5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Diğer santral etkili kas gevşeticiler ATC Kodu: M03BX55

ETNA COMBO, antiinflamatuvar ve analjezik etki gösteren nonsteroidal bir antiinflamatuvar ilaç olan nimesulid ile kas gevşetici etkinliğe sahip tiyokolşikosid içerir.

Nimesulid prostaglandin sentez enzimi siklo-oksijenezi inhibe eden analjezik, antipiretik özelliği olan NSAİİ'dir.

Tiyokolşikosid, kas gevşetici farmakolojik etkinliğe sahip, yarı-sentetik sülfürlenmiş bir kolşikosid türevidir.

Tiyokolşikosid, in-vitro ortamda yalnızca GABAerjik ve striknine-duyarlı glisinerjik reseptörlere bağlanır. Bir GABAerjik reseptör antagonisti olarak etkinlik gösteren tiyokolşikosid, kas gevşetici etkilerini supraspinal düzeyde düzenleyici kompleks mekanizmalarla gösteriyor olabilir; bununla birlikte glisinerjik etki mekanizması hariç tutulamaz. Tiyokolşikosidin GABAerjik reseptörleriyle etkileşim özellikleri, dolaşımdaki ana metaboliti olan glukuronid türeviyle kalitatif ve kantitatif olarak ortaktır.

Tiyokolşikosid ve ana metabolitinin kas gevşetici özellikleri, in vivo olarak sıçan ve tavşanlarda gerçekleştirilen çeşitli prediktif modellerde gösterilmiştir. Tiyokolşikosidin spinalize sıçanlarda kas gevşetici etkisinin bulunmaması, bu bileşiğin baskın supraspinal etkisini göstermektedir.

Ayrıca, elektroensefalografik çalışmalar, tiyokolşikosidin ve ana metabolitinin hiçbir sedatif etkisinin olmadığı göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Nimesulid:

Genel özellikler

Emilim:

Nimesulid oral alımdan sonra hızla emilir. Yetişkinlerde 100 mg'lık tek dozun alımından 2-3 saat sonra 3-4 mg/l'lik maksimum plazma seviyesine ulaşır, eğri altındaki alan (EAA) 20-35 mg h/l. Nimesulid 7 gün süreyle önerilen terapötik doz olan günde 2 kez 100 mg verildiğinde bu parametrelerde anlamlı bir istatistiksel değişiklik olmamıştır.

Dağılım:

Nimesulid plazma proteinlerine % 97.5 oranda bağlanır.

Biyotransformasyon:

Nimesulid karaciğerde sitokrom P450 (CYP) 2C9 izoenzimleri de dahil olmak üzere birçok yol ile geniş ölçüde metabolize edilir. Dolayısıyla, CYP2C9 tarafından metabolize edilen ilaçlarla birlikte alınması halinde etkileşim potansiyeli mevcuttur. Ana metabolit yine farmakolojik olarak aktif olan para-hidroksi türevidir. Bu metabolit dolaşımda kısa sürede belirir (yaklaşık 0.8 saat), ancak oluşum sabiti yüksek değildir ve nimesulidin emilim

sabitinden daha düşüktür. Hidroksinimesulid plazmada bulunan tek metabolittir ve neredeyse tamamen konjuge halde bulunur. Yarı ömrü 3.2 ile 6 saat arasındadır.

Eliminasyon:

Nimesulid başlıca idrarla atılır (uygulanan dozun yaklaşık %50'si). Sadece % 1-3'ü değişmemiş olarak atılır. Ana metabolit, hidroksinimesulid, yalnızca glukuronat olarak bulunur. Dozun yaklaşık % 29'u metabolize edildikten sonra feçes ile atılır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılar: (≥65 yaş)

Yaşlılarda akut ve tekrarlanan dozlardan sonra nimesulidin kinetik profili değişmemiştir.

Böbrek yetmezliği :

Sağlıklı gönüllülerde hafif ile orta dereceli böbrek yetmezliği olan hastaların (kreatinin klerensi 30-80 ml/dak.) karşılaştırıldığı bir akut deneysel çalışmada, nimesulidin doruk plazma seviyeleri ve ana metabolitleri sağlıklı gönüllülerden yüksek çıkmamıştır. EAA ve t beta %50 yüksek çıkmıştır, ancak her zaman sağlıklı gönüllülerde ölçülen kinetik değerlerinin aralığında kalmıştır.

Tekrarlanan uygulamalarda birikim gözlenmemiştir. Karaciğer yetmezliği:

Nimesulid karaciğer yetmezliği olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Kontrendikasyonlar).

