ESBRIET 801 mg film kaplý tablet (90 tablet) Farmakolojik Özellikler
Roche Müstahzarları Sanayi A.Ş.
[ 12 March 2019 ]
Roche Müstahzarları Sanayi A.Ş.
[ 12 March 2019 ]
Farmakoterapötik grup: İmmünosupresanlar, diğer immünosupresanlar ATC kodu: L04AX05
Pirfenidonun etki mekanizması tam olarak belirlenememiştir. Ancak var olan veriler, pirfenidonun çeşitli in vitro sistemlerde ve pulmoner fibrozisin hayvan modellerinde (bleomisin ve transplant ile indüklenen fibrozis) hem antifibrotik hem antienflamatuvar özellikler ortaya koyduğunu göstermektedir.
İPF, tümör nekroz faktörü alfa (TNF-α) ve interlökin-1-beta (IL-1β) gibi proenflamatuvar sitokinlerin sentezi ve salınımından etkilenen bir kronik fibrotik ve enflamatuvar akciğer hastalığıdır ve pirfenidonun çeşitli uyaranlara cevap olarak enflamatuvar hücrelerin birikimini azalttığı gösterilmiştir.
Pirfenidon fibroblast proliferasyonunu, fibrozis ile ilişkili proteinlerin ve sitokinlerin üretimini ve transforme edici büyüme faktörü beta (TGF-β) ve trombosit kökenli büyüme faktörü (PDGF) gibi sitokin büyüme faktörlerine yanıt olarak artan ekstrasellüler matriks biyosentezi ve birikimini azaltmaktadır.
Klinik etkililik
ESBRIET'in klinik etkililiği, İPF'li hastalarda dört farklı çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü Faz 3 çalışmasında araştırılmıştır. Bu dört çalışmanın üçü (PIPF-004, PIPF- 006 ve PIPF-016) çok ulusludur ve bir tanesi (SP3) Japonya'da yapılmıştır.
PIPF-004 ve PIPF-006 çalışmaları, ESBRIET 2403 mg/gün ile plasebo tedavilerini karşılaştırmıştır. PIPF-004 çalışmasında bir ara doz grubu (1197 mg/gün) bulunması gibi birkaç istisnalar dışında PIPF-004 ve PIPF-006 çalışmalarının tasarımı neredeyse aynıdır. Her iki çalışmada da tedavi en az 72 hafta süreyle günde üç kez uygulanmıştır. Her iki çalışmanın birincil sonlanım noktası, 72. haftada başlangıca göre beklenen Zorlu Vital Kapasite (FVC) yüzdesindeki değişimdir.
PIPF-004 çalışmasında, tedavinin 72. Haftasında başlangıca göre beklenen FVC yüzdesindeki düşüş, plasebo alan hastalarla (N=174; p=0,001, rank ANCOVA) karşılaştırıldığında, ESBRIET kullanan hastalarda (N=174) anlamlı ölçüde azalmıştır. ESBRIET tedavisi başlangıca göre beklenen FVC yüzdesindeki düşüşü aynı zamanda 24. (p=0,014), 36. (p<0,001), 48. (p<0,001) ve 60. (p<0,001) haftalarda da anlamlı ölçüde azaltmıştır. Başlangıca göre 72. haftada beklenen FVC yüzdesindeki ≥%10'luk düşüş (İPF'de mortalite riskini gösteren bir eşik) ESBRIET kullanan hastaların %20'sinde, plasebo alan hastaların ise
%35'inde görülmüştür (Tablo 2).
Tablo 2: PIPF-004 çalışmasında beklenen FVC yüzdesinde başlangıca göre 72. haftadaki değişimin kategorik değerlendirmesi
| Pirfenidon 2403 mg/gün (N = 174) | Plasebo (N = 174) |
≥% 10'luk düşüş veya ölüm veya akciğer nakli | 35 (%20) | 60 (%34) |
%10'dan daha az düşüş | 97 (%56) | 90 (%52) |
Düşüş yok (FVC değişikliği ≥%0) | 42 (%24) | 24 (%14) |
Önceden belirlenmiş rank ANCOVA analizine göre altı dakikalık yürüme testinde (6MWT) yürünen mesafede başlangıca göre 72. haftadaki değişiklik bakımından plasebo alan hastalar ile ESBRIET kullanan hastalar arasında fark olmamasına rağmen bir ad hoc analizinde ESBRIET kullanan hastaların %37'sinde 6MWT mesafesinde ≥50m'lik düşüş görülürken plasebo alan hastaların ise %47'sinde ≥50m'lik düşüş görülmüştür.
