üst sınırının 3 katından fazla ila 5 katından az aminotransferaz yüksekliği oluşursa, diğer nedenler dışlanmalı ve hasta yakından takip edilmelidir. Karaciğer toksisitesi ile ilişkili diğer ilaçların kesilmesi düşünülmelidir.
Eğer klinik olarak uygunsa, ESBRIET dozu azaltılmalı veya kesilmelidir. Karaciğer fonksiyon testleri normal sınırlara geldiğinde ESBRIET tolere edilebiliyorsa, önerilen günlük doza tekrar artırılabilir.
İlaç kaynaklı karaciğer hasarı
Yaygın olmayan bazı durumlarda AST ve ALT seviyelerindeki yükselmeler, eşlik eden bilirubin artışı ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrasında, ölümle sonuçlanan izole vakalar da dahil olmak üzere ilaca bağlı şiddetli karaciğer hasarı raporlanmıştır (bkz. Bölüm 4.8)
Önerilen karaciğer fonksiyon testlerinin düzenli takibine ilave olarak, halsizlik, anoreksi, sağ üst abdominal bölgede rahatsızlık, koyu renkli idrar veya sarılık dahil karaciğer hasarını işaret edebilen semptomları bildiren hastalarda hızlı bir şekilde klinik değerlendirme ve karaciğer fonksiyon testlerinde ölçümleme yapılmalıdır.
Eğer hastada görülen aminotransferaz yüksekliği normalin üst sınırının 3 katından fazla ve 5 katından az ise ve bu duruma karaciğer hasarına işaret eden klinik semptomlar ve işaretler veya hiperbilirubinemi eşlik ediyorsa, ESBRIET tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalı ve tekrar başlatılmamalıdır.
Eğer hastada normalin üst sınırının 5 katı ve 5 katından fazla aminotransferaz yüksekliği görülürse, ESBRIET tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalı ve tekrar başlatılmamalıdır.
Karaciğer yetmezliği
Orta dereceli hepatik yetmezliği olan (örn. Child-Pugh sınıf B) vakalarda ESBRIET maruziyeti %60 oranında artmıştır. Önceden var olan hafif ile orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda (örn. Child-Pugh sınıf A ve B), ESBRIET maruziyetinde artış potansiyeli göz önüne alındığında, ESBRIET dikkatli kullanılmalıdır. Özellikle bilinen bir CYP1A2 inhibitörü eş zamanlı olarak kullanıyorsa, hastalar toksisite belirtileri açısından yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2). ESBRIET'in şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı ile ilgili veri mevcut değildir ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ESBRIET kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).
Fotosensitivite reaksiyonu veya döküntü
ESBRIET tedavisi sırasında doğrudan güneş ışığına (ultraviyole lambalar dahil) maruziyetten kaçınılmalı veya en aza indirilmelidir. Hastalar, her gün güneş kremi kullanmaları, güneşten koruyan kıyafetler giymeleri ve fotosensitiviteye yol açtığı bilinen diğer tıbbi ürünlerden kaçınmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar fotosensitivite reaksiyonu veya döküntü belirtilerini doktorlarına bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Şiddetli fotosensitivite reaksiyonları yaygın değildir. Hafiften şiddetliye kadar fotosensitivite reaksiyonu veya döküntü vakalarında doz ayarlaması veya geçici olarak tedaviye ara verilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).
Şiddetli deri reaksiyonları
Pazarlama sonrası ESBRIET tedavisi ile ilişkili olarak yaşamı tehdit edici veya ölümcül olabilen Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) bildirilmiştir. Bu reaksiyonları düşündüren belirti ve semptomlar ortaya çıkarsa, ESBRIET ile tedavi derhal
kesilmelidir. Hastada ESBRIET kullanımı ile SJS veya TEN geliştiyse, ESBRIET tedavisi yeniden başlatılmamalı ve kalıcı olarak kesilmelidir.
