ESBRIET 801 mg film kaplý tablet (90 tablet) Klinik Özellikler

Roche Müstahzarları Sanayi A.Ş.

[ 12 March  2019 ]

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

    4.1. Terapötik endikasyonlar

    ESBRIET, erişkinlerde hafif ila orta İdiyopatik Pulmoner Fibrozis (İPF) tedavisinde endikedir.

    4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    ESBRIET tedavisi, İPF'nin tanı ve tedavisi konusunda deneyimli uzman doktorlar tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir.

    Pozoloji:

    Erişkinler

    Tedaviye başlanması ile ESBRIET'in dozu aşağıda belirtildiği gibi 14 günlük bir sürede önerilen günlük doz olan 2403 mg/gün dozuna titre edilmelidir:

    4.3. Kontrendikasyonlar

    4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    Karaciğer fonksiyonu

    ESBRIET tedavisi alan hastalarda yaygın olarak transaminaz seviyelerinde yükselme bildirilmiştir. ESBRIET tedavisine başlamadan önce, tedavinin ilk altı ayında ayda bir ve sonrasında her üç ayda bir karaciğer fonksiyon testleri (ALT, AST ve bilirubin) yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.8).

    Eğer hastada ESBRIET tedavisine başladıktan sonra ilaca bağlı karaciğer hasarının semptom ve işaretleri ve bilirubin seviyesinde artış olmadan normalin üst sınırının 3 katından fazla ila 5 katından az aminotransferaz yüksekliği meydana gelirse, diğer nedenler dışlanmalı ve hasta

    yakından takip edilmelidir. Karaciğer toksisitesi ile ilişkili diğer ilaçların kesilmesi düşünülmelidir. Eğer klinik olarak uygunsa, ESBRIET dozu azaltılmalı veya kesilmelidir. Karaciğer fonksiyon testleri normal sınırlara geldiğinde ESBRIET, tolere edilebiliyorsa, önerilen günlük doza tekrar artırılabilir.

    İlaç kaynaklı karaciğer hasarı

    Yaygın olmayan bazı durumlarda AST ve ALT seviyelerindeki yükselmeler, eşlik eden bilirubin artışı ile ilişkilendirilmiştir. Pazarlama sonrasında, ölümle sonuçlanan izole vakalar da dahil olmak üzere ilaca bağlı şiddetli karaciğer hasarı raporlanmıştır (bkz Bölüm 4.8)

    Önerilen karaciğer fonksiyon testlerinin düzenli takibine ilave olarak, halsizlik, anoreksi, sağ üst abdominal bölgede rahatsızlık, koyu renkli idrar veya sarılık dahil karaciğer hasarını işaret edebilen semptomları raporlayan hastalarda hızlı bir şekilde klinik değerlendirme ve karaciğer fonksiyon testlerinde ölçümleme yapılmalıdır.

    Eğer hastada görülen aminotransferaz yüksekliği normalin üst sınırının 3 katından fazla ve 5 katından az ise ve bu duruma karaciğer hasarına işaret eden klinik semptomlar ve işaretler veya hiperbilirubinemi eşlik ediyorsa ESBRIET tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalı ve tekrar başlatılmamalıdır.

    Eğer hastada normalin üst sınırının 5 katı ve 5 katından fazla aminotransferaz yüksekliği görülürse ESBRIET tedavisi kalıcı olarak sonlandırılmalı ve tekrar başlatılmamalıdır.

    Karaciğer yetmezliği

    Orta dereceli hepatik yetmezliği olan (örneğin; Child-Pugh Sınıf B) vakalarda ESBRIET maruziyeti %60 oranında artmıştır. Önceden var olan hafif ila orta karaciğer yetmezliği olan hastalarda (örneğin; Child-Pugh Sınıf A ve B), ESBRIET maruziyetinde artış potansiyeli göz önüne alındığında, ESBRIET dikkatli kullanılmalıdır. Özellikle bilinen bir CYP1A2 inhibitörü eş zamanlı olarak kullanıyorsa hastalar toksisite belirtileri açısından yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.2). ESBRIET'in şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanımı ile ilgili veri mevcut değildir ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ESBRIET kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3).