Tiyokolşikosid:

Genel özellikler

Emilim:

Oral uygulama sonrasında plazmada tiyokolşikoside rastlanmaz, yalnızca iki metabolitine rastlanır: farmakolojik olarak aktif metabolit SL18.0740 ve inaktif metabolit SL59.0955. Her iki metabolitin de maksimum plazma konsantrasyonları uygulamadan 1 saat sonra ortaya çıkar. 8 mg'lık tek bir oral tiyokolşikosid dozunun uygulanmasını takiben, SL18.0740'ın Cmaks ve EAA değerleri sırasıyla 60 ng/ml ve 130 ng.saat/mL'dir. SL59.0955 için bu değerler çok daha düşüktür: Cmaks yaklaşık 13 ng/mL'dir; EAA ise 15,5 ng.saat/mL (3 saate kadar) a€“ 39,7 ng.saat/mL (24 saate kadar) arasında değişir.

Dağılım:

Tiyokolşikosid insanlarda serum proteinlerine düşük düzeyde bağlanır (%13) ve bu bağlanma terapötik tiyokolşikosid konsantrasyonuna bağımlı değildir; serum protein bağlanmasında esas olarak serum albumini rol oynamaktadır.

Tiyokolşikosidin görünür dağılım hacmi ve sistemik klerensi yaklaşık olarak sırasıyla 43 L/saat ve 19 L/saattir.

Biyotransformasyon:

Oral uygulama sonrasında tiyokolşikosid önce aglikon 3-demetiltiyokolşikoside (SL59.0955) metabolize olur. Bu adımın esas olarak intestinal metabolizma aracılığıyla gerçekleşmesi, oral yolla uygulandığında dolaşımda değişmemiş tiyokolşikosid bulunmayışını açıklamaktadır.

Daha sonra SL59.0955, tiyokolşikoside eşdeğer farmakolojik etkinliğe sahip olan SL18.0740'a metabolize olur ve oral uygulama sonrasında tiyokolşikosidin farmakolojik etkinliğini destekler.

SL59.0955, didemetil-tiyokolşisine de demetile olur.

Eliminasyon:

Radyolojik işaretli tiyokolşikosidin oral uygulamasını takiben, uygulanan dozun %79'una dışkıda, %20'sine idrarda rastlanır. İdrarla veya feçesle değişmemiş halde tiyokolşikosid atılmaz. SL18.0740 ve SL59.0955 idrarda ve feçeste bulunur, ancak didemetil-tiyokolşisine yalnızca feçeste rastlanır. SL18.0740 metaboliti, tiyokolşikosidin oral uygulaması sonrasında 3,2 -7 saat arasında değişen bir görünür yarılanma ömrü ile elimine edilir. SL59.0955 metabolitinin ortalama yarı ömrü yaklaşık 0,8 saattir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Nimesulid:

Güvenilirlik farmakolojisi çalışmalarına dayanılarak, preklinik veriler insanlar için tekrarlanan doz toksisitesi, genotoksisite ve karsinojenik etki açısından bir tehlike olmadığını göstermektedir.

Tekrarlanan doz toksisitesi çalışmalarında, nimesulid gastrointestinal, renal ve hepatik toksisite göstermiştir.

Üreme toksisitesi çalışmalarında toksik olmayan bir doz seviyesinde, tavşanlarda embriyotoksik ve teratojenik etkiler (iskelet anomalileri, serebral ventriküllerde genişleme) gözlenmiş olup, sıçanlarda gözlenmemiştir.

Sıçanlarda erken doğum periyodunda ölü doğumların artmış olduğu gözlenmiştir ve nimesulid fertilite üzerinde advers etkiler göstermiştir.

Tiyokolşikosid:

Akut toksisite:

Tiyokolşikosid, yüksek dozlarda, oral yoldan akut uygulamayı takiben köpeklerde şiddetli kusmaya, sıçanlarda diyareye ve hem rodentlerde hem de rodent-olmayanlarda konvülsiyonlara sebep olmuştur.

Kronik toksisite:

Tiyokolşikosid profili, parenteral ve oral uygulamayı takiben in vitro ve in vivo olarak değerlendirilmiştir.