Anjiyoödem/Anafilaksi
Pazarlama sonrasında ESBRIET kullanımına bağlı (bazıları ciddi olmak üzere), nefes almada güçlük veya hırıltılı solunum ile ilişkili yüzde, dudaklarda ve/veya dilde şişme gibi anjiyoödem bulguları raporlanmıştır. Anafilaktik reaksiyonlar da ayrıca raporlanmıştır. Bu nedenle ESBRIET kullanımı sırasında anjiyoödem veya şiddetli alerjik rekasiyon belirtileri veya semptomları gelişen hastaların hemen tedaviyi sonlandırması gerekir. Anjiyoödem veya şiddetli alerjik reaksiyon gözlenen hastalar standart tedaviye göre tedavi edilmelidir. ESBRIET, geçmişinde ESBRIET kullanımına bağlı anjiyoödem veya hipersensitivite öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3)
Baş dönmesi
ESBRIET alan hastalarda baş dönmesi bildirilmiştir. Bu nedenle, zihinsel uyanıklık veya koordinasyon gerektiren faaliyetlerle meşgul olmadan önce, hastaların bu ilaca nasıl tepki vereceklerini bilmeleri gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.7). Klinik çalışmalarda, baş dönmesi yaşayan çoğu hastanın tek atağı olmuştur ve çoğu ataklar ortalama olarak 22 günde düzelmiştir. Eğer baş dönmesi düzelmezse veya kötüleşirse doz ayarlaması veya ESBRIET tedavisinin kesilmesi gerekebilir.
Yorgunluk
ESBRIET kullanan hastalarda yorgunluk bildirilmiştir. Bu nedenle, zihinsel dikkat veya koordinasyon gerektiren faaliyetlerle meşgul olmadan önce, hastaların bu ilaca nasıl tepki vereceklerini bilmeleri gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.7).
Kilo kaybı
ESBRIET ile tedavi edilen hastalarda kilo kaybı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hekimler, hastanın kilosunu takip etmeli ve kilo kaybının klinik olarak önemli olduğu düşünülürse, gerekli durumlarda artmış kalori alımını teşvik etmelidir.
Hiponatremi
ESBRIET ile tedavi edilen hastalarda hiponatremi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hiponatremi semptomları zor farkedildiğinden ve duruma eşlik eden morbiditelerle maskelenebildiğinden, özellikle bulantı, baş ağrısı ve baş dönmesi gibi belirgin bulgular varsa ilgili laboratuvar parametrelerinin düzenli takibi yapılmalıdır.
ESBRIET, 2403 mg'lık günlük dozunda (267 mg'lık 9 kapsül), 238,5 mg sodyum içermektedir. Bu durum, kontrollü sodyum (tuz) diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
Pirfenidonun yaklaşık %70-80'i, CYP2C9, 2C19, 2D6 ve 2E1'i içeren diğer CYP izoenzimlerinin minör katkılarıyla, CYP1A2 tarafından metabolize edilmektedir.
Greyfurt suyu tüketimi CYP1A2 inhibisyonu ile ilişkilendirildiğinden, pirfenidon tedavisi sırasında tüketiminden kaçınılmalıdır.
Fluvoksamin ve CYP1A2 inhibitörleri
Bir Faz 1 çalışmasında, ESBRIET ve fluvoksaminin [diğer CYP izoenzimleri (CYP2C9, 2C19 ve 2D6) üzerinde inhibitör etkilere sahip CYP1A2'nin güçlü bir inhibitörü] birlikte kullanılması, sigara içmeyen hastaların pirfenidon maruziyetinde 4-kat artışla sonuçlanmıştır.
Eş zamanlı fluvoksamin kullanan hastalarda ESBRIET kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). ESBRIET tedavisine başlamadan önce fluvoksamin tedavisi kesilmeli ve ESBRIET tedavisi sırasında pirfenidonun azalmış klerensi nedeniyle fluvoksamin kullanımından kaçınılmalıdır. ESBRIET tedavisi sırasında hem CYP1A2'nin hem de pirfenidon metabolizmasında yer alan bir veya daha fazla diğer CYP izoenzimi (örn. CYP2C9, 2C19 ve 2D6)'nin inhibitörü olan diğer tedavilerden kaçınılmalıdır.
In vitro ve in vivo ekstrapolasyonlar, CYP1A2'nin güçlü ve seçici inhibitörlerinin (örn. enoksasin) pirfenidona maruziyeti yaklaşık 2 ila 4 kat arttırma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Eğer ESBRIET'in güçlü ve seçici bir CYP1A2 inhibitörü ile eşzamanlı kullanımı zorunluysa, pirfenidon dozu günde 801 mg'a (günde üç kez, birer kapsül) düşürülmelidir. Hastalar, ESBRIET tedavisiyle ilişkili advers reaksiyonların oluşması açısından yakından takip edilmelidir. Gerekiyorsa ESBRIET tedavisi sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).
