4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisi; olmesartan ya da amlodipin monoterapisi ile kan basıncı yeterli düzeyde düşürülemeyen yetişkin hastalarda endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Yetişkinlerde

EXCALİBA için önerilen doz günde bir tablettir.

EXCALİBA 20/5 mg, tek başına 20 mg olmesartan medoksomilin veya 5 mg amlodipinin tek başına kullanılması ile kan basıncı yeterli düzeyde düşürülemeyen hastalarda uygulanabilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Sabit kombinasyona geçmeden önce bileşenlerin monoterapi için kullanılan dozlarının basamaklı titrasyonu önerilir. Klinik olarak uygun olduğunda, monoterapiden sabit kombinasyona doğrudan geçiş düşünülebilir.

Ayrı tabletlerden olmesartan medoksomil ve amlodipin alan hastalara kolaylık için, aynı bileşen dozlarını içeren EXCALİBA tabletlere geçiş yaptırılabilir.

EXCALİBA, günde bir kez yemekle birlikte veya aç karnına alınır.

Uygulama şekli:

Sadece ağızdan kullanım içindir.

Tabletler yeterli miktardasıvıileyutularakalınır(örn.birbardak su).

Tabletler çiğnenmemelidir ve her gün aynı zamanda alınmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ile orta derecede böbrek yetmezliği (kreatin klerensi 20-60 mL/dak) olan hastalardaki maksimum olmesartan medoksomil dozu, bu hasta grubunda daha yüksek dozların sınırlı deneyiminden dolayı, günde bir kez 20 mg olmesartan medoksomil düzeyindedir. Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 20 mL/dak) olan hastalarda EXCALİBA kullanımı önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda potasyum ve kreatinin seviyelerinin izlenmesi tavsiye edilir.

Karaciğer yetmezliği:

EXCALİBA hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli olarak kullanılmalıdır ( bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda, günde bir kez 10 mg olmesartan medoksomil başlangıç dozu önerilir ve maksimum doz günde bir kez 20 mg'ı geçmemelidir. Diüretikler ve/veya diğer antihipertansif ilaçlardan alan ve hepatik bozukluğu bulunan hastalarda, kan basıncı ve böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi tavsiye edilir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda olmesartan medoksomil kullanımı ile ilgili deneyim yoktur (bkz. Bölüm 4.3).

Tüm kalsiyum antagonistlerinde olduğu gibi amlodipinin de yarı ömrü, karaciğer fonksiyonu bozulmuş hastalarda uzamıştır ve doz önerileri belirlenmemiştir. EXCALİBA bundan dolayı bu hastalarda dikkatli olarak uygulanmalıdır. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipinin farmakokinetiği ile ilgili çalışma yoktur. Bozulmuş karaciğer işlevi olan hastalarda amlodipin en düşük doz ile kullanılmaya başlanmalı ve yavaş yavaş doz artırımına gidilmelidir. Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda EXCALİBA kullanımı kontrendikedir ( bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon:

18 yaşından küçük çocuklar ve adolesanlarda EXCALİBA'nın etkililiği ve güvenliliği değerlendirilmemiştir. Bu hasta grubu için veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon: (65 yaş ve üzeri)

Yaşlı hastalar için önerilen dozun değiştirilmesine genellikle ihtiyaç duyulmaz (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Eğer 40 mg olmesartan medoksomil günlük maksimum dozuna çıkmaya ihtiyaç duyulursa, doz artışı dikkatli bir şekilde yapılmalı ve kan basıncı yakından takip edilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

Belge DoğrulkamaarşKıodauş: ı1rZıWd5u6Qy3aNrlRıSlıHkY3(YbnkUzy.QB3NöRlRüGm83S63.k10)M. 0Fy

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipovolemi veya sodyum azalması olan hastalar:

Etkin diüretik tedavisi, diyet ile alınan tuzun kısıtlanması, ishal veya kusma aracılığıyla volüm ve/veya sodyum azalması olan hastalarda özellikle ilk doz sonrası semptomatik hipotansiyon gelişebilir. EXCALİBA uygulamasından önce bu durumun düzeltilmesi veya yakın tıbbi takip tedavinin başlangıcında önerilir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin stimulasyonu ile bağlantılı diğer durumlar:

Vasküler tonüsü ve renal fonksiyonu ağırlıklı olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesi üzerine dayanan hastalarda (örn. ciddi konjestif kalp yetmezliği veya renal arter stenozu gibi altta yatan bir renal hastalığı olan hastalar) anjiyotensin II reseptör antagonistleri gibi bu sistemi etkileyen diğer ilaçlar ile tedavi, akut hipotansiyon, azotemi, oligüri veya nadiren akut renal yetmezlik ile ilişkilendirilmiştir.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozu veya fonksiyon gören tek böbreğinin arterinde stenozu olan hastalar renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçlar ile tedavi edildiğinde, ciddi hipotansiyon ve renal yetmezlik riskinde artış vardır.

Renal yetmezlik ve böbrek transplantasyonu:

EXCALİBA renal fonksiyonu bozulmuş hastalarda kullanıldığında serum potasyum ve kreatinin seviyelerinin periyodik olarak izlenmesi önerilir. EXCALİBA'nın kullanımı ciddi renal yetmezliği olan hastalarda önerilmez (kreatinin klerensi < 20 mL/dak) (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda veya son-dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi < 12 mL/dak) EXCALİBA kullanımı ile ilgili deneyim yoktur.

Hepatik yetmezlik:

Amlodipin ve olmesartan medoksomile maruziyet, hepatik yetmezliği olan hastalarda artmıştır (bkz. Bölüm 5.2). Hafif ile orta derecede hepatik yetmezliği olan hastalarda EXCALİBA uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Orta derecede yetmezliği olan hastalarda olmesartan medoksomil dozu 20 mg'ı geçmemelidir (bkz. Bölüm 4.2). Karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, amlodipin doz aralığındaki en düşük dozda başlatılmalı ve hem tedavi başında hem de doz artırılırken dikkatli olunmalıdır.

EXCALİBA'nın kullanımı ciddi hepatik yetmezliği olan hastalarda kontendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Belge DoğrulHamiapKeordkua: 1lZeWm5i6:Q3NRSHY3YnUyQ3NRRG83S3k0M0Fy

Özellikle renal yetmezlik ve/veya kalp yetmezliği bulunması durumunda, diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve ADE inhibitörleri ile olduğu gibi, tedavi süresince hiperkalemi gelişebilir (bkz. Bölüm 4.5). Risk altındaki hastalarda serum potasyum seviyelerinin yakından izlenmesi önerilir.

Eş zamanlı olarak potasyum takviyesi, potasyum-tutucu diüretikler, potasyum içeren tuzlar veya potasyum seviyelerini arttırabilen diğer ilaçların (heparin vb.) kullanımında dikkatli kullanım ve potasyum seviyelerinin sık olarak izlenmesi gerekir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) dual blokajı:

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör blokerleri birlikte kullanılmamalıdır.

Lityum:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile olduğu gibi, EXCALİBA ve lityumun eş zamanlı kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.5).

Aort kapağı veya mitral kapak stenozu; obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati: EXCALİBA'nın amlodipin bileşeninden dolayı, tüm diğer vazodilatörler ile olduğu gibi, aort kapağı veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati bulunan hastalarda özellikle dikkatli kullanım gereklidir.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizm bulunan hastalar genellikle renin-anjiyotensin sisteminin inhibisyonu aracılığıyla etki eden antihipertansif ilaçlara yanıt vermeyecektir. Bu nedenle EXCALİBA'nın bu hasta grubunda kullanımı önerilmez.

Kalp yetmezliği:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonunun bir sonucu olarak duyarlı bireylerde renal fonksiyonda değişiklikler beklenebilir. Renal fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi aktivitesine dayanabilen ciddi kalp yetmezliği olan hastalarda anjiyotensin- dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve anjiyotensin-reseptör antagonistleri ile tedavi, oligüri ve/veya ilerleyen azotemi ve (nadiren) akut renal yetmezlik ve/veya ölüm ile ilişkilendirilir.

