5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Proton pompası inhibitörü ATC kodu: A02B C05

Esomeprazol, omeprazolün S-izomeridir ve mide asit sekresyonunu özgün bir etki mekanizmasıyla azaltır. Esomeprazol, pariyetal hücrelerdeki asit pompasının spesifik bir inhibitörüdür. Omeprazol'ün, hem R hem de S izomerleri benzer farmakodinamik aktivite gösterir.

Etki mekanizması ve yeri:

Esomeprazol, zayıf bir bazdır, parietal hücre sekretuvar kanaliküllerinin asit ortamında yoğunlaşarak aktif hale gelir ve H+ K+ - ATPaz enzimini (asit pompası) inhibe eder ve böylece gerek bazal ve gerekse uyarılmış asit sekresyonu inhibe edilir.

Mide asit salgısına etkisi:

Esomeprazol, semptomatik gastro-özofajiyal reflü hastalarında beş gün boyunca oral yoldan

pH'ının 4'ün üstünde kalmasını sağlar. Oral ya da intravenöz uygulamadan bağımsız olarak etki aynıdır.

Plazma konsantrasyonu için değişken parametre olarak EAA kullanıldığında, esomeprazol oral yoldan uygulandıktan sonra asit sekresyonu inhibisyonu ve aside maruz kalma arasında bir ilişki olduğu gösterilmiştir.

80 mg esomeprazolün 30 dakika boyunca bolus infüzyon halinde uygulanması ve ardından 23,5 saat boyunca 8 mg/saat hızla devamlı intravenöz infüzyon verilmesi sırasında, sağlıklı gönüllülerde 24 saat boyunca intragastrik pH'ın 4'ün ve 6'nın üzerinde olması, sırasıyla ortalama 21 saat ve 11-13 saat boyunca olmuştur.

Asit inhibisyonunun terapötik etkileri:

Reflü özofajiti olan hastaların iyileşme oranı, 40 mg esomeprazol ile dört hafta sonunda %78, sekiz hafta sonunda % 93'dür.

Randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada endoskopik olarak peptik ülser kanaması olduğu gösterilen 764 hasta, esomeprazol sodyum infüzyonluk çözelti (n=375) veya plasebo (n=389) uygulanacak şekilde randomize edilmiştir. Endoskopik hemostazın ardından, hastalara intravenöz infüzyon yoluyla 30 dakika boyunca 80 mg esomeprazol verilmiş, ve ardından saatte 8 mg olacak şekilde 72 saat boyunca devamlı olarak infüzyon veya plasebo uygulanmıştır. İlk 72 saatlik periyottan sonra, tüm hastalara asit baskılanması için 27 gün boyunca 40 mg oral esomeprazol sodyum verilmiştir. 3 gün içinde tekrar kanamanın oluşması esomeprazol sodyum IV uygulanan hastalarda %5,9 olurken, buna kıyasla plasebo grubunda

%10,3 olmuştur (p=0,0256). Tedaviden 7 ve 30 gün sonrasında tekrar kanama görülmesi sırasıyla esomeprazol uygulanan hastalarda %7,2'ye karşılık plasebo uygulanan grupta %12,9 (p=0,0096) ve %7,7'ye karşılık %13,6 (p=0,0092) olmuştur.

Asit sekresyonunun inhibisyonuna bağlı diğer etkiler:

Asit sekresyonunu inhibe eden ilaçlarla tedavi sırasında, asit sekresyonunun azalmasına bağlı olarak, serum gastrin düzeyi yükselir. Aynı zamanda azalan gastrik asiditeden dolayı kromogranin A (CgA) artar. Artan CgA düzeyi, nöroendokrin tümörler için araştırmaları

engelleyebilir. Bu engellemeden kaçınmak için CgA ölçümlerinden önce esomeprazol

Oral yoldan uygulanan esomeprazol ile uzun süreli tedavide, muhtemelen serum gastrin düzeylerindeki artışa bağlı olarak bazı hastalarda enterokromafin-benzeri hücrelerde (Enterochromaffin-like cells, ECL) artış görülmüştür.

Asit sekresyonunu inhibe eden ilaçlarla uzun süren oral tedaviler sırasında gastrik glandüler kistlerin görülme sıklığında bir miktar artış bildirilmiştir. Bu değişiklikler asit sekresyonunun inhibisyonu sonucu ortaya çıkan selim ve geri dönüşümlü değişikliklerdir.

Proton pompası inhibitörleri dahil, herhangi bir sebepten dolayı azalan gastrik asidite, gastrointestinal sistemde normal olarak var olan bakterilerin sayısında artışa neden olur. Proton pompası inhibitörleri ile tedavi, Salmonella ve Campylobacter ve muhtemelen ayrıca hastanede yatan hastalarda Clostridium difficile gibi gastrointestinal enfeksiyonların riskini az da olsa arttırabilir.

