EVORABIN 1 mg/1 ml infüzyon için konsantre çözelti içeren 1 flakon Klinik Özellikler
Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.
[ 1 February 2013 ]
Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.
[ 1 February 2013 ]
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Tedavi, akut lösemili hastaların tedavisinde uzmanlaşmış bir hekim tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir.
Yetişkinler (yaşlılar dahil); Yetişkinlerde klofarabinin etkililiği ve güvenliliğini belirlemek için yeterli veri yoktur.
Uygulama şekli:
Uygulamadan önce ilacın seyreltilmesi ile ilgili yönergeler bölüm 6.6’da açıklanmıştır. Tavsiye edilen doz intravenöz infüzyon yoluyla uygulanmalıdır, aynı zamanda devam eden klinik çalışmalarda santral venöz katater aracılığıyla da uygulanmıştır. Klofarabin başka ilaçlarla karıştırılmamalı veya aynı intravenöz yoldan uygulanmamalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği: Kreatin klerensi azalmış hastalarda klofarabinin birikebileceğini gösteren sınırlı bir veri mevcuttur. Klofarabin şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda
kontrendikedir ve hafif veya orta dereceli böbrek yetmezliği olanlarda dikkatle kullanılmalıdır.
Orta dereceli böbrek yetmezliği olan (kreatinin klirensi 30 - <60 mL/dk) hastalarda %50’lik bir doz azaltımı gerekir.
Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan (serum bilirubin > 1.5 x ULN artı AST ve ALT > 5 x ULN) hastalarla ilgili herhangi bir deneyim yoktur ve karaciğer toksisite açısından potansiyel olarak hedef bir organdır.
Pediyatrik popülasyon: Tavsiye edilen doz 52 mg/m2 vücut yüzey alanına göre hesaplanıp 5 ardışık gün boyunca 2 saatlik intravenöz infüzyonla uygulanır. Vücut yüzey alanı hastanın her kür öncesinde tespit edilen mevcut boyu ve ağırlığı kullanılarak hesaplanır. Tedavi kürleri normal hematopoez sağlandıktan (örn. MNS (mutlak nötrofil sayısı) > 0.75 x 109/L) ve organ işlevi temel düzeyine döndükten sonra her 2 ila 6 haftada bir tekrarlanır (önceki kürün başlangıç gününden itibaren). Belirgin toksisitelerin görüldüğü hastalarda % 25 Tik bir doz azaltımı yapılmalıdır. 3 tedavi küründen daha uzun süre klofarabin kullanan hastalardaki deneyimler henüz sınırlıdır.
Tedaviye yanıt oluşan hastaların büyük bir çoğunluğunda yanıt bir veya iki tedavi kürü sonunda elde edilir. Bu nedenle 2 tedavi kürü sonunda hematolojik ve/veya klinik gelişim göstermeyen hastalarda tedavinin devamıyla ilişkili potansiyel yarar ve zararlar tedaviyi uygulayan hekim tarafından değerlendirilmelidir.
20 ks altındaki çocuklar: Anksiyete ve iritabilite semptomlarını azaltmak ve aşırı yüksek klofarabin konsantrasyonlarının oluşmasını engellemek için 2 saatin üstünde bir infüzyon süresi düşünülmelidir.
1 yasın altındaki çocuklar: İnfantlarda klofarabinin farmakokinetiği, güvenliliği veya etkililiği ile ilgili bir veri yoktur. Bu nedenle 1 yaşın altındakiler için güvenli ve etkili bir doz önerisi henüz yoktur.
Geriyatrik popülasyon:
Geriyatrik hastalarda klofarabinin etkililiği ve güvenliliğini belirlemek için yeterli veri yoktur.
Hematolojik toksisite gözlenen hastalarda doz azaltımı
Bir tedavi kürü başladıktan 6 hafta sonra MNS’de düzelme olmuyorsa, refrakter hastalık ihtimalinin saptanması için kemik iliği aspirasyonu/ biyopsisi yapılmalıdır. Eğer inatçı lösemi kesin değilse gelecek kür için dozun MNS > 0.75 x 109/L’ye düzeldikten sonra uygulanması ve bir önceki küre göre %25 azaltılması önerilir. Hastalarda son kürün başlangıcı sonrasında 4 haftadan daha uzun süre MNS < 0.5 x 109/L olursa, gelecek kürde dozun yaklaşık %25 düşürülmesi tavsiye edilir.