    Fotosensitivite reaksiyonu veya döküntü

    ESBRIET tedavisi sırasında doğrudan güneş ışığına (ultraviyole lambalar dahil) maruziyetten kaçınılmalı veya en aza indirilmelidir. Hastalar her gün güneş kremi kullanmaları, güneşten koruyan kıyafetler giymeleri ve fotosensitiviteye yol açtığı bilinen diğer tıbbi ürünlerden kaçınmaları gerektiği konusunda bilgilendirilmelidir. Hastalar fotosensitivite reaksiyonu veya döküntü belirtilerini doktorlarına bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır. Şiddetli fotosensitivite reaksiyonları yaygın değildir. Hafiften şiddetliye kadar fotosensitivite reaksiyonu veya döküntü vakalarında doz ayarlaması veya geçici olarak tedaviye ara verilmesi gerekebilir (bkz. Bölüm 4.2).

    Şiddetli deri reaksiyonları

    Pazarlama sonrası ESBRIET tedavisi ile ilişkili olarak yaşamı tehdit edici veya ölümcül olabilen Stevens-Johnson sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) bildirilmiştir.

    Bu reaksiyonları düşündüren belirti ve semptomlar ortaya çıkarsa, ESBRIET ile tedavi derhal kesilmelidir. Hastada ESBRIET kullanımı ile SJS veya TEN geliştiyse, ESBRIET tedavisi yeniden başlatılmamalı ve kalıcı olarak kesilmelidir.

    Anjiyoödem/Anafilaksi

    Pazarlama sonrasında ESBRIET kullanımına bağlı (bazıları ciddi olmak üzere), nefes almada güçlük veya hırıltılı solunum ile ilişkili yüzde, dudaklarda ve/veya dilde şişme gibi anjiyoödem bulguları raporlanmıştır. Anaflaktik reaksiyonlar da ayrıca raporlanmıştır. Bu nedenle ESBRIET kullanımını takiben anjiyoödem veya şiddetli alerjik rekasiyon belirtileri veya semptomları gelişen hastaların hemen tedaviyi sonlandırması gerekir. Anjiyoödem veya şiddetli alerjik reaksiyon gözlenen hastalar standart tedaviye göre tedavi edilmelidir. ESBRIET, geçmişinde ESBRIET kullanımına bağlı anjiyoödem veya hipersensitivite öyküsü olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. Bölüm 4.3)

    Baş dönmesi

    ESBRIET kullanan hastalarda baş dönmesi bildirilmiştir. Bu nedenle, zihinsel uyanıklık veya koordinasyon gerektiren faaliyetlerle meşgul olmadan önce, hastaların bu ilaca nasıl tepki vereceklerini bilmeleri gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.7). Klinik çalışmalarda, baş dönmesi yaşayan çoğu hastanın tek atağı olmuştur ve çoğu ataklar ortalama olarak 22 günde düzelmiştir. Eğer baş dönmesi düzelmezse veya kötüleşirse doz ayarlaması veya ESBRIET tedavisinin kesilmesi gerekebilir.

    Yorgunluk

    ESBRIET kullanan hastalarda yorgunluk bildirilmiştir. Bu nedenle, zihinsel dikkat veya koordinasyon gerektiren faaliyetlerle meşgul olmadan önce, hastaların bu ilaca nasıl tepki vereceklerini bilmeleri gerekmektedir (bkz. Bölüm 4.7).

    Kilo kaybı

    ESBRIET ile tedavi edilen hastalarda kilo kaybı bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hekimler, hastanın kilosunu takip etmeli ve kilo kaybının klinik olarak önemli olduğu düşünülürse gerekli durumlarda artmış kalori alımını teşvik etmelidir.

    Hiponatremi

    ESBRIET ile tedavi edilen hastalarda hiponatremi bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Hiponatremi semptomları zor farkedildiğinden ve duruma eşlik eden morbiditelerle maskelenebildiğinden, özellikle bulantı, baş ağrısı ve baş dönmesi gibi belirgin bulgular varsa ilgili laboratuvar parametrelerinin düzenli takibi yapılmalıdır.