Karşılaştırmalı Klinik Çalışmalar

5 kollu çapraz çalışmada, oral esomeprazol 40 mg, lansoprazol 30 mg, omeprazol 20 mg, pantoprazol 40 mg ve rabeprazol 20 mg günde bir kez uygulanmış ve 24 saatlik intragastrik pH profili, 24 semptomatik GÖRH hastasında değerlendirilmiştir. 5. günde, intragastrik pH esomeprazol ile 15,3 saat, rabeprazol ile 13,3 saat, omeprazol ile 12,9 saat, lansoprazol ile 12,7 saat ve pantoprazol ile 11,2 saat süresince 4.0'ın üzerinde devam etmiştir (esomeprazol ve tüm diğer karşılaştırılanlar arasındaki farklar için p ≤ 0.001). Esomeprazol aynı zamanda diğer proton pompası inhibitörlerine göre belirgin derecede yüksek yüzdede hastada 4.0'dan yüksek pH'yı sürdürmüştür (p < 0.05).

Pediyatrik popülasyon:

1 aylıktan küçük ve 1 ila 11 aylık yenidoğanlarda esomeprazolün 0,5 mg/kg ve 1,0 mg/kg'lık tekrarlanan oral uygulamalarını takiben, intragastrik pH üzerindeki etkisi, başlangıçtan beri intragastrik pH > 4 olduğu yüzdede değişim ile açıklanan, yetişkinlerde 20 mg esomeprazol uygulaması sonrası gözlenene benzerdir. İlaveten, 0,5 mg/kg ve 1,0 mg/kg esomeprazol 1 aylıktan küçük ve 1 ila 11 aylık yenidoğanlarda özofajiyal asit maruziyetinde belirgin azalma ile sonuçlanmıştır.

Uzun süreli PPI tedavisi gören pediyatrik (<1 ile 17 yaş) GÖRH hastalarının yer aldığı bir çalışmada, çocukların %61'i minör derecede ECL hücre hiperplazisi geliştirmiştir. Bunun bilinen klinik bir önemi yoktur ve atrofik gastrit veya karsinoid tümör gelişimi olmamıştır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

İntravenöz enjeksiyon/infüzyon sonrasında absorpsiyon %100'dür.

Dağılım:

Sağlıklı insanlarda kararlı konsantrasyonda dağılım hacmi yaklaşık 0,22 L/kg'dır. Esomeprazol plazma proteinlerine % 97 oranında bağlanır.

Metabolizma ve Atılım:

Esomeprazol sitokrom P450 sistemi (CYP) ile tamamen metabolize olur. Metabolizmasının büyük bir bölümü, plazmadaki en önemli metaboliti olan hidroksi ve desmetil metabolitlerinin oluşumundan sorumlu olan polimorfik CYP2C19'a bağlıdır. Geri kalan bölüm, plazmadaki temel metabolit olan esomeprazol sülfonun oluşmasını sağlayan başka bir izoform olan CYP3A4'e bağlıdır.

Aşağıdaki parametreler CYP2C19 enziminin fonksiyonel olduğu kişilerdeki (hızlı metabolizörler) farmakokinetiği yansıtmaktadır.

Total plazma klerensi tek dozdan sonra 17 L/saat ve tekrarlanan dozlardan sonra 9 L/saattir. Plazma yarılanma süresi, günde tek dozluk tekrarlanan uygulamalardan sonra 1,3 saattir. Esomeprazol'ün tekrarlanan kullanımı ile plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altındaki alanı artar. Bu artış doz ile bağlantılıdır ve tekrarlanan dozlardan sonra doz a€“ EAA ilişkisi doğrusal değildir. Zaman ve doz bağımlılığı, esomeprazol ve/veya sülfon metabolitinin CYP2C19 enzimini inhibe etmesi nedeni ile ilk geçiş metabolizması ve sistemik klerensteki azalmaya bağlı olabilir.

Esomeprazol doz aralıklarında tamamen plazmadan uzaklaştırılır ve günde tek doz uygulamasında birikim eğilimi göstermez.

Esomeprazol'ün önemli metabolitlerinin mide asidi sekresyonuna etkileri yoktur. Oral olarak alınan esomeprazol dozunun %80'i metabolitler olarak idrardan, geri kalanı feçesden atılır. Ana ilacın %1'den azı idrarda bulunur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

İnsan nüfusunun yaklaşık % 3 kadarında CYP2C19 enzimi fonksiyonel değildir, bunlara a€œyavaş metabolizörlera€ denir. Bu tür kişilerde esomeprazol, muhtemelen temel olarak CYP3A4 ile katalize olabilir. Oral olarak günde tek doz 40 mg esomeprazol'ün tekrarlanan dozlarından sonra plazma konsantrasyonu a€“ EAA, yavaş metabolizörlerde fonksiyonel CYP2C19 enzimine sahip olanlardan (hızlı metabolizörler) yaklaşık %100 daha yüksektir. Ortalama doruk plazma konsantrasyonları %60 kadar artmıştır. Benzer farklılıklar intravenöz uygulamadan sonra da görülmüştür. Bu bulguların esomeprazol'ün pozolojisine etkisi yoktur.