PIPF-006 çalışmasında, ESBRIET tedavisi (N=171), plasebo (N=173; p=0,501) ile karşılaştırıldığında, başlangıca göre 72. haftada beklenen FVC yüzdesindeki düşüşü azaltmamıştır. Buna karşın, ESBRIET tedavisi başlangıca göre 24. (p<0,001), 36. (p=0,011) ve 48. (p=0,005) haftalardaki beklenen FVC yüzdesindeki düşüşü azaltmıştır. 72. Haftada, FVC'de ≥%10'luk düşüş ESBRIET kullanan hastaların %23'ünde, plasebo alan hastaların ise
%27'sinde görülmüştür (Tablo 3).
Tablo 3: PIPF-006 çalışmasında beklenen FVC yüzdesinde başlangıca göre 72. haftadaki değişimin kategorik değerlendirilmesi
| Pirfenidon 2403 mg/gün (N = 171) | Plasebo (N = 173) |
≥% 10'luk düşüş veya ölüm veya akciğer nakli | 39 (%23) | 46 (%27) |
%10'dan daha az düşüş | 88 (%52) | 89 (%51) |
Düşüş yok (FVC değişikliği ≥%0) | 44 (%26) | 38 (%22) |
6MWT mesafesindeki başlangıca göre 72. haftadaki düşüş, plasebo ile karşılaştırıldığında, PIPF-006 çalışmasında anlamlı ölçüde azalmıştır (p<0,001, rank ANCOVA). Ek olarak, bir ad hoc analizinde ESBRIET kullanan hastaların %33'ü, plasebo alanların ise %47'si 6MWT mesafesinde ≥50 m'lik düşüş göstermiştir.
PIPF-004 ve PIPF-006 çalışmalarındaki sağkalımın toplu bir analizinde, mortalite oranı ESBRIET 2403 mg/gün tedavisi ile %7,8 iken bu oran plasebo ile %9,8 olarak bulunmuştur [HR 0,77 (%95 GA, 0,47-1,28)].
PIPF-016 çalışmasında, 2403 mg/gün ESBRIET tedavisi ile plasebo karşılaştırılmıştır. Tedavi, 52 hafta boyunca günde üç kez uygulanmıştır. Primer sonlanım noktası, başlangıca göre 52. haftada beklenen FVC yüzdesindeki değişim olarak belirlenmiştir. Toplam 555 hastada, medyan bazal beklenen FVC yüzdesi ve %DLsırasıyla %68 (aralık: %48-91) ve
%42 (aralık: %27-170) olmuştur. Başlangıçta hastaların %2'sinde beklenen FVC yüzdesi
%50'den düşük ve %21'inde beklenen DLyüzdesi %35'ten düşük olmuştur.
PIPF-016 çalışmasında, başlangıca göre tedavinin 52. haftasında beklenen FVC yüzdesindeki düşüş, plasebo alan hastalara (N=277; p<0,000001, rank ANCOVA) kıyasla, ESBRIET kullanan hastalarda (N=278) anlamlı ölçüde azalmıştır. ESBRIET tedavisi ayrıca başlangıca göre 13. (p<0,000001), 26. (p<0,000001) ve 39. (p=0,000002) haftalarda beklenen FVC yüzdesindeki düşüşü anlamlı ölçüde azaltmıştır. 52. haftada, beklenen FVC yüzdesinde başlangıca göre ≥%10 düşüş veya ölüm ESBRIET kullanan hastaların %17'sinde ve plasebo alan hastaların ise %32'sinde görülmüştür (Tablo 4).
Tablo 4: PIPF-016 çalışmasında beklenen FVC yüzdesinde başlangıça göre 52. haftadaki değişimin kategorik değerlendirilmesi
| Pirfenidon 2403 mg/gün (N = 278) | Plasebo (N = 277) |
≥%10'luk düşüş veya ölüm | 46 (%17) | 88 (%32) |
%10'dan daha az düşüş | 169 (%61) | 162 (%58) |
Düşüş yok (FVC değişikliği >%0) | 63 (%23) | 27 (%10) |
PIPF-016 çalışmasında, başlangıca göre 52. haftada 6MWT sırasında yürüme mesafesindeki düşüş, plasebo alan hastalara kıyasla, ESBRIET kullanan hastalarda anlamlı ölçüde azalmıştır (p=0,036, rank ANCOVA). ESBRIET kullanan hastaların %26'sı 6MWT mesafesinde ≥50 m'lik düşüş gösterirken, plasebo alan hastalarda ise bu oran %36 olmuştur.