Kalp yetmezliği olan hastalar dikkatli bir şekilde değerlendirilmelidir. Amlodipin ile ağır kalp yetmezliği olan hastalarla yapılan uzun vadeli plasebo kontrollü bir çalışmada (NYHA III ve IV), pulmoner ödem görülme sıklığı plasebo grubuna kıyasla amlodipin grubunda daha yüksek bulunmuştur. (bkz. Bölüm 5.1) Amlodipin de dahil kalsiyum kanal blokörleri; kardiyovasküler olaylarıveö lümriskini artırabileceğind en konjestif kalp yetmezliği olan

Belge DoğrulhamaasKtaoldaur: d1ZaWd5i6kQk3NaRtlSeHYk3uYllnaUnyQıl3mNRaRlıGd8ı3rS.3k0M0Fy

Sprue-benzeri enteropati:

Nadir durumlarda, olmesartan alan hastalarda ilaca başlandıktan sonra birkaç ay ila yıllar arasında, muhtemelen lokalize gecikmiş hipersensitivite nedeniyle şiddetli, kronik diyare ile kilo kaybı bildirilmiştir. Hastaların intestinal biyopsisi genellikle villöz atrofi gösterir. Bir hasta olmesartan ile tedavi sırasında bu semptomları geliştirirse ve başka belirgin bir etiyoloji yoksa olmesartan tedavisi hemen kesilmelidir ve yeniden başlanmamalıdır. Olmesartanı bıraktıktan sonraki haftada diyarede bir iyileşme olmazsa başka bir uzmanın da (örn. gastroenterolog) görüşünün alınması düşünülmelidir.

Etnik farklılıklar:

Tüm diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile olduğu gibi, EXCALİBA'nın kan basıncı düşürücü etkisi siyah ırktan hastalarda siyah olmayan hastalara kıyasla, muhtemelen siyah ırk hipertansif popülasyonunda düşük-renin durumunun daha yüksek prevalansından ötürü olmak üzere daha düşük olabilir.

Yaşlı hastalar:

Yaşlı hastalarda doz artırımları dikkatle yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2).

Gebelik:

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedaviye gebelik süresince başlanmamalıdır. Anjiyotensin II reseptör antagonist tedavisine devam etmenin gerekli olduğu düşünülmüyorsa, gebelik planlayan hastalarda gebelikte kullanım açısından kanıtlanmış güvenilirlik profiline sahip alternatif anti-hipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tanısı konduğunda anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavi derhal durdurulmalıdır ve eğer uygunsa alternatif tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Diğer:

Antihipertansif ilaçların hepsinde olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşırı kan basıncı azalması, miyokard infarktüsü veya inme ile sonuçlanabilir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

EXCALİBA kombinasyonu ile ilgili bağlantılı potansiyel etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı dikkat gerektirenler

Diğer antihipertansif ilaçlar:

EXCALİBA'nın kan basıncını düşürücü etkisi, diğer antihipertansif ilaçların (örn. alfa blokörler, diüretikler) eş zamanlı kulllanımı ile artabilir.

Olmesartan medoksomil ile bağlantılı potansiyel etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı önerilmeyenler

Potasyum düzeylerini etkileyen ilaçlar:

Potasyum-tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri, potasyum içeren tuzlar veya serum potasyum seviyelerini arttırabilendiğerilaçların (örn.Heparin, ADE inhibitörleri) eş zamanlı

Belge DoğrulkamuallKaonduı:m1ZıWs5e6rQu3mNRSpHoYt3aYsnyUuyQm3NdRRüGz8e3ySi3nk0dMe0Fayrtışa yBoellgeaTçaakbipiAlidrres(ib:hkttpzs.://wBwöwl.ütumrkiy4e.g.4ov)..tr/sEagğliekr-titpcko-etbayssyum

seviyelerini etkileyen ilaçlar EXCALİBA ile birlikte reçetelenecekse potasyum düzeylerinin izlenmesi önerilir.