Hematolojik olmayan toksisite gözlenen hastalarda doz azaltımı
Enfeksiyöz olaylar: Hastada klinik olarak belirgin bir enfeksiyon gelişirse, klofarabin tedavisi enfeksiyon klinik olarak kontrol altına alınana kadar kesilmelidir. Bundan sonra tedaviye tam dozla tekrar başlatılabilir. İkinci bir klinik olarak belirgin enfeksiyon
durumunda klofarabin tedavisi enfeksiyon klinik olarak kontrol altına almana kadar kesilmelidir ve tekrar başlatılması gerektiğinde doz %25 azaltılabilir.
Enfeksiyon dışı olaylar: Hastada bir veya daha fazla şiddetli toksisite gelişirse (bulantı ve kusma dışındaki ABD Ulusal Kanser Enstitüsü [NCI] Genel Toksisite Kriteri [CTC] Evre 3 toksisiteler), tedavi toksisitelerde başlangıç parametreleri düzeyine kadar bir gerileme gerçekleşene veya şiddetli olmadığı düzeye ininceye kadar ve klofarabin tedavisinin devamı ile elde edilecek yarar bu tip risklerden daha fazla ise ertelenmelidir. Sonrasında klofarabin dozunda bir % 25’lik azaltım önerilmektedir.
Hastada ikinci bir sefer aynı şiddette toksisite gelişirse, tedavi toksisitelerde başlangıç parametreleri düzeyine kadar bir gerileme gerçekleşene veya şiddetli olmadığı düzeye ininceye kadar ve klofarabin tedavisinin devamı ile elde edilecek yarar bu tip risklerden daha fazla ise ertelenmelidir. Sonrasında klofarabin dozunda %25’lik ek bir azaltım daha önerilmektedir.
EVORABİN’in aşağıdaki hastalarda kullanımı kontrendikedir:
- Klofarabin ve içeriğindeki herhangi bir maddeye karşı aşırı duyarlılığı olanlar.
- Ciddi renal yermezliği veya ciddi hepatik bozukluğu olanlar.
EVORABİN hematolojik ve hematolojik olmayan toksisite potansiyeli taşıyan, güçlü bir antineoplastik ajandır.
Klofarabin tedavisi uygulanacak hastalarda aşağıdaki parametreler yakından izlenmelidir:
- Tam kan ve platelet sayısı, sitopeni gelişen hastalarda daha sıklıkla olmak üzere, düzenli aralıklarla kontrol edilmelidir.
- Aktif tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında renal ve hepatik işlevler. Kreatinin veya bilirübin düzeylerinde ani yükselmeler oluşursa klofarabin derhal kesilmelidir.
- Solunum durumu, kan basıncı, sıvı dengesi ve ağırlık ardışık 5 günlük klofarabin tedavisi boyunca ve sonrasında kontrol edilmelidir.
Kemik iliği supresyonu beklenmelidir. Bu genellikle geri dönüşlüdür ve doza bağlı olduğu görülür. Klofarabin ile tedavi edilen hastalarda nötropeni, anemi ve trombositopeni dahil ciddi kemik iliği supresyonu gözlenmiştir. Bununla birlikte klinik çalışmalardaki çoğu hastada tedavinin başlangıcında lösemi gibi hematolojik bozukluklar mevcuttur. Bu hastalarda daha önce var olan immün yetmezlik durumu ve klofarabin nedenli uzamış nötropeni sebebiyle hastalar fatal sonuç potansiyeli olan şiddetli sepsis dahil şiddetli fırsatçı reaksiyonlar açısından artmış risk altındadır. Hastalar belirtiler ve semptomlar açısından izlenmeli ve derhal tedavi edilmelidir.
Klofarabin tedavisi süresince hastalarda, nötropenik kolit ve C. Difficile kolit dahil enterokolit oluşumu raporlanmıştır. Bu tedavinin 30 günü içerisinde ve kombinasyon tedavi uygulanması halinde daha sık oluşur.
Klofarabin uygulaması periferal lösemi hücrelerinde hızlı bir düşüşle sonuçlanır. Klofarabin tedavisi uygulanacak hastalar Sistemik Enflamatuvar Yanıt Sendromu (SIRS), kapiler sızıntı sendromu ve/veya organ disfonksiyonuna dönüşebilecek olan tümör lizis sendromu ve sitokin salımına (örn. taşipne, taşikardi, hipotansiyon, pulmoner ödem) belirti ve semptomlarına karşı incelenmeli ve değerlendirilmelidir.