    ESBRIET 801 mg film kaplı tablet her bir tablette 1,17 mg sodyum içerir. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için gözönünde bulundurulmalıdır.

    4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

    Pirfenidonun yaklaşık %70-80'i, CYP2C9, 2C19, 2D6 ve 2E1'i içeren diğer CYP izoenzimlerinin minör katkılarıyla, CYP1A2 tarafından metabolize edilmektedir.

    Greyfurt suyu tüketimi CYP1A2 inhibisyonuna ile ilişkilendirildiğinden, pirfenidon tedavisi sırasında tüketiminden kaçınılmalıdır.

    Fluvoksamin ve CYP1A2 inhibitörleri

    Bir Faz 1 çalışmasında, ESBRIET ve fluvoksaminin [diğer CYP izoenzimleri (CYP2C9, 2C19 ve 2D6) üzerinde inhibitör etkilere sahip olan CYP1A2'nin güçlü bir inhibitörü] birlikte kullanılması sigara içmeyen hastaların pirfenidon maruziyetinde 4 kat artışla sonuçlanmıştır.

    Eş zamanlı fluvoksamin kullanan hastalarda ESBRIET kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3). ESBRIET tedavisine başlamadan önce fluvoksamin tedavisi kesilmeli ve ESBRIET tedavisi sırasında pirfenidonun azalmış klerensi nedeniyle fluvoksamin kullanımından kaçınılmalıdır. ESBRIET tedavisi sırasında hem CYP1A2'nin hem de pirfenidon metabolizmasında yer alan bir veya daha fazla diğer CYP izoenziminin (örneğin; CYP2C9, 2C19 ve 2D6) inhibitörü olan diğer tedavilerden kaçınılmalıdır.

    In vitro ve in vivo ekstrapolasyonlar, CYP1A2'nin güçlü ve seçici inhibitörlerinin (örneğin; enoksasin) pirfenidona maruziyeti yaklaşık 2 ila 4 kat arttırma potansiyeline sahip olduğunu göstermektedir. Eğer ESBRIET'in güçlü ve seçici bir CYP1A2 inhibitörü ile eşzamanlı kullanımı zorunluysa günlük pirfenidon dozu 801 mg'ye (günde üç kez 267 mg) düşürülmelidir. Hastalar, ESBRIET tedavisiyle ilişkili advers reaksiyonların oluşması açısından yakından takip edilmelidir. Gerekiyorsa ESBRIET tedavisi sonlandırılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 4.4).

    ESBRIET ve 750 mg siprofloksasinin (orta dereceli CYP1A2 inhibitörü) eşzamanlı uygulaması, pirfenidona maruziyeti %81 arttırmıştır. Günde iki kez 750 mg dozda siprofloksasin kullanımı zorunluysa, günlük pirfenidon dozu günde 1602 mg'ye (günde üç kez, 534 mg) düşürülmelidir. Siprofloksasin günde bir veya iki kez 250 mg veya 500 mg dozda kullanıldığında ESBRIET dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

    CYP1A2'nin diğer orta dereceli inhibitörleri ile (örneğin; amiodaron, propafenon) tedavi edilen hastalarda ESBRIET dikkatli şekilde kullanılmalıdır.

    CYP1A2 inhibitörlerinin CYP2C9 (örn. amiodaron, flukonazol), 2C19 (örn. kloramfenikol) ve 2D6 (örn. fluoksetin, paroksetin) gibi pirfenidon metabolizmasında yer alan bir veya daha fazla diğer CYP izoenzimlerin güçlü inhibitörleriyle eş zamanlı kullanılması durumunda özellikle dikkatli olunmalıdır.

    Sigara kullanımı ve CYP1A2 indükleyicileri

    Bir Faz 1 etkileşim çalışmasında sigara kullanımının (CYP1A2 indükleyicisi) pirfenidon farmakokinetiği üzerindeki etkisi değerlendirilmiştir. Sigara içenlerde pirfenidon maruziyeti sigara içmeyenlerde gözlenenin %50'si olmuştur. Sigara kullanımı karaciğer enzim üretimini indükleme ve dolayısıyla tıbbi ürünün klerensini artırma ve maruziyeti azaltma potansiyeline sahiptir. Sigara kullanımı ve bunun CYP1A2'yi indükleme potansiyeline dayalı olarak, sigara

    kullanımı da dahil olmak üzere, ESBRIET tedavisi sırasında CYP1A2'nin güçlü indükleyicilerinin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. Hastalar, pirfenidon tedavisi öncesi ve sırasında, CYP1A2'nin güçlü indükleyicilerinin kullanımını kesme ve sigarayı bırakma konusunda teşvik edilmelidir.