Lityum:

Lityumun ADE ile ve nadiren olmak üzere anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile eş zamanlı olarak uygulanması durumunda serum lityum konsantrasyonlarında geriye döndürülebilir artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Bu nedenle EXCALİBA ve lityumun eş zamanlı kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.4). EXCALİBA ve lityumun eşzamanlı kullanımı gerekliyse serum lityum seviyelerinin dikkatli olarak izlenmesi önerilir.

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II-reseptör blokörleri veya aliskiren:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldesteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Eş zamanlı kullanımı dikkat gerektirenler

Selektif COX-2 inhibitörleri, asetilsalisilik asit (> 3 g/gün) ve selektif olmayan NSAİİ içeren non-steroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ'ler):

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri NSAİİ'ler ile eş zamanlı olarak uygulandığında antihipertansif etkide azalma gerçekleşebilir. Ayrıca anjiyotensin II reseptör antagonistleri ve NSAİİ'lerin eş zamanlı kullanımı renal fonksiyonun kötüleşme riskini arttırabilir ve serum potasyum düzeyinde artışa yol açabilir. Bu nedenle böyle bir eş zamanlı tedavinin başlangıcında renal fonksiyonun izlenmesi ve bunun yanında hastanın yeterli düzeyde sıvı takviyesi önerilir.

Safra asidi ayırıcı madde kolesevelam:

Safra asidi bağlayıcı kolesevelam hidroklorürün olmesartan ile eş zamanlı uygulanması, olmesartanın sistemik maruziyetini ve doruk plazma konsantrasyonunu azaltır ve t'yi düşürür. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorürden en az 4 saat önce uygulanması ilaç etkileşim etkisini azaltmıştır. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorür dozundan en az 4 saat önce uygulanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2)

Ek bilgi

Antiasid (alüminyum magnezyum hidroksit) ile tedavi sonrası, olmesartanın biyoyararlanımında düşük miktarda azalma gözlenmiştir.

Olmesartan medoksomil, varfarinin farmakokinetik veya farmakodinamik özellikleri veya digoksinin farmakokinetik özellikleri üzerinde anlamlı bir etki göstermemiştir.

Olmesartan medoksomil ile pravastatinin birlikte uygulanması, sağlıklı deneklerde her iki bileşenin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etki göstermemiştir.

Olmesartan, insan sitokrom P450 enzimleri 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 üzerinde in vitro ortamda klinik olarak anlamlı bir inhibitör etki göstermemiştir. Sıçan sitokrom P450 aktiviteleri üzer indedeetkigöstermemiştirveya bu etkileri çok düşük düzeyde

olmuştur. Olmesartan ve yukarıdaki P450 enzimleri tarafından metabolize edilen ilaçlar arasında, klinik olarak anlamlı etkileşimler beklenmez.

Amlodipin ile bağlantılı potansiyel etkileşimler:

Diğer ilaçların amlodipin üzerindeki etkisi

CYP3A4 inhibitörleri:

Amlodipinin güçlü veya orta düzey CYP3A4 inhibitörleriyle (proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil veya diltiazem) birlikte kullanılması amlodipin maruziyetinde anlamlı bir artışa yol açabilir. Bu farmakokinetik varyasyonların klinik anlamı yaşlı insanlarda daha belirgin olabilir. Bu nedenle, klinik izleme ve doz ayarlaması gerekebilir.

CYP3A4 indükleyicileri:

CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn., rifampisin, sarı kantaron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncının izlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyuyla birlikte uygulanması bazı hastalarda biyoyararlanımı artırarak kan basıncı düşürücü etkileri artırabileceğinden tavsiye edilmez.

Dantrolen (infüzyon):

Hayvanlarda, verapamil veya intravenöz dantrolen uygulamasından sonra hiperkalemiyle ilişkili ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlemlenmiştir. Hiperkalemi riskinden dolayı; malign hipertermiye duyarlı olan hastalarda ve malign hipertermi tedavisi sırasında amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörleriyle birlikte uygulanmasından kaçınılması önerilmektedir.