- Hiperürisemi (tümör lizis) bekleniyorsa, profilaktik allopurinol uygulaması düşünülmelidir.
- Tümör lizis ve diğer olayların etkilerini azaltmak için 5 günlük klofarabin uygulaması süresince hastalara intravenöz sıvı uygulanmalıdır.
- Profilaktik steroid uygulaması (örn. 100 mg/m2 hidrokortizon 1-3 gün) SIRS veya kapiler sızıntı belirti ve semptomlarını önlemede yararlı olabilir.
Hastalarda SIRS, kapiler sızıntı sendromu veya ani organ disfonksiyonu ile ilgili erken belirti ve semptomlar gözlenirse klofarabin uygulaması derhal kesilmeli ve uygun destekleyici önlemler alınmalıdır. Bunun yanı sıra 5 günlük uygulama süresince hastada herhangi bir nedenden dolayı hipotansiyon gelişirse klofarabin tedavisi kesilmelidir. Klofarabin ile tedavinin devamı genellikle düşük dozlarda olmak üzere, hasta stabilize haldeyse ve organ fonksiyonları normale dönmüşse düşünülebilir.
Klofarabin tedavisine yanıt oluşan hastaların büyük bir kısmında 1 veya 2 tedavi kürü sonrasında yanıt elde edilir. Bu nedenle 2 tedavi kürü sonunda hematolojik veya klinik gelişim göstermeyen hastalarda tedaviye devam etmenin oluşturacağı potansiyel yarar ve zararlar tedaviyi uygulayan hekim tarafından değerlendirilmelidir.
Kalp hastalığı olanlar ve bunun için kan basıncını veya kardiyak işlevi etkilediği bilinen ilaç tedavisi alanlar klofarabin tedavisi boyunca dikkatle izlenmelidir.
Renal yetmezliği olan (klinik çalışmalarda “serum kreatinin > 2 x ULN yaşa göre” olarak tanımlanmıştır) pediyatrik hastalarla ilgili hiçbir klinik deneyim yoktur ve klofarabin çoğunlukla böbrekler aracılığıyla atılır. Farmakokinetik veriler düşük kreatinin ki i ren si olan hastalarda klofarabinin birikebileceğini belirtmektedir. Bu nedenle klofarabin hafif veya orta dereceli renal yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Şiddetli renal yetmezliği olan veya böbrek replasman tedavisi uygulanan hastalarda klofarabinin güvenlilik profili tespit edilmemiştir. Renal toksisite ile ilişkilendirilen ve NSAİİ, amfoterisin B, metotreksat, aminosid, organoplatin, foskarnet, pentamidin, siklosporin takrolimus, asiklovir ve valgansiklovir gibi tübüler sekresyonla atılan ilaçlarla eş zamanlı kullanımından, özellikle 5 günlük klofarabin uygulaması süresince kaçınılmalıdır, tercihen nefrotoksik olmadığı bilinen tıbbi ürünler verilmelidir.
Klofarabin uygulanan hastalarda kusma ve diyare görülebilir; bu nedenle dehidratasyonu önleyici önlemler alınması önerilir. Hastalar sersemlik, bayılma nöbeti veya idrar çıkışında azalma gözlenmesi halinde hastaneye başvurmaları konusunda yönlendirilmelidir. Profilaktik anti-emetik ilaçların kullanımı düşünülmelidir.
Hepatik yetmezliği olan (serum bilirübin > 1.5 x ULN artı AST ve ALT > 5 x ULN) hastalarla ilgili hiçbir deneyim yoktur ve karaciğer toksisite için potansiyel hedef organdır. Bu nedenle hafif ve orta dereceli hepatik yetmezliği olan hastalarda klofarabin
dikkatle kullanılmalıdır. Hepatik toksisite ile ilişkilendirilen ilaçlarla klofarabinin eş zamanlı kullanımından mümkün olduğunca kaçınılması önerilir.
Eğer hastada > 4 haftadan uzun süren Evre 4 nötropeni hematolojik toksisite gelişirse, bir sonraki kürde doz %25 düşürülmelidir.