Esomeprazol'un metabolizması yaşlılarda anlamlı bir değişiklik göstermez (71-80 yaş).

Oral olarak tek dozluk 40 mg esomeprazol verilmesinden sonra EAA, kadınlarda erkeklerden yaklaşık %30 daha yüksektir. Tekrarlanan tek dozluk oral uygulamadan sonra cinsiyetler arasında fark görülmemiştir. Benzer farklılıklar intravenöz uygulamadan sonra da görülmüştür. Bu bulguların esomeprazolün pozolojisine etkisi yoktur.

Böbrek yetmezliği olan hastalarla ilgili çalışma yoktur. Böbreklerin, esomeprazol'ün kendisinden değil, metabolitlerinin atılımından sorumlu olmasından dolayı, böbrek yetmezliği olan hastalarda esomeprazol metabolizmasının değişmesi beklenmez.

Hafif ve orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda esomeprazolün metabolizması bozulabilir. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda metabolik hız azalır ve esomeprazol'ün sistemik yararlanımı iki misli artar. Bu nedenle ağır karaciğer yetmezliği olan GÖRH hastalarında günde 20 mg'lık doz aşılmamalıdır. Kanamalı ülseri ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda, başlangıç olarak 80 mg bir bolus doz verilmesi, ardından maksimum devamlı intravenöz infüzyon halinde 4 mg/saat'lik hızla 71,5 saat boyunca uygulama yapılması yeterli olabilir. Günde tek doz kullanım sırasında esomeprazol ve metabolitleri birikme eğilimi göstermez.

Pediyatrik popülasyon

Randomize, açık etiketli, çok uluslu, tekrarlayan doz çalışmasında, esomeprazolün farmakokinetiğini değerlendirmek için 0-18 yaş arası 50 pediyatrik hastaya günde bir kez 3 dakikalık enjeksiyon şeklinde esomeprazol verilmiştir.

0 ila 1 aylık hastalarda* esomeprazolün 0,5 mg/kg intravenöz uygulamasından sonra gözlenen esomeprazol maruziyeti, 1 ila 11 aylık hastalarda 1,0 mg/kg ile gözlenenden daha düşüktür, fakat 1 ila 5 yaş arası 10 mg ile gözlenene, 6 ila 11 yaş arası 10 mg ile gözlenene ve 12 ila 18 yaş arası 20 mg ile gözlenene benzerdir. Bu dozlar ile maruziyet düzeyleri, yetişkinlerde 20 mg ile gözlenenden daha yüksek fakat 40 mg esomeprazol intravenöz uygulaması ile gözlenenden daha düşüktür. 1 ila 11 aylık çocuklarda 1,0 mg/kg, 6 ila 11 yaş arası çocuklarda 20 mg, 12 ila 18 yaş arası adolesanlarda 40 mg intravenöz esomeprazol uygulaması sonrası gözlenen esomeprazol maruziyeti, yetişkinlerde 40 mg intravenöz esomeprazol uygulaması sonrası gözlenene benzer bulunmuştur.

Model bazlı tahminlere göre, esomeprazolün 10 dakika, 20 dakika ve 30 dakikalık intravenöz uygulamalarını takiben Css-max, tüm yaş gruplarında ve doz gruplarında dozun 3 dakikalık enjeksiyon olarak uygulandığı durumlarda sırasıyla ortalama %37 ila %49, %54 ila %66 ve

%61 ila %72 azalacaktır.

* 0 ila 1 aylık yaş grubundaki bir hasta, düzeltilmiş yaşı ile >32 haftalık ve < 44 haftalık olarak tanımlanmıştır, burada düzeltilmiş yaş gestasyonel yaş ile doğduktan sonraki haftaların toplamıdır. 1 ila 11 ay arası yaş grubunda bir hastanın da düzeltilmiş yaşı > 44 tam haftadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik öncesi çalışmaları, tek ve tekrarlanan doz toksisitesi, embriyo-fötal toksisite ve mutajenisite çalışmalarına dayanarak, insanlar için belirgin herhangi bir tehlike bildirmemektedir.

Rasemik karışım ile sıçanlarda yapılan oral karsinojenisite çalışmalarında, mide ECL-hücre hiperplazisi ve karsinoidler görülmüştür. Sıçanlarda görülen bu gastrik etkiler, gastrik asit oluşumunun azalmasına bağlı olan devamlı ve belirgin hipergastrinemidir ve sıçanların gastrik asit sekresyonu inhibitörleri ile uzun süreli tedavisinden sonra görülmektedir.

İntravenöz esomeprazol formülasyonunun klinik dışı programında, vazo-iritasyon ile ilgili bir

kanıt yoktur, ancak subkutan (paravenöz) uygulama sonrasında uygulama bölgesinde hafif doku enflamasyon reaksiyonu bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8).