ESBRIET ve 750 mg siprofloksasinin (orta dereceli CYP1A2 inhibitörü) eşzamanlı uygulaması, pirfenidona maruziyeti %81 arttırmıştır. Günde iki kez 750 mg dozda siprofloksasin kullanımı zorunluysa, pirfenidon dozu günde 1602 mg'a (günde üç kez, ikişer kapsül) düşürülmelidir. Siprofloksasin günde bir veya iki kez 250 mg veya 500 mg dozda kullanıldığında, ESBRIET dikkatli şekilde kullanılmalıdır.
CYP1A2'in diğer orta dereceli inhibitörleri (örn. amiodaron, propafenon) ile tedavi edilen hastalarda ESBRIET dikkatli kullanılmalıdır.
CYP1A2 inhibitörlerinin CYP2C9 (örn. amiodaron, flukonazol), 2C19 (örn. kloramfenikol) ve 2D6 (örn. fluoksetin, paroksetin) gibi pirfenidon metabolizmasında yer alan bir veya daha fazla diğer CYP izoenzimlerin güçlü inhibitörleriyle eş zamanlı kullanılması durumunda özellikle dikkatli olunmalıdır.
Sigara kullanımı ve CYP1A2 indükleyicileri
Bir Faz 1 etkileşim çalışmasında, sigara kullanımının (CYP1A2 indükleyicisi) ESBRIET farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Sigara içenlerde pirfenidon maruziyeti, sigara içmeyenlerde gözlenenin %50'si olmuştur. Sigara kullanımı karaciğer enzim üretimini indükleme ve dolayısıyla tıbbi ürünün klerensini artırma ve maruziyeti azaltma potansiyeline sahiptir. Sigara kullanımı ve bunun CYP1A2'yi indükleme potansiyeline dayalı olarak, sigara
kullanımı da dahil olmak üzere, ESBRIET tedavisi sırasında CYP1A2'nin güçlü indükleyicilerinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Hastalar, pirfenidon tedavisi öncesi ve sırasında, CYP1A2'nin güçlü indükleyicilerinin kullanımını kesme ve sigarayı bırakma konusunda teşvik edilmelidir.
CYP1A2'nin orta derece indükleyicilerinin (örn. omeprazol) eş zamanlı kullanılması, teorik olarak pirfenidonun plazma seviyelerinin düşmesiyle sonuçlanabilir.
Hem CYP1A2'nin hem de pirfenidon metabolizmasında yer alan diğer CYP izoenzimlerinin güçlü indükleyicisi olarak etki gösteren tıbbi ürünlerin (örn. rifampisin) eş zamanlı kullanımı pirfenidonun plazma seviyelerinde anlamlı bir azalma ile sonuçlanabilir. Bu tıbbi ürünlerden mümkün olduğunca kaçınılmalıdır.
Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın hastalara tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.
ESBRIET'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalarda, pirfenidon ve/veya metabolitlerinin plasentaya geçtiği ve amniyotik sıvıda birikme potansiyeli olduğu görülmüştür.
Yüksek dozlarda (≥1.000 mg/kg/gün), sıçanlarda gestasyonda uzama ve fetal canlılıkta azalma görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).
Önlem olarak, gebelik sırasında ESBRIET kullanımından kaçınılmalıdır. ESBRIET, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Pirfenidon veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen mevcut farmakokinetik veriler, anne sütünde birikme potansiyeli ile birlikte pirfenidon ve/veya metabolitlerinin anne sütüne geçtiğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirme dönemindeki bebekler üzerindeki risk göz ardı edilmemelidir.
Emzirmenin ya da ESBRIET tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken, emzirmenin çocuk açısından faydası ve ESBRIET tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.
Preklinik çalışmalarda fertilite üzerine herhangi bir advers etki saptanmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).
ESBRIET araç ve makine kullanımını orta derecede etkileyebilecek baş dönmesi ve yorgunluğa sebep olabilmektedir. Bu nedenle, bu semptomları gösteren hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır.
Güvenlilik profilinin özeti
Günlük 2403 mg dozunda ESBRIET ile klinik çalışma deneyimi sırasında, plasebo ile karşılaştırıldığında en yaygın bildirilen yan etkiler sırasıyla bulantı (%32,4'e karşı %12,2), döküntü (%26,2'ye karşı %7,7), ishal (%18,8'e karşı %14,4), yorgunluk (%18,5'e karşı
%10,4), dispepsi (%16,1'e karşı %5), iştah azalması (%20,7'e karşı %8), baş ağrısı (%10,1'e karşı %7,7) ve fotosensitivite reaksiyonudur (%9,3'ye karşı %1,1).