Üçüncü defa şiddetli hematolojik olmayan toksisite (ABD NCI CTC Evre 3 toksisite) deneyimleyen, şiddetli toksisitesi 14 gün içinde düzelmeyen (bulantı/kusma hariç) veya hayatı-tehdit edici toksisite ya da sınırlayıcı toksisite gelişen (ABD NCI CTC Evre 4 toksisite) herhangi bir hastada klofarabin tedavisi kesilmelidir.
Daha önce hematopoetik kök hücre nakli (HSCT) uygulanan hastalar etoposid (100 mg/m2) ve siklofosfamid (440 mg/m2) ile eş zamanlı kullanılan klofarabin (40 mg/m2) tedavisini takiben veno-oklüzif hastalığı düşündüren yüksek hepatotoksisite riski altında olabilir. Hepatotoksik olaylar, relapslı veya refrakter akut lösemili pediyatrik hastalar üzerinde klofarabinin devam eden bir Faz 1/2 kombinasyon çalışmasında bildirilmiştir.
Klofarabinin 3 tedavi küründen fazla uygulanmasının etkililiği ve güvenliliği ile ilgili halihazırda sınırlı sayıda veri mevcuttur.
Bugüne kadar klofarabin ile ilgili resmi bir etkileşim çalışması yürütülmemiştir. Bununla birlikte diğer ilaçlarla veya laboratuvar testleriyle klinik olarak anlamlı bilinen hiçbir etkileşimi yoktur.
Klofarabin sitokrom P450 (CYP) enzim sistemi ile saptanabilir düzeyde metabolize edilmemektedir. Bu nedenle, sitokrom P450 enzimlerini indükleyen veya inhibe eden aktif maddelerle etkileşim oluşturması beklenmez. Bununla birlikte klofarabinin 52 mg/m2’lik günlük intravenöz infüzyonu sonrasında oluşan plazma konsantrasyonlarında majör 5 insan CYP formlarından (1A2, 2C9, 2D6 ve 3A4) hiçbirini inhibe etmesi veya bunların içindeki iki izoformu indüklemesi (1A2 ve 3A4) de beklenmez. Sonuç olarak bu enzimlerin substratı olarak bilinen aktif maddelerin metabolizmasını değiştirmesi beklenmez.
Klofarabin büyük oranda böbrekler aracılığıyla atılır. Bu nedenle renal toksisite ile ilişkili olan tıbbi ürünler ve NSAİİ, amfoterisin B, metotreksat, aminosid, organoplatin, foskarnet, pentamidin, siklosporin takrolimus, asiklovir ve valgansiklovir gibi tübüler sekresyonla atılan ilaçlarla eş zamanlı kullanımından, özellikle 5 günlük klofarabin uygulaması süresince kaçınılmalıdır.
Karaciğer toksisite açısından potansiyel hedef organdır. Bu nedenle hepatik toksisite ile ilişkilendirilen tıbbi ürünlerle eş zamanlı kullanımından mümkün olduğunca kaçınılmalıdır.
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi D’dir.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar tedavi süresince etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdırlar.
Bunun yanı sıra seksüel olarak aktif erkekler de tedavi süresince etkili bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmalıdırlar.
Gebelik dönemi
Klofarabinin gebelerde kullanımı ile ilgili herhangi bir veri yoktur. Hayvanlarda yapılan çalışmalarda teratojenite dahil üreme toksisitesi gösterilmiştir. Klofarabin gebelik döneminde kullanıldığında ciddi doğum defektlerine neden olabilir. Bu nedenle EVORABİN gebelik döneminde, özellikle ilk trimester süresince, kullanımı mutlak suretle gerekmedikçe (örn. anneye olan potansiyel yararı fetüse olan yararından fazlaysa) kesinlikle kullanılmamalıdır. Eğer hasta klofarabin ile tedavi ederken hamile kalırsa, ilacın fetüs üzerinde oluşturabileceği potansiyel zarar ile ilgili bilgilendirilmelidir.
Laktasyon dönemi
Klofarabin veya metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Klofarabinin süte atılımı hayvanlar üzerinde çalışılmamıştır. Bununla birlikte yenidoğanda ciddi yan etki oluşma potansiyeli nedeniyle emzirme tedavi öncesinde, sırasında ve sonrasında klofarabin uygulaması kesilmelidir.