12. ayda yapılan PIPF-016, PIPF-004 ve PIPF-006 çalışmalarının önceden belirlenmiş toplu analizinde tüm nedenlere bağlı mortalite, plaseboya (%6,7, 624 hastanın 42'si) kıyasla, ESBRIET 2403 mg/gün grubunda (%3,5, 623 hastanın 22'si) anlamlı oranda daha düşük olmuştur ve bu durum ilk 12 ayda tüm nedenlere bağlı mortalite riskinde %48'lik bir azalma sağlamıştır (HR 0,52 [%95 GA, 0,31-0,87], p=0,0107, log-rank testi).
Japon hastalar üzerinde yapılan SP3 çalışması 1800 mg/gün pirfenidon tedavisi ile (vücut ağırlığı normalizasyonuna göre PIPF-004/006 çalışmalarında ABD ve Avrupa popülasyonundaki 2403 mg/gün ile benzerdir) ile plaseboyu karşılaştırılmıştır (sırasıyla N=110, N=109). Pirfenidon tedavisi, plasebo ile karşılaştırıldığında, 52. haftada vital
kapasitedeki (VC) ortalama düşüşü (primer sonlanım noktası) anlamlı ölçüde azaltmıştır (sırasıyla, -0,09±0,02 l karşısında -0,16±0,02 l, p=0,042).
ESBRIET kapsüller gıdalarla birlikte kullanıldığında, kandaki konsantrasyonlarının daha düşük olduğu görülmektedir. Bu nedenle, bulantı ve baş dönmesi insidansını azaltmak amacıyla, ESBRIET'in yemekler ile birlikte kullanılması önerilmektedir. Pirfenidon primer olarak serum albümini olmak üzere insan plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Pirfenidon büyük oranda CYP1A2 tarafından metabolize edilmektedir.
Emilim:
ESBRIET kapsüllerin gıdalarla birlikte kullanılması, açlık durumuyla karşılaştırıldığında, Cdeğerinde belirgin bir düşüşe (%50 oranında) ve EAA (eğri altı alan) üzerinde daha az bir etkiye neden olmaktadır. 801 mg'lik tek bir dozun (50-66 yaşlarında) sağlıklı daha yaşlı yetişkin gönüllüler tarafından tok iken oral kullanımını takiben pirfenidonun emilim hızı azalmış ve tokluk durumundaki EAA değeri açlık durumundaki EAA değerinin yaklaşık %80- 85'i kadar olmuştur. 801 mg'lik tablet 3 adet 267 mg'lik kapsülle karşılaştırıldığında açlık durumunda biyoeşdeğerlik gösterilmiştir. Tokluk durumunda, kapsüller ile karşılaştırıldığında, 801 mg tablet EAA ölçümlerinden elde edilen sonuçlara göre biyoeşdeğerlik kritlerlerini karşılamış ve C(%108,26-125,60) için %90 güven aralığı standart biyoeşdeğerlik limitinin üst sınırını biraz aşmıştır (90% GA: %80-125). Yemeğin pirfenidonun oral EAA'sı üzerindeki etkisi tablet ve kapsül formülasyonları arasında tutarlı olmuştur. Açlık durumu ile karşılaştırıldığında, iki formülasyonun da yemek ile birlikte kullanılması pirfenidon Cdeğerini azaltmıştır. Bu azalma, kapsül formülasyonunda %50 oranında olurken tablet formülasyonunda daha azdır (%40). Tok bireylerde görülen advers olayların (bulantı ve baş dönmesi) insidansı tok olmayan bireylerde görülenden daha düşük olmuştur. Bu nedenle, bulantı ve baş dönmesi insidansını azaltmak amacıyla, ESBRIET'in yemekler ile birlikte kullanılması önerilmektedir.
