4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

EVRENZO, kronik böbrek hastalığı (KBH) ile ilişkili semptomatik anemisi olan yetişkin hastaların tedavisi için endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Roksadustat tedavisi, anemi tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır. EVRENZO ile tedaviye başlamadan önce ve doz arttırılmasına karar verilirken diğer tüm anemi nedenleri değerlendirilmelidir.

Anemi semptomları ve sekelleri yaşa, cinsiyete ve genel hastalık yüküne göre değişebilir; her bir hastanın klinik seyrinin ve durumunun bir hekim tarafından değerlendirilmesi gerekir. Anemi semptomlarının varlığına ilave olarak; hemoglobin (Hb) konsantrasyonundaki düşme hızı, demir tedavisine önceki yanıt ve kırmızı kan hücresi (RBC) transfüzyonu ihtiyacı riski gibi kriterler, her bir hastanın klinik seyri ve durumunun değerlendirilmesinde önemli olabilir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Uygun roksadustat dozu, haftada üç kez oral yoldan alınmalıdır ve birbirini izleyen günlerde alınmamalıdır.

Doz, 10 ila 12 g/dL'lik hedef hemoglobin seviyelerine ulaşmak ve bu seviyeyi korumak için aşağıda tarif edildiği şekildebirey egöreayarlanmalıdır.

Hb seviyelerinde klinik olarak anlamlı bir artış sağlanamazsa, roksadustat tedavisine 24 haftalık tedaviden sonra devam edilmemelidir. Yetersiz yanıt için alternatif nedenler araştırılmalı ve EVRENZO ile tedaviye başlamadan önce tedavi edilmelidir.

Tedavi başlangıcındaki başlangıç dozu

Tedaviye başlamadan önce demir depolarının yeterli olması sağlanmalıdır.

Mevcut durumda eritropoez uyarıcı ajan (ESA) tedavisi almayan hastalar

Daha önce ESA ile tedavi edilmemiş anemi tedavisine yeni başlayan hastalar için önerilen roksadustat başlangıç dozu, ağırlığı 100 kg'dan az olan hastalarda haftada üç kez 70 mg ve ağırlığı 100 kg ve üzeri hastalarda haftada üç kez 100 mg'dır.

Bir ESA'dan geçiş yapan hastalar

Mevcut durumda bir ESA tedavisi alan hastalar roksadustat tedavisine geçiş yapabilir; fakat diğer taraftan ESA tedavisi alırken durumu stabil olan diyaliz hastalarının tedavi geçişi, yalnızca geçerli bir klinik neden olduğunda değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.1).

Diğer taraftan, diyalize girmeyen ve ESA tedavisi alırken stabil olan hastaların tedavi geçişi araştırılmamıştır. Bu hastaların roksadustat ile tedavi edilmesine ilişkin karar, her bir hasta için yarar risk değerlendirmesine göre verilmelidir.

Önerilen başlangıç roksadustat dozu, geçişten önceki 4 haftada reçete edilen ortalama ESA dozuna bağlıdır (bkz. Tablo 1). İlk roksadustat dozu, mevcut ESA'nın bir sonraki planlan dozunun yerini almalıdır.

Tablo 1: ESA'dan geçiş yapan hastalarda haftada üç kez alınacak roksadustatın başlangıç dozları

Darbepoetin alfa intravenöz veya subkütan doz (mikrogram/hafta)	Epoetin intravenöz veya subkütan doz (IU/hafta)	Metoksi polietilen glikol- epoetin beta intravenöz veya subkütan doz (mikrogram/aylık)	Roksadustat dozu (miligram/haftada üç kez)
25'ten az	5000'den az	80'den az	70
25 ila 40'tan az	5000 ila 8000 arasında	80 ila 120 (dahil) arasında	100
40 ila 80 (dahil) arasında	8000'den fazla ve 16000 (dahil) arasında	120'den fazla ve 200 (dahil) arasında	150
80'den fazla	16000'den fazla	200'den fazla	200

ESA: eritropoez-uyarıcı ajan

Doz ayarlaması ve Hb izleme

Hastaya göre belirlenen idame dozu haftada üç kez 20 mg ila 400 mg arasında değişmektedir (önerilen maksimum doz bölümüne bakınız). Hb seviyeleri, arzu edilen 10-12 g/dL Hb seviyesine ulaşılana ve stabil hale gelene kadar her iki haftada bir ve sonrasında her 4 haftada bir veya klinik olarak gerekli görüldüğü şekilde izlenmelidir.