Amlodipinin diğer ilaçlar üzerindeki etkileri

Amlodipinin kan basıncını düşürücü etkisi, diğer ilaçların kan basıncını düşürücü etkilerine eklenir.

Klinik etkileşim çalışmalarında, amlodipinin atorvastatin, digoksin, veya varfarinin farmakokinetikleri üzerinde bir etki göstermediği görülmüştür.

Simvastatin:

10 mg amlodipinin çoklu dozları ile 80 mg simvastatinin birlikte uygulanması, simvastatinin tek başına uygulanmasıyla karşılaştırıldığında simvastatin maruziyetinde %77 artışa yol açmıştır. Amlodipin kullanan hastalarda simvastatin dozu günde 20 mg olarak sınırlandırılmalıdır.

Takrolimus:

Amlodipin ile birlikte uygulandığında kandaki takrolimus seviyesinin artma riski bulunmaktadır. Takrolimus toksisitesinden kaçınmak için, takrolimus ile tedavi gören bir hastaya amlodipin uygulandığında, hastanın kan takrolimus seviyesinin izlenmesi ve gerektiğinde takrolimus dozununayarlanmasıgerekir.

Rapamisin (mTOR) İnhibitörlerinin Mekanik Hedefi:

Sirolimus, temsirolimus ve everolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. Amlodipinin mTOR inhibitörleri ile eşzamanlı kullanımı, mTOR inhibitörlerinin maruziyetini artırabilir.

Siklosporin:

Renal transplant hastaları ile yürütülen prospektif bir çalışmada; siklosporinin amlodipin ile birlikte uygulanması ile, siklosporin çukur düzeylerinde ortalama %40'lık bir artış gözlemlenmiştir. EXCALİBA'nın siklosporin ile birlikte uygulanması siklosporin maruziyetini arttırabilir. Birlikte kullanım sırasında siklosporin çukur düzeyleri izlenmeli ve gerektiğinde siklosporin dozu azaltılmalıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebe hastalarda EXCALİBA kullanımı hakkında veri yoktur. Hayvan üreme toksisitesi çalışmaları gerçekleştirilmemiştir.

Olmesartan medoksomil (EXCALİBA'nın etkin maddesi)

Anjiyotensin II reseptör antagonistleri gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk trimesteri süresince ADE (anjiyotensin dönüştürücü enzim) inhibitörlerine maruziyeti takiben teratojenisite riskine ilişkin epidemiyolojik kanıt kesin değildir; ancak riskte küçük bir artış göz ardı edilemez. Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin riski ile ilgili kontrollü epidemiyolojik veri olmasa da bu ilaç sınıfı için de benzer riskler ortaya çıkabilir. Anjiyotensin II reseptör antagonist tedavisine devam etmenin gerekli olduğu düşünülmüyorsa, gebelik planlayan hastalarda gebelikte kullanım açısından kanıtlanmış güvenilirlik profiline sahip alternatif anti-hipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tanısı konduğunda anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile tedavi derhal durdurulmalıdır ve eğer uygunsa alternatif tedavi başlatılmalıdır.

İkinci ve üçüncü trimesterler süresince anjiyotensin II reseptör antagonist ilaç tedavisi maruziyetinin insan fetotoksisitesi (azalmış renal fonksiyon, oligohidramniyoz, kafatası kemikleşmesinin gecikmesi) ve neonatal toksisiteye (renal yetmezlik, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerine maruziyetin ikinci trimesterden sonra gerçekleşmesi durumunda renal fonksiyon ve kafatasının ultrason incelemeleri önerilir. Anneleri anjiyotensin II reseptör antagonistleri almış olan yenidoğanlar hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Amlodipin (EXCALİBA'nınetkinmaddesi)

Maruziyet bulunan sınırlı sayıdaki gebelikler, amlodipin ve diğer kalsiyum reseptör antagonistlerinin fetusun sağlığı üzerine zararlı bir etkiye sahip olduğunu göstermemektedir. Ancak uzamış bir doğum riski olabilir.