Hem sıçanlarda ≤2 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda hem de insan-olmayan primatlarda

≤2.5 mg/kg/günlük tekrarlayan dozlarda, 6 aylık dönemlere kadar oral yoldan uygulanan tiyokolşikosid ile, primatlarda 0.5 mg/kg/güne kadar tekrarlayan dozlarda 4 hafta süreyle intramüsküler yoldan uygulanan tiyokolşikosid iyi tolere edilmiştir. Yüksek dozlarda, oral yolla akut uygulama sonrasında tiyokolşikosid köpeklerde kusmayı, sıçanlarda diyareyi ve hem kemirgenler hem de kemirgen olmayanlarda konvülziyonları indüklemiştir.

Tiyokolşikosid, tekrarlayan uygulamalarda, oral yoldan uygulandığında gastrointestinal rahatsızlıklara (enterit, kusma), intramüsküler yoldan uygulandığında ise kusmaya sebep olmuştur.

Karsinojenite:

Karsinojenik potansiyeli değerlendirilmemiştir.

Genotoksisite:

Tiyokolşikosidin kendisi bakterilerde gen mutasyonuna (Ames testi), in vitro kromozom hasarına (insan lenfositlerinde kromozom aberasyon testi) ve in vivo kromozomal hasara (fare kemik iliğinde in vivo intraperitoneal mikronukleus testi) indüklememiştir.

Major glukurokonjüge metaboliti SL18.0740 bakterilerde gen mutasyonuna neden olmamıştır (Ames testi); buna karşılık in vitro kromozomal hasara (insan lenfositlerinde in vitro mikronukleus testi) ve in vivo kromozomal hasara (fare kemik iliğinde in vivo intraperitoneal mikronukleus testi) indüklemiştir. Mikronukleusların çoğunlukla kromozom kaybı (FISH sentromer boyaması sonrası sentromer pozitif mikronükleuslar) sonucunda oluşması, anöjenik özelliklerin bir göstergesidir. SL18.0740'ın anöjenik etkisi, in vitro testteki konsantrasyonlarda ve in vitro testte, tedavi dozlarında insan plazmasında gözlenenden daha yüksek (EAA'ya göre 10 kat daha yüksek) EAA plazma maruziyetinde gözlenmiştir. Temel olarak oral uygulamadan sonra oluşan aglikon metaboliti (3 demetiltiyokolşisin a€“ SL59.0955) in vitro kromozom hasarına (insan lenfositlerinde in vitro mikronukleus testi) ve in vivo kromozomal hasara (fare kemik iliğinde in vivo intraperitoneal mikronukleus testi) indüklemiştir. Mikronukleusların çoğunlukla kromozom kaybı (FISH veya CREST sentromer boyaması sonrası sentromer pozitif mikronükleuslar) sonucunda oluşması, anöjenik özelliklerin bir göstergesidir. SL59.0955'in anöjenik etkisi, in vitro testteki konsantrasyonlarda ve in vitro testte, günde iki kez 8 mg'lık tedavi dozlarında insan plazmasında gözlenenden daha yüksek maruziyetlerde gözlenmiştir.

Anöjenik etki bölünen hücrelerde anöploid hücre oluşumuna sebep olabilir.

Anöploidi, germ hücrelerini etkilediğinde, teratojenisite, embriyotoksisite/spontan düşük, bozulmuş fertilitesi için bir risk faktörü olarak ve somatik hücreleri etkilediğinde kanser için potansiyel bir risk faktörü olarak bilinen kromozom sayısında bir değişimdir ve heterozigosite kaybıdır. İntramüsküler uygulamadan sonra aglikon metaboliti varlığı (3- demetiltiyokolşikosin-SL59.0955) değerlendirilmemiştir. Dolayısıyla, bu uygulama yolu ile oluşan metabolitin oluşumu göz ardı edilemez.

Teratojenite:

Sıçanlarda 12 mg/kg dozda tiyokolşikosid fetotoksisite ile birlikte majör malformasyonlara neden olmuştur (Büyüme geriliği, embriyo ölümü, cinsiyet dağılım oranının bozulması). Toksik etki içermeyen doz 3 mg/kg/gün olmuştur. Tavşanlarda tiyokolşikosid 24 mg/kg dozdan başlayarak maternal toksisite göstermiştir. Ayrıca minör anormallikler gözlenmiştir (süpernümere diş, osifikasyon geriliği).

Fertilite bozuklukları:

Sıçanlar üzerinde gerçekleştirilen bir fertilite çalışmasında, 12 mg/kg/gün'e kadar olan dozlarda, yani klinik etki oluşturmayan doz seviyelerinde fertilite bozulması gözlenmemiştir. Tiyokolşikosid ve metabolitleri, farklı konsantrasyon seviyelerinde anöjenik aktivite göstermektedir; bu durum, insan fertilitesinin bozulması için bir risk olarak bilinmektedir.