Roksadustat dozu, dozun bir basamak azaltılmasını gerektiren 2 g/dL'den fazla Hb artışları durumu hariç, tedavinin başlangıcından 4 hafta sonra ve daha sonra her 4 haftada bir başlangıç dozundan kademeli olarak yukarı veya aşağı doğru ayarlanabilir. Roksadustat dozunu

ayarlarken, mevcut Hb seviyesi ve son 4 hafta içinde Hb seviyesindeki son değişiklik oranı göz

önünde bulundurulmalıdır ve Tablo 2'de açıklanan doz ayarlama algoritmasına göre doz

ayarlama adımlarını izlenmelidir.

Yukarı veya aşağı kademeli doz ayarlamaları mevcut dozların sekansını izlemelidir:

20 mg-40 mg-50 mg-70 mg-100 mg-150 mg-200 mg-250 mg-300 mg-400 mg (sadece diyalizdeki KBH hastaları için).

Tablo 2: Doz ayarlama kuralları

Önceki 4 hafta boyunca Hb'deki değişim	Mevcut Hb seviyesi (g/dL):
	10,5'ten düşük	10,5 a€“ 11,9	12 a€“ 12,9	13 veya daha yüksek
+1 g/dL'den fazla değer değişikliği	Değişiklik yapmayın	Dozu bir adım azaltın	Dozu bir adım azaltın	Dozu vermeyin, Hb seviyesini izleyin ve Hb 12 g/dL'den az olduğunda, iki adım kadar azaltılmış bir dozda dozlamaya devam edin
-1 ve +1 g/dL arasında değer değişikliği	Dozu bir adım arttırın	Değişiklik yapmayın	Dozu bir adım azaltın
-1 g/dL'den az değer değişikliği	Dozu bir adım arttırın	Dozu bir adım arttırın	Değişiklik yapmayın

Roksadustat dozu, 4 haftalık bir dönemde herhangi bir zamanda Hb 2 g/dL'den fazla artması hariç (bu durumda doz derhal bir basamak azaltılmalıdır), her 4 haftada bir defadan daha sık ayarlanmamalıdır. Önceki 4 hafta boyunca hemoglobin (Hb)'deki değişim= (mevcut Hb değeri) (4 hafta önce bakılan Hb değeri).

Halihazırda en düşük dozda (haftada üç kez 20 mg) olan bir hasta için ek doz azaltılması gerekiyorsa, 20 mg dozu tableti kırarak azaltılmamalı, ancak doz sıklığı haftada iki kez olarak düşürülmelidir. Dozun daha fazla azaltılması gerekiyorsa, doz sıklığı haftada bire düşürülebilir.

İdame dozu

Hb seviyeleri, değerler 10 ila 12 g/dL arasında stabilize edildikten sonra düzenli olarak izlenmeye devam edilmelidir ve doz ayarlaması kurallarına uyulmalıdır (bkz. Tablo 2).

Roksadustat tedavisi sırasında diyalize başlayan hastalar

Roksadustat tedavisi sırasında diyalize başlayan KBH hastaları için spesifik bir doz ayarlamasına gerek yoktur. Normal doz ayarlama kurallarına uyulmalıdır (bkz. Tablo 2).

İndükleyiciler veya inhibitörlerle birlikte eşzamanlı roksadustat tedavisi

Güçlü CYP2C8 inhibitörleri (örn. gemfibrozil) veya indükleyicileri (örn. rifampisin) veya UGT1A9 inhibitörleri (örn. probenesid) ile eşzamanlı tedaviye başlanırken veya tedavi kesilirken: Hb seviyeleri düzenli olarak izlenmelidir ve doz ayarlama kurallarına uyulmalıdır (bkz. Tablo 2; ayrıca bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

Önerilen maksimum doz

Diyalize girmeyen hastalar, haftada üç kez 3 mg/kg vücut ağırlığı veya 300 mg'lık roksadustat dozunu, hangisi daha düşükse, aşmamalıdır.