Üreme yeteneği/Fertilite
Fare, rat ve köpeklerin erkek üreme organlarında ve dişi farelerin üreme organlarında toksisiteler dozla ilgili toksisiteler gözlenmiştir. Klofarabin tedavisinin insan fertilitesi üzerine olan etkileri bilinmediğinden, uygun bir döneme kadar hastalar üreme ile ilgili planlamalarını ertelemelidir.
Yan etkilerle ilgili bilgiler en az bir defa 5 gün boyunca 52 mg/m2/gün klofarabin uygulanan ALL veya akut miyeloid lösemili (AML) 115 hastanın (>1 ve <21 yaş) yer aldığı klinik çalışmalardan elde edilen verilere göre oluşturulmuştur. Yan etkiler sistem organ sınıfına ve sıklığına göre (çok yaygın [>1/10]; yaygın [>1/100 ila <1/10]; yaygın olmayan [>1/1000 ila <1/100]; seyrek [>1/10000 ila 1/1000] ve çok seyrek [<1/10000]) aşağıdaki tabloda sıralanmıştır. Pazarlama sonrası dönemde raporlanan yan etkiler de tabloya eklenmiş olup sıklığı “bilinmiyor” (eldeki verelere göre hesaplanamamaktadır) olarak belirtilmiştir. Her sıklık gruplaması içinde yan etkiler azalan önem durumlarına göre sıralanmıştır.
İleri evre ALL veya AML’li hastalar, kendilerinde oluşan yan etkilerin altta yatan hastalıkları, bu hastalığın progresyonu ve birçok tıbbi ürünün eş zamanlı uygulanması ile
ilgili çeşitli semptomlara bağlı olup olmadığının değerlendirilmesini zorlaştıran karışık medikal durumlara sahip olabilirler.
Hemen hemen tüm hastalar (%98) çalışmanın araştırmacısı tarafından klofarabin ile ilişkili olduğu düşünülen en az bir yan etki deneyimlemiştir. En sık raporlananlar bulantı (hastaların %61’i), kusma (%59), febril nötropeni (%35), baş ağrısı (%24), raş (%21), diyare (%20), prürit (%20), pireksi (%19), palmar-plantar eritrodisastezi sendromu (%15), yorgunluk (%14), anksiyete (%12), mukozal inflamasyon (%11) ve kızarma (%11). 68 hastada (%59) klofarabin ile ilişkili en az bir ciddi yan etki oluşmuştur. Bir hasta 52 mg/m2/gün klofarabin uygulandıktan sonra, klofarabinle ilişkili olduğu düşünülen evre 4 hiperbilirübinemi nedeniyle ilacı kesmiştir. Üç hasta çalışma araştırmacısı tarafından klofarabinle alakalı olduğu düşünülen yan etkiler nedeniyle ölmüştür: bir hasta solunum sıkıntısı, hepatoselüler hasar ve kapiler sızıntı sendromu; bir hasta VRE sepsis ve çoklu-organ yetmezliği; ve diğer hastada septik şok ve çoklu organ yermezliği nedeniyle hayatını kaybetmiştir.
Klinik ve pazarlama sonrası çalışmalarda sıklığı >1/100 (örn. > 1/115 hastada) olan klofarabin ile ilişkili olduğu düşünülen yan etkiler | |
Enfeksiyon ve enfestasyonlar | Yaygın: Septik şok*, sepsis, bakteriyemi, pnömoni, herpes zoster, herpes simplex, oral kandidiyaz Bilinmiyor: C. difficile colitis |
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) iyi huylu ve kötü huylu neoplazmalar | Yaygın: Tümör lizis sendromu* |
Kan ve lenf sistemi hastalıkları | Çok yaygın: Febril nötropeni Yaygın: Nötropeni |
Bağışıklık sistemi hastalıkları | Yaygın: Aşırı duyarlılık |
Metabolizma ve beslenme hastalıkları | Yaygın: Anoreksi, iştah kaybı, dehidrasyon |
Psikiyatrik hastalıkları | Çok yaygın: Anksiyete Yaygın: Ajitasyon, huzursuzluk, ruhsal durum değişiklikleri |
Sinir sistemi hastalıkları | Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Uyku hali, periferal nöropati, parestezi, sersemlik, titreme |
Kulak ve iç kulak hastalıkları | Yaygın: Hipoaküzi |
Kardiyak hastalıkları | Yaygın: Perikardiyal efüzyon*, taşikardi* |
Vasküler hastalıkları | Çok yaygın: Kızarma (flaşing)* Yaygın: Hipotansiyon* kapiler sızıntı sendromu, hematom |