Sonuç olarak EXCALİBA gebelikte kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4). EXCALİBA'nın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi (bkz. Bölüm 4.3)

Olmesartan emziren sıçanların sütüne geçer. Ancak olmesartanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak %3-7 ve en fazla %15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye devam etme/etmeme veya amlodipin tedavisine devam etme/etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocuğa yararı ve amlodipin tedavisinin anneye faydası göz önünde bulundurularak verilmelidir. Dihidropiridin tipi benzer kalsiyum kanal blokörleri süte geçer. Emzirme sırasında olmesartan ve amlodipin kullanımı üzerine bir veri olmadığından, bu dönemde EXCALİBA kullanımı önerilmemektedir ve özellikle yeni doğanlar veya prematüre bebeklerin anne sütüyle beslenmesi süresince, laktasyonda kullanım ile ilgili daha iyi güvenlilik profillerine sahip alternatif tedaviler tercih edilir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Kalsiyum kanal blokörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında geri dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir. Amlodipinin üreme yeteneği üzerindeki potansiyel etkisine ilişkin klinik veriler yetersizdir. Sıçanlarla yapılan bir çalışmada, erkek üreme yeteneği üzerinde olumsuz etkiler tespit edilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

EXCALİBA araç veya makine kullanımı becerisi üzerine hafif veya orta düzeyde etki gösterebilir.

Antihipertansif tedavi alan hastalarda, bazen reaksiyon becerisini etkileyebilen baş dönmesi, baş ağrısı, bulantı veya bitkinlik ortaya çıkabilir. Özellikle tedavi başlangıcında dikkat edilmesi önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

EXCALİBA tedavisi sırasında en sık bildirilen advers reaksiyonlar periferik ödem (%11,3), baş ağrısı (%5,3) ve baş dönmesidir (%4,5).

Klinik çalışmalar, onay sonrası güvenlilik çalışmaları ve spontan raporlarda EXCALİBA kullanımı ile ilişkili advers reaksiyonlar ve içerdiği etkin maddeler olan olmesartan medoksomil ve amlodipinin bilinen güvenlilik profillerine dayalı advers reaksiyonları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

Aşağıdaki terminolojik terimler istenmeyen etkilerin oluşumunu sınıflandırmak için kullanılmıştır:

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	Advers reaksiyonlar	Sıklık
		Olmesartan/Amlodipin kombinasyonu	Olmesartan	Amlodipin
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Lökositopeni			Çok seyrek
	Trombositopeni		Yaygın olmayan	Çok seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Alerjik reaksiyonlar / İlaca aşırı duyarlılık	Seyrek		Çok seyrek
	Anafilaktik reaksiyon		Yaygın olmayan
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hiperglisemi			Çok seyrek
	Hiperkalemi	Yaygın olmayan	Seyrek
	Hipertrigliseridemi		Yaygın
	Hiperürisemi		Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar	Konfüzyon			Seyrek
	Depresyon			Yaygın olmayan
	Uykusuzluk			Yaygın olmayan
	Huzursuzluk			Yaygın olmayan
	Libidoda düşme	Yaygın olmayan
	Ruh hali değişiklikleri (anksiyete de dahil olmak üzere)			Yaygın olmayan
Sinir sistemi hastalıkları	Baş dönmesi	Yaygın	Yaygın	Yaygın
	Disguzi			Yaygın olmayan
	Baş ağrısı	Yaygın	Yaygın	Yaygın (özellikle tedavinin başlangıcında)
	Hipertoni			Çok seyrek
	Hipoestezi	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Letarji	Yaygın olmayan
	Parestezi	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Periferiknöropati			Çok seyrek