Advers reaksiyonların tablo halinde listesi
ESBRIET'in güvenliliği 1650 gönüllü ve hastayı kapsayan klinik çalışmalarla değerlendirilmiştir. Açık çalışmalarda 170'ten fazla hasta, bazılarında 10 yıla kadar olmak üzere, 5 yılı aşkın bir süre boyunca incelenmiştir.
Tablo 1, üç toplu pivotal Faz 3 çalışmada günlük tavsiye edilen 2403 mg dozda ESBRIET alan 623 hastada ≥%2 sıklıkta bildirilen yan etkileri göstermektedir. Pazarlama sonrası deneyimlerde tespit edilen advers olaylar da Tablo 1'de listelenmiştir. Yan etkiler Sistem Organ Sınıfı (SOC) ve MedDRA sıklığına göre sıralanmış ve her sıklık gruplamasındaki [Çok yaygın (≥1/10), Yaygın (≥1/100 ila <1/10), Yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), Seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), Çok seyrek (<1/10.000), Bilinmiyor (eldeki veriler ile tahmin edilemiyor)] yan etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.
Tablo 1: SOC ve MedDRA sıklığına göre advers reaksiyonlar
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar | |
Çok Yaygın: | Üst solunum yolu enfeksiyonu |
Yaygın: | İdrar yolu enfeksiyonu |
Kan ve lenf sistemi hastalıkları | |
Yaygın Olmayan: | Agranülositoz |
Bağışıklık sistemi hastalıkları | |
Yaygın Olmayan: | Anjiyoödem |
Bilinmiyor: | Anafilaksi |
Metabolizma ve beslenme hastalıkları | |
Çok Yaygın: | Kilo kaybı; iştah azalması |
Yaygın Olmayan: | Hiponatremi |
Psikiyatrik hastalıklar | |
Çok Yaygın: | Uykusuzluk (insomnia) |
Sinir sistemi hastalıkları | |
Çok Yaygın: | Baş ağrısı; baş dönmesi |
Yaygın: | Uyku hali; tat bozukluğu, letarji |
Vasküler hastalıklar | |
Yaygın: | Sıcak basması |
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları | |
Çok Yaygın: | Dispne; öksürük |
Yaygın: | Balgamlı öksürük |
Gastrointestinal hastalıklar | |
Çok Yaygın: | Dispepsi; mide bulantısı; ishal; gastroözofajiyal reflü hastalığı; kusma; konstipasyon |
Yaygın: | Karın şişliği; abdominal rahatsızlık; karın ağrısı; üst karın ağrısı; mide rahatsızlığı, gastrit; mide gazı |
Hepato-bilier hastalıklar | |
Yaygın: | ALT artışı; AST artışı; gama glutamil transferaz artışı |
Yaygın Olmayan: | ALT ve AST artışlarıyla birlikte total serum bilirubin artışı; ilaca bağlı karaciğer hasarı |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | |
Çok Yaygın: | Döküntü |
Yaygın: | Fotosensitivite reaksiyonları; kaşıntı; eritem; kuru cilt; eritematöz döküntü; maküler döküntü; kaşıntılı döküntü |
Bilinmiyor: | Stevens-Johnson sendromu (SJS); toksik epidermal nekroliz (TEN) |
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları | |
Çok Yaygın: | Artralji |
Yaygın: | Miyalji |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar | |
Çok Yaygın: | Yorgunluk |
Yaygın: | Asteni; kardiyak olmayan göğüs ağrısı |
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar | |
Yaygın: | Güneş yanığı |
Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı İştah azalması:
Pivotal klinik araştırmalar sırasında, iştah azalması vakaları kolayca yönetilebilir olmuş ve genellikle önemli sekellerle ilişkili olmamıştır. İştah azalması vakaları, seyrek olarak önemli kilo kaybı ve gerekli tıbbi müdahale ile ilişkilendirilmiştir.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).
Doz aşımı ile sınırlı klinik deneyim mevcuttur. 4806 mg/gün doza kadar çoklu pirfenidon dozları 12 günlük doz artırma süresi boyunca sağlıklı erişkin gönüllülere günde üç kez altışar adet 267 mg kapsül halinde verilmiştir. Yan etkiler hafif, geçici ve pirfenidon için en sık bildirilen advers reaksiyonlar ile tutarlıdır.
Şüpheli doz aşımı durumunda, hastanın klinik durumunun yakından izlenmesi ve vital bulguların takibi gibi destekleyici tıbbi bakım sağlanmalıdır.