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları | Yaygın: solunum sıkıntısı, epistaksis, dispne, taşipne, öksürük |
Gastrointestinal hastalıkları | Çok yaygın: Bulantı, kusma, diyare Yaygın: Ağız hemorajı, dişeti kanaması, hematamez, abdominal ağrı, stomatit, üst karın ağrısı, proktalji, ağız ülseri Bilinmiyor: Pankreatit, serum amilaz ve lipaz düzeylerinde artış, enterokolit, nötropenik kolit. |
Hepato-bilier hastalıkları | Yaygın: Hiperbilirübinemi, sarılık, veno-oklüzif hastalık, alanin (ALT) ve aspartat (AST) aminotransferaz düzeylerinde artış |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıkları | Çok yaygın: Yorgunluk, pireksi, mukozal inflamasyon Yaygın: Çoklu-organ yetmezliği, sistemik inflamatuvar yanıt sendromu, ağrı, üşüme, iritabilite, ödem, periferal ödem, sıcak-hissetme, anormal hissetme |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | Çok yaygın: Palmar-plantar eritrodisestezi sendromu, prurit Yaygın: Makülo-papüler raş, peteşi, eritem, prüritik raş, deri eksfolasyonu, genel raş, alopesi, deri hiperpigmentasyonu, genel eritem, eritamatöz raş, cilt kuruluğu, hiperhidroz Bilinmiyor: Stevens Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN) |
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları | Yaygın: ekstremitelerde ağrı, miyalji, kemik ağrısı, göğüs duvarı ağrısı, artralji, boyun ve sırt ağrısı |
Böbrek ve idrar hastalıkları | Yaygın: Hematüri |
Araştırmalar | Yaygın: kiloda azalma |
Yaralanma ve zehirlenme ve prosedürle ilgili komplikasyonlar | Yaygın: çürük/morarma |
*= aşağıya bakınız ** En az iki defa görülmüş (örn. 2 veya daha fazla olay (%1.7) olan tüm yan etkiler bu tabloya dahil edilmiştir. | |
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları: klofarabin ile tedavi edilen hastalarda en sık gözlenen hematolojik laboratuvar anomalileri: anemi (%87.7; 100/114); lenfopeni (%82.3; 93/113), nötropeni (%63.7; 72/113) ve trombositopeni (%80.7; 92/114). Bu olayların büyük bir çoğunluğu evre >3’ tür.
Vasküler hastalıklar: 115 hastanın 64’ü (%55.7) en az bir vasküler hastalık yaşamışlardır. 115 hastadan 23’ü klofarabin ile ilişkili olduğu düşünülen bir vasküler hastalık deneyimlemiş olup, en sık raporlananlar kızarma (13 olay, ciddi olmayan) ve hipotansiyondur (5 olay; tümü ciddi olarak değerlendirilen). Ancak bu hipotansif olayların çoğunluğu karışık ciddi enfeksiyonları olanlarda bildirilmiştir.
Kardiyak hastalıklar: Hastaların yüzde ellisi en az bir kardiyak bozukluk yaşamıştır. 115 hastadan 11’inde görülen bu bozuklukların klofarabin ile ilişkili olduğu düşünülmüş olup, bunlardan hiçbiri ciddi değildir ve en sık raporlanan kardiyak hastalık taşikardi (%35); hastaların %6.1’inin (7/115) taşikardisi klofarabin ile ilgili olarak
değerlendirilmiştir. Kardiyak advers olayların büyük bir çoğunluğu ilk iki kürde bildirilmiştir.
Perikardiyal efüzyon ve perikardit hastaların %9’unda (10/115) bir advers etki olarak raporlanmıştır. Bunlardan üçü klofarabinle alakalı olarak değerlendirilmiştir; perikardiyal efüzyon( x 2 olay, biri ciddi) ve perikardit (1 olay, ciddi olmayan). Hastaların büyük bir kısmında (8/10) perikardiyal efüzyon ve perikardit asemptomatik ve ekokardiyografik değerlendirmede klinik olarak önemi olmayan veya az öneme sahip olarak düşünülmüştür. Bununla birlikte, ilgili bazı hemodinamik uyumu olan 2 hastada perikardiyal efüzyon klinik olarak önemlidir.