    CYP1A2'nin orta derece indükleyicilerinin (örneğin; omeprazol) eş zamanlı kullanımı teorik olarak pirfenidonun plazma seviyelerinin düşmesiyle sonuçlanabilir.

    Hem CYP1A2'nin hem de pirfenidon metabolizmasında yer alan diğer CYP izoenzimlerinin güçlü indükleyicisi olarak etki gösteren tıbbi ürünlerin (örneğin; rifampisin) eş zamanlı kullanımı pirfenidonun plazma seviyelerinde anlamlı bir azalma ile sonuçlanabilir. Bu tıbbi ürünlerden mümkün olduğunca kaçınılmalıdır.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:

    Herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.

    4.6. Gebelik ve laktasyon

    Gebelik kategorisi: C

    Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

    Çocuk doğurma potansiyeline sahip kadın hastalara tedavi sırasında etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmaları önerilmelidir.

    Gebelik dönemi

    ESBRIET'in gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

    Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesinin bulunduğunu göstermiştir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

    Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalarda, pirfenidon ve/veya metabolitlerinin plasentaya geçtiği ve amniyotik sıvıda birikme potansiyeli olduğu görülmüştür.

    Yüksek dozlarda (≥1.000 mg/kg/gün), sıçanlarda gestasyonda uzama ve fetal canlılıkta azalma görülmüştür (bkz. Bölüm 5.3).

    Önlem olarak, gebelik sırasında ESBRIET kullanımından kaçınılmalıdır. ESBRIET gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

    Laktasyon dönemi

    Pirfenidon veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlardan elde edilen mevcut farmakokinetik veriler, anne sütünde birikme potansiyeli ile birlikte pirfenidon ve/veya metabolitlerinin anne sütüne geçtiğini göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3). Emzirme dönemindeki bebekler üzerindeki risk göz ardı edilememelidir.

    Emzirmenin ya da ESBRIET tedavisinin durdurulup durdurulmayacağına ilişkin karar verilirken emzirmenin çocuk açısından faydası ve ESBRIET tedavisinin emziren anne açısından faydası dikkate alınmalıdır.

    Üreme yeteneği/Fertilite

    Preklinik çalışmalarda fertilite üzerine herhangi bir advers etki saptanmamıştır (bkz. Bölüm 5.3).

    4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

    ESBRIET araç ve makine kullanımını orta derecede etkileyebilecek baş dönmesi ve yorgunluğa sebep olabilmektedir. Bu nedenle, bu semptomları gösteren hastalar araç veya makine kullanırken dikkatli olmalıdır.

    4.8. İstenmeyen etkiler

    Güvenlilik profilinin özeti

    Günlük 2403 mg dozunda ESBRIET ile klinik çalışma deneyimi sırasında, plasebo ile karşılaştırıldığında en yaygın bildirilen yan etkiler sırasıyla bulantı (%32,4'e karşı %12,2), döküntü (%26,2'ye karşı %7,7), ishal (%18,8'e karşı %14,4), yorgunluk (%18,5'e karşı

    %10,4), dispepsi (%16,1'e karşı %5), iştah azalması (%20,7'ye karşı %8), baş ağrısı (%10,1'e karşı %7,7) ve fotosensitivite reaksiyonudur (%9,3'ye karşı %1,1).

    Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

    ESBRIET'in güvenliliği 1650 gönüllü ve hastayı kapsayan klinik çalışmalarla değerlendirilmiştir. Açık çalışmalarda 170'ten fazla hasta, bazılarında 10 yıla kadar olmak üzere, 5 yılı aşkın bir süre boyunca incelenmiştir.