Diyalizdeki hastalar, haftada üç kez 3 mg/kg vücut ağırlığı veya 400 mg'lık roksadustat dozunu,

hangisi daha düşükse, aşmamalıdır.

Unutulan doz

Bir doz unutulursa ve bir sonraki planlanan doza 1 günden fazla bir süre varsa, unutulan doz

üre

mümkün olan en kısa sürede alınmalıdır. Bir sonraki planlanan doza bir gün veya daha az s

kalırsa, unutulan doz atlanmalı ve bir sonraki doz bir sonraki planlanan günde alınmalıdır. Her durumda, daha sonra düzenli doz programına devam edilmelidir.

Uygulama şekli:

EVRENZO film kaplı tabletler, yiyecekle birlikte veya yiyecek olmadan oral yoldan alınır.

Tabletler, ilgili koşullar hakkında klinik veri bulunmaması nedeniyle ve ışığa duyarlı tablet çekirdeğini fotodegradasyondan korumak için, bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli, kırılmamalı veya ezilmemelidir.

Tabletler, fosfat bağlayıcıların (lantan hariç) veya kalsiyum, demir, magnezyum veya alüminyum gibi çok değerlikli katyonlar içeren diğer tıbbi ürünlerin uygulanmasından en az 1 saat önce veya 1 saat sonra alınmalıdır (bkz. bölüm 4.5 ve 5.2).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A) olan hastalarda başlangıç dozu seviyesinin

ayarlanması gerekmemektedir (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalara roksadustat reçete edilirken dikkatli olunmalıdır. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf B) tedaviye başlarken başlangıç dozu yarı yarıya veya başlangıç dozunun yarısına en yakın doz seviyesine düşürülmelidir. Bu popülasyonda etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmediği için, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda (Child-Pugh sınıf C) EVRENZO kullanımı tavsiye edilmemektedir. (bkz. bölüm 4.4 ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaş altındaki pediyatrik hastalarda roksadustatın güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir. Veri mevcut değildir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda başlangıç dozunun ayarlanması gerekmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

EVRENZO aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

herhangi birine karşı aşırı duyarlılık.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde (bkz. bölüm 4.4 ve 4.6).

Emzirme (bkz. bölüm 4.6).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kardiyovasküler risk ve mortalite riski

Genel olarak, roksadustat ile tedavi için kardiyovasküler risk ve mortalite riskinin ESA tedavisi için kardiyovasküler risk ve mortalite riski ile karşılaştırılabilir olduğu, her iki tedavinin doğrudan karşılaştırılmasından elde edilen verilere dayalı olarak değerlendirilmektedir (bkz. bölüm 5.1). Diyalize girmeyen ve KBH ile ilişkili anemisi olan hastalar için bu risk plaseboya karşı yeterli güven ile tahmin edilemediğinden, bu hastaları roksadustat ile tedavi etme kararı,

bir ESA ile tedavi edilmeden önce uygulanacak benzer değerlendirmelere dayandırılmalıdır.

Ayrıca, tedaviye yanıt vermeme ve ESA ile tedavileri stabil seyreden diyaliz hastalarının tedavi

kz.

değişikliği dahil, bu riski etkileyebilecek çeşitli katkıda bulunan faktörler tanımlanmıştır (b

bölüm 4.2 ve 5.1). Yanıtsızlık durumunda, roksadustat tedavisine, tedavinin başlangıcından sonraki 24 haftadan sonra devam edilmemelidir (bkz. bölüm 4.2). Diğer taraftan, ESA tedavisi ile stabil durumda olan diyaliz hastalarının tedavi değişikliği, yalnızca geçerli bir klinik neden olduğunda değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 4.2). Diyalize girmeyen, KBH ile ilişkili anemisi olan ve ESA tedavisi ile stabil durumda olan hastalar için, bu hastalar üzerinde çalışma gerçekleştirilmediğinden bu risk tahmin edilememiştir. Bu hastaları roksadustat ile tedavi etme kararı, her bir hastanın bireysel yarar risk değerlendirmesine dayanmalıdır.