Enfeksiyonlar ve enfestasvonlar: hastaların %48’inde klofarabin tedavisi uygulanmadan önce bir veya daha fazla devam eden enfeksiyona sahiptir. Hastaların toplam %83’ü klofarabin tedavisinden sonra en az bir enfeksiyon; fungal, bakteriyel ve viral enfeksiyonlar dahil yaşamıştır. 21 (%18.3) olayın klofarabinle ilgili olduğu
düşünülmüştür; kateterle ilgili enfeksiyon (1 olay), sepsis (2 olay) ve septik şok (2 olay; 1 hasta ölmüştür) ciddi olarak değerlendirilmiştir.
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları: 115 hastadan 41’i en az bir böbrek veya idrar yolu ile ilgili yan etki ile karşılaşmıştır. Pediyatrik hastalarda en prevalan yan etki kreatinin yükselmesidir.hastaların %8’inde evre 3 veya 4 kreatinin yükselmesi görülmüştür. Nefrotoksik tıbbi ürünler, tümör lizis ve tümör lizisle birlikte hiperürisemi böbrek toksisitesine katkıda bulunabilir. Hematüri tüm hastaların %13’ünde gözlenmiştir. 115 hastada böbrekle ilgili 4 yan etkinin klofarabinle ilgili olduğu düşünülmüştür, bunların hiçbiri ciddi değildir; hematüri (3 olay) ve akut böbrek yetmezliği (1 olay).
Hepato-biliver hastalıklar: Karaciğer klofarabin toksisitesi için potansiyel hedef organdır ve hastaların %25.2’si en az bir hepato-biliyer hastalık yan etkisi ile karşılaşmıştır. 6 olayın klofarabin ile ilgili olduğu düşünülmüştür; akut kolesistit (1 olay), kolelitiyaz (1 olay), hepatoselüler hasar (1 olay; hasta ölmüştür) ve hiperbilirübinemi (1 olay; hasta tedaviyi kesmiştir) ciddi olarak değerlendirilmiştir. Veno-oklüzif hastalığı (VOD) içeren iki pediyatrik raporun (%1.7) çalışma ilacıyla alakalı olduğu düşünülmüştür.
Bununla birlikte, klofarabin kullanan 50/113 hastada en az şiddette (en az ABD NCI CTC Evre 3) yüksek ALT, 36/100 hastada yüksek AST ve 15/114 hastada yüksek bilirübin düzeyi mevcuttur. ALT ve AST’de oluşan yükselmelerin büyük bir kısmı klofarabin uygulamasının 10 günü içerisinde gerçekleşir ve 15 gün içerisinde <evre 2 düzeyine döner. Var olan takip verilerine göre bilirübin yükselmelerinin büyük bir çoğunluğu 10 gün içinde <evre 2 düzeyine döner.
Sistemik İnflamasvon Yanıt Sendromu (SIRS) veya kapiler sızıntı sendromu: SIRS, kapiler sızıntı sendromu (sitokin kinaz belirti ve semptomları örn. taşikardi, taşipne, hipotansiyon, pulmoner ödem) pediyatrik hastaların %5’inde (6/115) bir yan etki olarak raporlanmıştır (5 ALL ve 1 AML).13 tümör lizis sendromu, kapiler sızıntı sendromu veya SIRS raporlanmıştır; SIRS (2 olay, her ikisi de ciddi olarak değerlendirilmiştir), kapiler sızıntı sendromu (4 olay, 3’ü ciddi ve ilaçla ilgili olarak değerlendirilmiştir), ve tümör lizis sendromu (7 olay, 6’sı ilaçla ilgili ve 3’ü ciddi olarak değerlendirilmiştir).
Herhangi bir doz aşımı vakası bildirilmemiştir. Bununla birlikte doz aşımı ile ilgili muhtemel semptomların bulantı, kusma, diyare ve ciddi kemik iliği baskılanması olması beklenir. Bu zamana kadar insanlara uygulanan en yüksek günlük doz ardışık 5 gün uygulanmak üzere 70mg/m2’dir (ALL’li 2 pediyatrik hasta). Bu hastalarda gözlenen toksik etkiler içerisinde bulantı, hiperbilirübinemi, yüksek transaminaz düzeyleri ve makülo-papüler raş yer almaktadır.
Herhangi bir özel antidotu yoktur. Tedavinin derhal kesilmesi, dikkatli gözlem ve uygun destekleyici önlemlerin alınması önerilmektedir.