    Tablo 1, üç toplu pivotal Faz 3 çalışmada günlük tavsiye edilen 2403 mg dozda ESBRIET kullanan 623 hastada ≥%2 sıklıkta bildirilen yan etkileri göstermektedir. Pazarlama sonrası deneyimlerde tespit edilen advers olaylar da Tablo 1'de listelenmiştir. Yan etkiler, Sistem Organ Sınıfı'na (SOC) ve MedDRA sıklığına göre listelenmiştir ve her sıklık grubunda [çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100), seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki veriler ile tahmin edilemiyor)] yan etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

    Tablo 1: SOC ve MedDRA sıklığına göre advers reaksiyonlar

    Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

    Çok Yaygın:

    Üst solunum yolu enfeksiyonu

    Yaygın:

    İdrar yolu enfeksiyonu

    Kan ve lenf sistemi hastalıkları

    Yaygın Olmayan:

    Agranülositoz

    Bağışıklık sistemi hastalıkları

    Yaygın Olmayan:

    Anjiyoödem

    Bilinmiyor:

    Anafilaksi

    Metabolizma ve beslenme hastalıkları

    Yaygın:

    Kilo kaybı; iştah azalması

    Yaygın Olmayan:

    Hiponatremi

    Psikiyatrik hastalıklar

    Çok Yaygın:

    Uykusuzluk (insomnia)

    Sinir sistemi hastalıkları

    Çok Yaygın:

    Baş ağrısı; baş dönmesi

    Yaygın:

    Uyku hali; tat bozukluğu, letarji

    Vasküler hastalıklar

    Yaygın:

    Sıcak basması

    Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları

    Çok Yaygın:

    Dispne; öksürük

    Yaygın:

    Balgamlı öksürük

    Gastrointestinal hastalıklar

    Çok Yaygın:

    Dispepsi; mide bulantısı; ishal; gastroözofajiyal reflü hastalığı; kusma; konstipasyon

    Yaygın:

    Karın şişliği; abdominal rahatsızlık; karın ağrısı; üst karın ağrısı; mide rahatsızlığı, gastrit; mide gazı

    Hepato-bilier hastalıklar

    Yaygın:

    ALT artışı; AST artışı; gama glutamil transferaz artışı

    Yaygın Olmayan:

    ALT ve AST artışlarıyla birlikte total serum bilirubin artışı; ilaca bağlı karaciğer hasarı

    Deri ve deri altı doku hastalıkları

    Çok Yaygın:

    Döküntü

    Yaygın:

    Fotosensitivite reaksiyonları; kaşıntı; eritem; kuru cilt; eritematöz döküntü; maküler döküntü; kaşıntılı döküntü

    Bilinmiyor:

    Stevens-Johnson sendromu (SJS); toksik epidermal nekroliz (TEN)

    Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

    Çok Yaygın:

    Artralji

    Yaygın:

    Miyalji

    Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

    Çok Yaygın:

    Yorgunluk

    Yaygın:

    Asteni; kardiyak olmayan göğüs ağrısı

    Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

    Yaygın:

    Güneş yanığı

    Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı İştah azalması:

    Pivotal klinik araştırmalar sırasında, iştah azalması vakaları kolayca yönetilebilir olmuş ve genellikle önemli sekellerle ilişkili olmamıştır. İştah azalması vakaları, seyrek olarak önemli kilo kaybı ve gerekli tıbbi müdahale ile ilişkilendirilmiştir.

    Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

    Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks:0 312 218 35 99).

    4.9. Doz aşımı ve tedavisi

    Doz aşımı ile ilgili sınırlı klinik deneyim mevcuttur. 4806 mg/gün doza kadar çoklu pirfenidon dozları 12 günlük doz artırma süresi boyunca sağlıklı erişkin gönüllülere günde üç kez altışar adet 267 mg kapsül halinde verilmiştir. Yan etkiler hafif, geçici ve pirfenidon için en sık bildirilen advers reaksiyonlar ile tutarlıdır.

    Şüpheli doz aşımı durumunda, hastanın klinik durumunun yakından izlenmesi ve vital bulguların takibi gibi destekleyici tıbbi bakım sağlanmalıdır.