Belge Doğ

	Postural baş dönmesi	Yaygın olmayan
	Uyku bozuklukları			Yaygın olmayan
	Uyku hali			Yaygın
	Senkop	Seyrek		Yaygın olmayan
	Tremor			Yaygın olmayan
	Ekstrapiramidal bozukluk (iskelet kaslarında sertleşme ve çeşitli istem dışı hareketler)			Bilinmiyor
Göz hastalıkları	Görme bozuklukları (diplopi de dahil olmak üzere)			Yaygın
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Kulak çınlaması			Yaygın olmayan
	Vertigo	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar	Anjina pektoris		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan (anjina pektoris alevlenmeleri de dahil olmak üzere)
	Aritmi (bradikardi, vertriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil olmak üzere)			Yaygın olmayan
	Miyokardiyal enfarktüs			Çok seyrek
	Palpitasyonlar	Yaygın olmayan		Yaygın
	Taşikardi	Yaygın olmayan
Vasküler hastalıklar	Hipotansiyon	Yaygın olmayan	Seyrek	Yaygın olmayan
	Ortostatik hipotansiyon	Yaygın olmayan
	Ateş basması	Seyrek		Yaygın
	Vaskülit			Çok seyrek
Solunum, göğüs hastalıkları ve	Bronşit		Yaygın
	Öksürük		Yaygın	Yaygın

hastalıklar	Dispne	Yaygın olmayan		Yaygın
	Farenjit		Yaygın
	Rinit		Yaygın	Yaygın olmayan
Gastrointestinal hastalıklar	Karın ağrısı		Yaygın	Yaygın
	Bağırsak alışkanlıklarında değişiklik (diyare ve konstipasyon dahil olmak üzere)			Yaygın
	Konstipasyon	Yaygın olmayan
	Diyare	Yaygın olmayan	Yaygın
	Ağız kuruluğu	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Dispepsi	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
	Gastrit			Çok seyrek
	Gastroenterit		Yaygın
	Jinjival hiperplazi			Çok seyrek
	Bulantı	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın
	Pankreatit			Çok seyrek
	Üst karın ağrısı	Yaygın olmayan
	Kusma	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Sprue-benzeri enteropati (bkz. Bölüm 4.4)		Çok seyrek
Hepato-biliyer hastalıklar	Karaciğer enzimlerinde artma		Yaygın	Çok seyrek (genellikle kolestazla uyumlu)
	Hepatit			Çok seyrek
	Sarılık			Çok seyrek
	Otoimmün hepatit*		Bilinmiyor
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Alopesi			Yaygın olmayan
	Anjiyonörotik ödem		Seyrek	Çok seyrek
	Alerjik dermatit		Yaygın olmayan
	Eritema multiforme			Çok seyrek
	Eksantem		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Eksfoliyatif dermatit			Çok seyrek

	Hiperhidroz			Yaygın olmayan
	Fotosensetivite			Çok seyrek
	Kaşıntı		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Purpura			Yaygın olmayan
	Quincke ödemi			Çok seyrek
	Deri döküntüleri	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Deride renk değişimi			Yaygın olmayan
	Stevens-Johnson sendromu			Çok seyrek
	Ürtiker	Seyrek	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Toksik epidermal nekroliz			Bilinmiyor
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları	Ayak bileklerinde şişme			Yaygın
	Artralji			Yaygın olmayan
	Artrit		Yaygın
	Sırt ağrısı	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın olmayan
	Kas spazmı	Yaygın olmayan	Seyrek	Yaygın
	Miyalji		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Ekstremitelerde ağrı	Yaygın olmayan
	İskelet ağrısı		Yaygın
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları	Akut böbrek yetmezliği		Seyrek
	Hematüri		Yaygın
	İdrar yapma sıklığında artış			Yaygın olmayan
	İşeme bozuklukları			Yaygın olmayan
	Noktüri			Yaygın olmayan
	Pollaküri	Yaygın olmayan
	Böbrek yetmezliği		Seyrek
	İdrar yolu enfeksiyonu		Yaygın
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Erektil disfonksiyon / impotans	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan

	Jinekomasti			Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Asteni	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın
	Göğüs ağrısı		Yaygın	Yaygın olmayan
	Yüzde ödem	Seyrek	Yaygın olmayan
	Bitkinlik	Yaygın	Yaygın	Yaygın
	Grip benzeri semptomlar		Yaygın
	Letarji		Seyrek
	Kırgınlık		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Ödem	Yaygın		Çok yaygın
	Ağrı		Yaygın	Yaygın olmayan
	Periferik ödem	Yaygın	Yaygın
	Çukur bırakan ödem	Yaygın
Araştırmalar	Kan kreatinin seviyesinde artma	Yaygın olmayan	Seyrek
	Kan kreatin fosfokinaz seviyesinde artma		Yaygın
	Kan potasyum seviyesinde azalma	Yaygın olmayan
	Kan üre seviyesinde artma		Yaygın
	Kan ürik asit seviyesinde artma	Yaygın olmayan
	Gama glutamil transferaz seviyesinde artma	Yaygın olmayan
	Vücut ağırlığında azalma			Yaygın olmayan
	Vücut ağırlığında artma			Yaygın olmayan

*Pazarlama sonrasında olmesartanın kesilmesiyle birkaç ay ila yıl gecikmeli, geri dönüşümlü otoimmün hepatit vakaları bildirilmiştir.

Anjiyotensin II reseptör blokörlerinin alımıyla geçici olarak ilişkili bir rabdomiyoliz vakası bildirilmiştir. Amlodipin ile tedavi edilen hastalarda ekstrapiramidal sendrom vakası bildirilmiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir. (www.titck.gov.tr

<//www.titck.gov.tr/>; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218

35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar:

EXCALİBA'nın aşırı dozda kullanımıyla ilgili deneyim yoktur. Olmesartan medoksomil aşırı dozunun en olası etkileri hipotansiyon ve taşikardidir. Eğer parasempatetik (vagal) uyarı gelişmişse bradikardi ile karşılaşılabilir. Amlodipinin aşırı dozunun aşırı periferal vazodilatasyon ile belirgin hipotansiyon ve muhtemelen bir refleks taşikardiye neden olması beklenebilir. Ölümle sonuçlanan şoku da içeren veya buna varan düzeylerde belirgin ve potansiyel olarak uzamış sistemik hipotansiyon bildirilmiştir.

Kardiyojenik olmayan pulmoner ödem nadiren amlodipin doz aşımının bir sonucu olarak rapor edilmiştir, bu da gecikmeli bir başlangıçla (sindirimden 24-48 saat sonra) ortaya çıkabilir ve solunum desteği gerektirebilir. Perfüzyonu ve kalp debisini idame ettirmek için erken resüsitatif önlemler (sıvı yüklenmesi dahil) hızlandırıcı faktörler olabilir.

Tedavi:

Eğer ilaç yakın zamanda alınmışsa gastrik lavaj düşünülebilir. Sağlıklı deneklerde amlodipinin alımından hemen sonra veya 2 saat sonrasına kadar aktif kömür uygulamasının amlodipin emilimini önemli derecede azalttığı gösterilmiştir.

EXCALİBA'nın aşırı dozuna bağlı olarak görülen klinik olarak anlamlı hipotansiyon, kalp ve akciğer fonksiyonunun yakından izlenmesi, ekstremitelerin vücut seviyesinden yukarı kaldırılması, dolaşan sıvı hacmi ve idrar çıkışına dikkat edilmesi de dahil olmak üzere aktif kardiyovasküler sistem desteği gerektirir. Vasküler tonüsü ve kan basıncını düzeltmek amacıyla kullanımı için kontrendikasyon olmaması şartıyla bir vazokonstriktör ilaç faydalı olabilir. İntravenöz kalsiyum glukonat, kalsiyum kanal blokör etkilerinin geriye döndürülmesinde faydalı olabilir.

Amlodipin proteinlere yüksek düzeyde bağlandığından diyalizden fayda sağlama ihtimali düşüktür. Olmesartanın diyaliz edilebilme durumu bilinmemektedir.