Pirfenidonun mutlak biyoyararlanımı insanlarda belirlenmemiştir. Dağılım:
Pirfenidon, primer olarak serum albümini olmak üzere, insan plazma proteinlerine bağlanmaktadır. Toplam ortalama bağlanma klinik çalışmalarda gözlenen konsantrasyonlarda (1 ila 100 mcg/mL) %50 ile %58 arasında değişmektedir. Dağılımın ortalama görünen oral kararlı durum hacmi yaklaşık 70 L'dir ve bu durum pirfenidonun dokulara dağılımın orta derecede olduğunu göstermektedir.
Biyotransformasyon:
Pirfenidonun yaklaşık %70-80'i, CYP2C9, 2C19, 2D6 ve 2E1'i içeren diğer CYP izoenzimlerinin minör katkılarıyla, CYP1A2 tarafından metabolize edilmektedir. In vitro veriler, IPF hastalarında majör metabolitin (5 karboksi-pirfenidon) zirve plazma konsantrasyonlarını aşan konsantrasyonlarda bazı farmakolojik olarak ilgili aktivitesini
göstermektedir. Bu, 5 karboksi-pirfenidona plazma maruziyetinin arttığı orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda klinik olarak anlamlı olabilir.
Eliminasyon:
Pirfenidonun oral klerensi orta derecede doyurulabilir görünmektedir. Günde 3 kere 267 mg ile 1335 mg doz aralığında ESBRIET kullanan sağlıklı daha yaşlı yetişkinler üzerinde yapılan çoklu dozlu doz belirleme çalışmasında, günde üç kere 801 mg'nin üzerinde verilen dozlarda ortalama klerensin yaklaşık %25 oranında azaldığı görülmüştür. Sağlıklı daha yaşlı yetişkinlerde tek doz pirfenidon kullanımını takiben ortalama görünen terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2,4 saat olmuştur. Oral olarak verilen pirfenidonun yaklaşık %80'i doz alımınından sonraki 24 saat içinde idrarla atılmaktadır. Pirfenidonun çoğunluğu 5- karboksi-pirfenidon metaboliti olarak (bunun >%95'i geri alınır) ve %1'inden azı değişmeden idrarla atılmaktadır.
Karaciğer yetmezliği
Pirfenidon ve 5-karboksi-pirfenidon metabolitinin farmakokinetiği orta şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B) olan vakalarla normal karaciğer fonksiyonu olan vakalarda karşılaştırılmıştır. Sonuçlar, tek doz 801 mg pirfenidon (3x267 mg kapsül) uygulamasından sonra orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda pirfenidon maruziyetinin ortalama
%60 oranında arttığını göstermiştir. Hafif ile orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda pirfenidon dikkatli kullanılmalıdır ve özellikle bilinen bir CYP1A2 inhibitörü eş zamanlı olarak alıyorlarsa hastalar toksisite bulguları yönünden yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4). Şiddetli karaciğer yetmezliği veya terminal dönem karaciğer hastalığı olan bireylerde ESBRIET kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).
Böbrek yetmezliği
Normal böbrek fonksiyonu olan kişiler ile orta şiddetli ve şiddetli böbrek yetmezliği olan kişiler karşılaştırıldığında pirfenidonun farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı bir fark görülmemiştir. Ana madde, ağırlıklı olarak, 5-karboksi-pirfenidona metabolize edilmektedir. 5-karboksi-pirfenidonun ortalama (SD) EAAdeğeri, orta şiddetli (p = 0,009) ve şiddetli (p
<0,0001) böbrek yetmezliği gruplarında normal böbrek fonksiyonlu gruba göre anlamlı derecede yüksektir; sırasıyla 28,7 (4,99) mg a€¢ h / L ile karşılaştırıldığında 100 (26,3) mg a€¢ h / L ve 168 (67,4) mg a€¢ h / L.
Böbrek yetmezliği grubu |
İstatistikler | EAA0-aˆž (mga€¢hr/L) | |
Pirfenidon | 5-karboksi-pirferidon | ||
Normal | Ortalama (SD) | 42,6 (17,9) | 28,7 (4,99) |
n  6 | Medyan (25tha€“75th) | 42 (33,1a€“55,6) | 30,8 (24,1a€“32,1) |
Hafif | Ortalama (SD) | 59,1 (21,5) | 49,3 (14,6) |
n  6 | Medyan (25tha€“75th) | 51,6 (43,7a€“80,3) | 43 (38,8a€“56,8) |
Orta şiddetli | Ortalama (SD) | 63,5 (19,5) | 100 (26,3) |
n  6 | Medyan (25tha€“75th) | 66,7 (47,7a€“76,7) | 96,3 (75,2a€“123) |
Şiddetli | Ortalama (SD) | 46,7 (10,9) | 168 (67,4) |
n  6 | Medyan (25tha€“75th) | 49,4 (40,7a€“55,8) | 150 (123a€“248) |
EAA= 0.zamandan sonsuzluğa kadar konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan
Orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda 5-karboksi-pirferidona olan maruziyet 3,5 kat veya daha fazla artmaktadır. Orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda metabolitin klinik olarak anlamlı farmakodinamik aktivitesi gözardı edilmemelidir. Pirfenidon kullanan ve hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Pirferidon orta şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Şiddetli böbrek yetmezliği (KrKl<30 mL/dak) veya diyaliz gerektiren terminal dönem böbrek hastalığı olan bireylerde pirfenidon kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.3).