Trombotik vasküler olaylar

Rapor edilen trombotik vasküler olaylar (TVO'lar) riski, özellikle obezite ve önceden var olan TVO öyküsü (örn. derin ven trombozu DVT ve pulmoner emboli [PE]) dahil, TVO için önceden var olan risk faktörlerine sahip hastalarda roksadustat ile tedaviden elde edilecek yararlara karşı dikkatli bir şekilde ölçülmelidir. Klinik çalışmalardaki hastalarda derin ven trombozu yaygın ve pulmoner emboli yaygın olmayan sıklıkta rapor edilmiştir. DVT ve PE olaylarının çoğunluğu ciddi olarak sınıflandırılmıştır.

Klinik çalışmalarda diyaliz uygulanan KBH hastalarında vasküler erişim trombozu (VET) çok yaygın olarak rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Diyalize giren KBH hastalarında, roksadustat ile tedavi edilen hastalarda VET oranları, tedavinin başlangıcını takiben ilk 12 haftada, 12 g/dL'den daha fazla Hb değerlerinde ve 4 hafta boyunca 2 g/dL'den daha fazla Hb yükselmesi durumunda en yüksek olarak gözlenmiştir. Hb seviyelerinin yakından izlenmesi ve 12 g/dL'den daha fazla Hb seviyelerini ve 4 hafta boyunca 2 g/dL'den daha fazla Hb yükselmesini önlemek için doz ayarlama kuralları (bkz. Tablo 2) kullanılarak dozun ayarlanması tavsiye edilir.

TVO bulgu ve belirtileri olan hastalar tedavi standardına göre hızla değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir. Tedaviye ara verme veya tedaviyi durdurma kararı, her bir hasta için yarar-risk değerlendirmesine dayandırılmalıdır.

Nöbetler

Klinik çalışmalarda roksadustat alan hastalar arasında nöbet yaygın olarak bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Roksadustat, nöbet öyküsü (konvülsiyonlar veya krizler), epilepsi veya merkezi sinir sistemi (MSS) enfeksiyonları gibi nöbet aktivitesine yatkınlıkla ilişkili tıbbi durumları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. Tedaviye ara verme veya tedaviyi durdurma kararı, her bir hasta için yarar-risk değerlendirmesine dayandırılmalıdır.

Ciddi enfeksiyonlar

En yaygın rapor edilen ciddi enfeksiyonlar, pnömoni ve idrar yolu enfeksiyonları olmuştur. Bir enfeksiyona ait bulgu ve belirtileri olan hastalar derhal tedavi standardına göre değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Sepsis

Sepsis, en yaygın olarak rapor edilen ciddi enfeksiyonlardan biri olmuştur ve fatal olayları da içermiştir. Sepsis bulgu ve belirtileri olan hastalar (örneğin, tüm vücuda yayılan, düşük kan basıncı ve organ yetmezliği potansiyeli ile bir enfeksiyon) derhal standart bakım koşullarına göre değerlendirilmeli ve tedavi edilmelidir.

Sekonder hipotiroidizm

Roksadustat kullanımıyla sekonder hipotiroidizm vakaları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu

reaksiyonlar, roksadustatın kesilmesi üzerine tersine çevrilebilir olmuşlardır. Tiroid

fonksiyonlarının klinik olarak belirtildiği şekilde izlenmesi önerilir.

Tedaviye yetersiz yanıt

Roksadustat tedavisine yetersiz yanıta neden olan faktörlerin derhal araştırılması gerektirmektedir. Besin eksiklikleri giderilmelidir. Eşzamanlı başka enfeksiyonlar, gizli kan kaybı, hemoliz, şiddetli alüminyum toksisitesi, altta yatan hematolojik hastalıklar veya kemik iliği fibrozu da eritropoetik yanıtı kötüleştirebilir. Retikülosit sayımı, değerlendirmenin bir parçası olarak dikkate alınmalıdır. Tipik yanıtsızlık nedenleri hariç tutulursa ve hastada retikülositopeni varsa; kemik iliği incelemesi değerlendirilmelidir. Tedaviye yetersiz yanıt için ele alınabilir bir neden mevcut değilse, 24 haftalık tedaviden sonra EVRENZO'ya devam edilmemelidir.

Karaciğer yetmezliği

Orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf B) olan hastalara roksadustat uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda EVRENZO kullanımı tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Gebelik ve kontrasepsiyon

Hamile kalmayı planlayan kadınlarda, gebelik döneminde veya gebelik sırasında KBH ile ilişkili anemi teşhisi konduğunda, roksadustat tedavisine başlanmamalıdır. Bu tür durumlarda, uygunsa, alternatif tedavi başlatılmalıdır. Roksadustat tedavisi uygulanırken gebelik meydana gelirse, tedavi kesilmeli ve uygunsa alternatif tedavi başlatılmalıdır. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi sırasında ve son EVRENZO dozundan sonra en az bir hafta süreyle yüksek etkili kontrasepsiyon yöntemleri kullanmalıdır (bkz. bölüm 4.3 ve 4.6).

Yanlış kullanım

Yanlış kullanım, şekilli hücre hacminde (packed cell volume-PCV) aşırı bir artışa neden olabilir. Bu, kardiyovasküler sistemin hayatı tehdit eden komplikasyonları ile ilişkili olabilir.

EVRENZO laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, total laktaz yetmezliği ya da

glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

EVRENZO, alerjik reaksiyonlara neden olabilecek Allura Kırmızısı AC alüminyum lake içerir (bkz. bölüm 6.1).

EVRENZO eser miktarda soya lesitini içerir. Yer fıstığı veya soyaya karşı alerjisi olan hastalar bu tıbbi ürünü kullanmamalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Diğer tıbbi ürünlerin roksadustat üzerindeki etkisi

Fosfat bağlayıcılar ve çok değerlikli katyonlar içeren diğer ürünler

Sağlıklı gönüllülerde roksadustatın fosfat bağlayıcılar sevelamer karbonat veya kalsiyum asetat ile birlikte uygulanması, roksadustat EAA'nı sırasıyla %67 ve %46, C'ı da sırasıyla %66 ve

%52 oranında azaltmıştır. Roksadustat, fosfat bağlayıcılar veya kalsiyum, demir, magnezyum veya alüminyum içeren diğer ürünler gibi çok değerlikli katyonlarla şelat oluşturabilir. Fosfat bağlayıcıların kademeli olarak uygulanmasının (en az 1 saat arayla), KBH'si olan hastalarda roksadustat maruziyeti üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi olmamıştır. Roksadustat, fosfat bağlayıcıların veya çok değerlikli katyonlar içeren diğer tıbbi ürünlerin veya takviyelerin uygulanmasından en az 1 saat sonra alınmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Bu kısıtlama lantan karbonat

için geçerli değildir çünkü roksadustatınlantankarbonatilebirlikte uygulanması roksadustatın

plazma maruziyetinde klinik olarak anlamlı bir değişikliğe yol açmamıştır.

CYP2C8 veya UGT1A9 aktivitesi değiştiricileri

Roksadustat CYP2C8 ve UGT1A9'un bir substratıdır. Roksadustatın gemfibrozil (CYP2C8 ve OATP1B1 inhibitörü) veya probenesid (UGT ve OAT1/OAT3 inhibitörü) ile birlikte uygulanması, sağlıklı gönüllülerde roksadustat EAA'ını 2,3 kat ve C'ını 1,4 kat arttırmıştır. Gemfibrozil, probenesid, CYP2C8'in diğer güçlü inhibitörleri veya indükleyicileri veya UGT1A9'un diğer güçlü inhibitörleri ile eşzamanlı tedaviye başlanırken veya tedavi kesilirken Hb düzeyleri izlenmelidir. Hb izlemine göre doz ayarlama kuralları (bkz. Tablo 2) takip edilerek roksadustat dozu ayarlanmalıdır.

Roksadustatın diğer tıbbi ürünler üzerindeki etkileri

OATP1B1 veya BCRP substratları

Roksadustat bir BCRP ve OATP1B1 inhibitörüdür. Bu taşıyıcılar statinlerin bağırsak ve hepatik alımı ve atımında önemli bir rol oynamaktadır. 200 mg roksadustatın simvastatin ile eş zamanlı uygulanması, sağlıklı gönüllülerde simvastatin EAA ve C'ını sırasıyla 1,8 kat ve 1,9 kat ve simvastatin asit (simvastatinin aktif metaboliti) EAA ve C'ını ise sırasıyla 1,9 kat ve 2,8 kat artırmıştır. Simvastatin ve simvastatin asit konsantrasyonları, simvastatin roksadustattan 2 saat önce veya 4 veya 10 saat sonra uygulandığında da artmıştır.