Sağlıklı veya böbrek yetmezliği olan bireyler üzerinde yapılan 4 çalışmanın ve İPF'li hastalar üzerinde yapılan bir çalışmanın popülasyon farmakokinetiği analizleri pirfenidonun farmakokinetiği üzerinde yaş, cinsiyet veya vücut büyüklüğünün klinik olarak anlamlı bir etkisi olmadığını göstermiştir.
Güvenlilik farmakolojisi, tekrarlayan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik potansiyel konvansiyonel çalışmalarına göre klinik dışı veriler insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.
Tekrarlayan doz toksisitesi çalışmalarında fare, sıçan ve köpeklerde karaciğer ağırlığında artış görülmüştür. Bu artışa sıklıkla karaciğer sentrilobüler hipertrofisi eşlik etmiştir. Tedavinin kesilmesinden sonra reversibilite gözlenmiştir. Fare ve sıçanlarda yürütülen karsinojenisite çalışmalarında karaciğer tümörlerinin insidansında artış görülmüştür. Bu hepatik bulgular ESBRIET kullanan hastalarda görülmeyen bir etki olan hepatik mikrozomal enzimlerin indüksiyonu ile tutarlıdır. Bu bulguların insanlarla ilişkili olduğu kabul edilmemektedir.
İnsan dozu 2403 mg/gün'ün 37 katı olan 1500 mg/kg/gün dozu verilen dişi sıçanlarda rahim tümörlerinde istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir. Mekanistik çalışmaların sonuçları, uterus tümör oluşumunun muhtemelen insanlarda olmayan, farelerde türe spesifik endokrin mekanizması ile ilgili kronik dopamin aracılı seks hormon dengesizliğiyle bağlantılı olduğunu göstermektedir.
Üreme toksikoloji çalışmaları, sıçanlarda erkek ve dişi fertilitesi veya yavrunun doğum sonrası gelişmesinde herhangi olumsuz etki göstermemiştir ve sıçanlarda (1.000 mg/kg/gün) veya tavşanlarda (300 mg/kg/gün) hiçbir teratojenite bulgusu görülmemiştir. Hayvanlarda, pirfenidon ve/veya metabolitlerinin plasentadan geçişi pirfenidon ve/veya metabolitlerinin amniyotik sıvıda birikim potansiyeli ile birlikte meydana gelmektedir. Yüksek dozlarda (≥450 mg/kg/gün) sıçanlarda östrus siklusunun uzaması ve yüksek insidansta düzensiz siklus görülmüştür. Yüksek dozlarda (≥1.000 mg/kg/gün) sıçanlarda gestasyon uzaması ve fetal canlılıkta azalma izlenmiştir. Emziren sıçanlardaki çalışmalar pirfenidon ve/veya metabolitlerinin anne sütünde birikim potansiyeli ile birlikte pirfenidon ve/veya metabolitlerinin anne sütüne geçtiğini göstermiştir.
Standart bir dizi testte pirfenidon mutajenik veya genotoksik aktivite göstermemiştir ve UV ışınlarına maruz kalma çerçevesinde test edildiğinde mutajenik değildir. UV ışınlarına maruz kalma çerçevesinde test edildiğinde, Çin hamster akciğer hücrelerindeki bir fotoklastojenik deneyde pirfenidon pozitif olduğu gözlenmiştir.
Pirfenidonun oral kullanımından sonra ve UVA/UVB maruziyet ile kobaylarda fototoksisite ve irritasyon tespit edilmiştir. Fototoksik lezyonların ciddiyeti güneş koruyucu uygulaması ile minimize edilmiştir.