200 mg roksadustatın rosuvastatin ile eşzamanlı uygulanması, rosuvastatin EAA ve C'ını sırasıyla 2,9 kat ve 4,5 kat artırmıştır. 200 mg roksadustatın atorvastatin ile eşzamanlı uygulanması, atorvastatin EAA ve C'ını sırasıyla 2 kat ve 1,3 kat artırmıştır.

Diğer statinler ile etkileşimler de beklenmektedir. Roksadustat ile eşzamanlı uygulandıklarında, bu etkileşim göz önünde bulundurulmalıdır, statinlerle ilişkili advers reaksiyonlar ve statin dozunun azaltılması ihtiyacı izlenmelidir. Her bir hasta için uygun statin dozuna karar verirken statin reçeteleme bilgilerine bakınız.

Roksadustat, BCRP veya OATP1B1 substratları olan diğer tıbbi ürünlerin plazma maruziyetini artırabilir. Eşzamanlı uygulanan tıbbi ürünlerin olası advers reaksiyonları izlenmelidir ve doz buna göre ayarlanmalıdır.

Roksadustat ve ESA'lar

Roksadustat, ESA'larla kombinasyon halinde incelenmediği için, birlikte uygulanmaları tavsiye

edilmez.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Etkileşim çalışması yapılmamıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

boyunca yüksek etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Roksadustat gebeliğin üçüncü trimesterinde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve bölüm 4.4).

Roksadustat gebeliğin birinci ve ikinci trimesteri sırasında tavsiye edilmemektedir (bkz. bölüm 4.4). EVRENZO kullanırken gebelik meydana gelirse, tedavi durdurulmalı ve uygunsa alternatif tedavilere geçilmelidir (bkz. bölüm 4.3).

Gebe kadınlarda roksadustat kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

Laktasyon dönemi

Roksadustatın/metabolitlerinin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Mevcut hayvan verileri, roksadustatın süte geçtiğini göstermiştir (detaylar için bkz. bölüm 5.3). EVRENZO laktasyon döneminde kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3 ve 5.3).

Üreme yeteneği/Fertilite

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda üreme toksisitesi gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir.

Hayvan çalışmalarında, roksadustatın erkek ve dişi fertilitesi üzerine hiçbir etkisi bulunmamıştır. Bununla birlikte, erkek sıçan üreme organlarında değişiklikler gözlenmiştir. Roksadustatın insanlarda erkek fertilitesi üzerindeki potansiyel etkileri halihazırda bilinmemektedir. Maternal olarak toksik bir dozda, embriyonik kayıpta artış gözlemlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Roksadustatın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde minör bir etkisi vardır. EVRENZO ile tedavi sırasında nöbetler rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.4.). Bu nedenle araç veya makine kullanırken dikkatli olunmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

EVRENZO'nun güvenliliği, en az bir doz roksadustat tedavisi almış, anemi ve KBH'si olan

diyalize girmeyen 3542 (NDD) ve diyalize giren 3353 (DD) hastada değerlendirilmiştir.

Roksadustat ile ilişkili en sık (≥%10) advers reaksiyonlar hipertansiyon (%13,9), vasküler erişim trombozu (%12,8), diyare (%11,8), periferik ödem (%11,7), hiperkalemi (%10,9) ve

mide bulantısıdır (%10,2).

Roksadustat ile ilişkili en sık (≥%1) ciddi advers reaksiyonlar sepsis (%3,4), hiperkalemi

(%2,5), hipertansiyon (%1,4), ve derin ven trombozudur (%1,2).

Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

Bu bölümde, klinik çalışmalar sırasında ve/veya pazarlama sonrası deneyimlerle gözlenen advers reaksiyonlar sıklık kategorisine göre listelenmiştir.

bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 3. Advers reaksiyonlar

MedDRA Sistem organ sınıfı (SOC)	Sıklık kategorisi	Advers reaksiyon
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Yaygın	Sepsis
Endokrin hastalıkları	Bilinmiyor	Sekonder hipotiroidizm
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Çok yaygın	Hiperkalemi
Psikiyatrik hastalıklar	Yaygın	Insomnia
Sinir sistemi hastalıkları	Yaygın	Nöbetler, baş ağrısı
Vasküler hastalıklar	Çok yaygın	Hipertansiyon, vasküler erişim trombozu (VET)
	Yaygın	Derin ven trombozu (DVT)
Gastrointestinal hastalıklar	Çok yaygın	Bulantı, diyare
	Yaygın	Konstipasyon, kusma
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Bilinmiyor	Jeneralize Dermatit Eksfolyatif (DEG)
Hepatobiliyer hastalıklar	Yaygın olmayan	Hiperbilirubinemi
Solunum, göğüs hastalıkları, mediastinal hastalıklar	Yaygın olmayan	Pulmoner embolizm
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Çok yaygın	Periferik ödem
Araştırmalar	Bilinmiyor	Kan tiroid uyarıcı hormon (TSH) azalması

Seçilmiş advers reaksiyonların tanımı

Trombotik vasküler olaylar

Diyalize girmeyen KBH hastalarında DVT olayları, roksadustat grubunda %1 oranı (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,6 hasta) ve plasebo grubunda %0,2 oranı ile (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,2 hasta), yaygın olmayan sıklıkta olmuştur. Diyalize giren KBH hastalarında, DVT olayları roksadustat grubunda %1,3 oranında (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,8 hasta) ve ESA grubunda %0,3 oranında (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,1 hasta) meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Diyalize girmeyen KBH hastalarında pulmoner emboli roksadustat grubunda %0,4 oranında (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,2 hasta) gözlenirken, plasebo grubunda %0,2 oranında (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,1 hasta) gözlenmiştir. Diyalize giren KBH hastalarında pulmoner emboli roksadustat grubunda %0,6 oranında (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,3 hasta) gözlenirken, ESA grubunda %0,5 oranında (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,3 hasta) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Diyalize giren KBH hastalarında, vasküler erişim trombozu ESA grubunun %10,2'si (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 5,4 hasta) ile karşılaştırıldığında, roksadustat grubunun

%12,8'inde (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 7,6 hasta) gözlemlenmiştir (bkz.

bölüm 4.4).

Nöbetler

Diyalize girmeyen KBH hastalarında nöbetler, roksadustat grubunun %1,1'inde (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,6 hasta) ve plasebo grubunun %0,2'sinde (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,2 hasta) meydana gelmiştir.

Diyalize giren KBH hastalarında nöbetler, roksadustat grubunun %2'sinde (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 1,2 hasta) ve ESA grubunun %1,6'sında (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,8 hasta) meydana gelmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Sepsis

Diyalize girmeyen KBH hastalarında, sepsis roksadustat grubunun %2,1'inde (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 1,3 hasta) ve plasebo grubunun %0,4'ünde (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 0,3 hasta) meydana gelmiştir. Diyaliz hastalarında, sepsis roksadustat grubunun %3,4'ünde (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 2 hasta) ve ESA grubunun %3,4'ünde (100 hasta maruziyet yılı başına olay yaşayan 1,8 hasta) gözlenmiştir (bkz. bölüm 4.4).

Deri reaksiyonları

Pazarlama sonrası sürveyans sırasında şiddetli kutanöz advers reaksiyonların (SCAR'lar) bir parçası olan jeneralize eksfolyatif dermatit bildirilmiştir ve roksadustat tedavisi ile bir ilişki göstermiştir (sıklık bilinmemektedir).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Sağlıklı gönüllülerde roksadustat 5 mg/kg'lık (510 mg'a kadar) tek supraterapötik dozlar, kalp hızında geçici bir artış, hafif ila orta şiddette kas-iskelet ağrısı sıklığında artış, baş ağrısı, sinüs taşikardisi ve daha az sıklıkla düşük kan basıncı ile ilişkili bulunmuştur ve bu bulguların hiçbiri ciddi seviyede olmamıştır. Roksadustat doz aşımı, Hb seviyelerini istenen seviyenin (10-12 g/dL) üzerine çıkarabilir; bu, roksadustat dozunun kesilmesi veya azaltılması (bkz. bölüm 4.2) ve dikkatli izlem ve klinik olarak gerekli görülen şekilde tedavi ile yönetilmelidir. Roksadustat ve metabolitleri hemodiyaliz ile anlamlı ölçüde uzaklaştırılmaz (bkz. bölüm 5.2).