4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Esansiyel hipertansiyon tedavisinde kullanılır.

Ek tedavi

EXCALİBA PLUS, iki bileşenli formülasyon olarak kullanılan olmesartan medoksomil ve amlodipin kombinasyonu tedavisi ile kan basıncının yeterli düzeyde kontrol altına alınamadığı yetişkin hastalarda endikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

İkame tedavisi

EXCALİBA PLUS iki bileşenli kombinasyon (olmesartan medoksomil ve amlodipin veya olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid) ve tek bileşenli formülasyon (hidroklorotiyazid veya amlodipin) olarak alınan olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazid kombinasyonunda kan basıncı yeterli oranda kontrol edilen hastalarda ikame tedavisi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi Yetişkinlerde

EXCALİBA PLUS için önerilendozgündebirtablettir.

Ek tedavi

EXCALİBA PLUS 40 mg/10 mg/12,5 mg, kan basıncı iki bileşenli kombinasyon olarak olmesartan medoksomil 40 mg ve amlodipin 10 mg ile veya EXCALİBA PLUS 40 mg/5 mg/12,5 mg ile yeterli düzeyde kontrol edilemeyen hastalarda kullanılabilir.

Üçlü bileşen kombinasyonuna değiştirmeden önce ayrı ayrı bileşenlerin dozajının aşamalı bir titrasyonu önerilmektedir. Klinik açıdan uygun olduğunda, iki bileşenli kombinasyondan üç bileşenli kombinasyona doğrudan değişiklik düşünülebilir.

İkame tedavisi

Aynı anda iki bileşenli kombinasyon (Olmesartan medoksomil ve amlodipin veya olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid) ve tek bileşenli formülasyon (hidroklorotiyazid veya amlodipin) olarak alınan olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazid kombinasyonunun sabit dozlarıyla kontrol edilen hastalar aynı bileşen dozlarını içeren EXCALİBA PLUS ile değiştirilebilir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.5 ve 5.1).

Önerilen maksimum EXCALİBA PLUS dozu günde 40 mg/10 mg/25 mg'dır.

Uygulama şekli

Tabletler yeterli miktarda sıvı ile yutularak alınır (örn. bir bardak su).

Tabletler çiğnenmemelidir ve her gün aynı zamanda alınmalıdır. EXCALİBA PLUS yemekle ya da aç karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Böbrek yetmezliği

Hafif ila orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi 30-60 ml/dk), bu hasta grubunda 40 mg olmesartan medoksomil dozajı ile ilgili sınırlı deneyim nedeniyle maksimum doz EXCALİBA PLUS 20 mg/5 mg/12,5 mg'dır. Orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda potasyum ve kreatinin serum konsantrasyonlarının izlenmesi önerilir.

Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi<30 ml/dk) EXCALİBA PLUS

kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2).

Karaciğer yetmezliği

EXCALİBA PLUS, hafif ila orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda maksimum doz günde 1 kez EXCALİBA PLUS 20 mg/5 mg/12,5 mg'ı aşmamalıdır. Karaciğer bozukluğu olan hastalarda kan basıncı ve böbrek fonksiyonunun yakından izlenmesi önerilir.

Tüm kalsiyum antagonistlerinde olduğu gibi, amlodipinin yarılanma ömrü karaciğer fonksiyonu bozuk olan hastalarda uzamaktadır. Bu nedenle, EXCALİBA PLUS bu hastalarda dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır. Şiddetli derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda amlodipinin farmakokinetik özellikleri çalışılmamıştır. Amlodipin karaciğer yetmezliği olan

hastalarda en düşük dozla başlatılmalı ve yavaş yavaş titre edilmelidir.

EXCALİBA PLUS şiddetli karaciğer yetmezliği (bkz. Bölüm 4.3 ve 5.2), kolestaz veya safra

tıkanıklığı olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Pediyatrik popülasyon

Güvenlilik ve etkililik verileri bulunmaması nedeniyle EXCALİBA PLUS'ın 18 yaşın altındaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik Popülasyon

Yaşlı hastalarda; özellikle günde 40 mg/10 mg/25 mg'lık maksimum EXCALİBA PLUS dozunda dikkatli kullanım ve kan basıncının yakından takip edilmesi önerilmektedir. Yaşlı hastalarda, doz artışı dikkatli bir şekilde yapılmalıdır (bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

75 yaş ve üstü yaşlı hastalarda EXCALİBA PLUS kullanımı ile ilgili sınırlı veri bulunmaktadır. Kan basıncının yakından takip edilmesi ve daha dikkatli olunması önerilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Hipovolemi veya sodyum eksikliği olan hastalar:

Etkin diüretik tedavisi, diyet ile alınan tuzun kısıtlanması, ishal veya kusma nedeniyle volüm ve/veya sodyum azalması olan hastalarda özellikle ilk doz sonrası semptomatik hipotansiyon gelişebilir. EXCALİBA PLUS uygulamasından önce bu durumun düzeltilmesi veya tedavinin başlangıcında yakın tıbbi takip yapılması önerilir.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin uyarılmasıyla diğer durumlar:

Vasküler tonusu ve renal fonksiyonu esas olarak renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesine bağlı olan hastalarda (örn. şiddetli konjestif kalp yetmezliği veya böbrek arter stenozu dahil altta yatan bir böbrek hastalığı olan hastalar), bu sistemi etkileyen ilaçlarla tedavi, akut hipotansiyon, azotemi, oligüri veya nadiren akut renal yetmezlik ile ilişkilendirilmiştir.

Renovasküler hipertansiyon:

Bilateral renal arter stenozu veya fonksiyon gören tek böbreğinin arterinde stenozu olan

hastalar renin-anjiyotensin-aldosteron sistemini etkileyen ilaçlar ile tedavi edildiğinde, ciddi

hipotansiyon ve renal yetmezlik riskinde artış vardır.

Renal yetmezlik ve böbrek transplantasyonu:

Renal yetmezliği olan hastalarda EXCALİBA PLUS kullanıldığında potasyum ve kreatinin

serum konsantrasyonlarının periyodik olarak izlenmesi önerilir.

EXCALİBA PLUS'ın şiddetli renal yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi<30 ml/dk) kullanımı önerilmez (bkz. Bölüm 4.2, 4.3 ve 5.2).

Renal yetmezliği olan hastalarda tiyazid diüretikle ilişkili azotemi meydana gelebilir.

Progresif böbrek yetmezliği görülürse diüretik tedavinin kesilmesi düşüncesiyle tedavinin dikkatli bir şekilde yeniden değerlendirilmesi gerekir. Yakın zamanda böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda veya son dönem böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi<12 ml/dk) EXCALİBA PLUS uygulaması ile ilgili deneyim yoktur.

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin dual blokajı (RAAS):

Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim (ADE) inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması durumunda hipotansiyon, senkop, hiperkalemi riskinin arttığı ve böbrek fonksiyonunun azaldığına (akut böbrek yetmezliği dahil) dair kanıtlar bulunmaktadır. RAAS'ın dual blokajına yol açtığından ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin birlikte kullanılması önerilmez (bkz. Bölüm 4.5 ve 5.1).

Eğer dual blokaj tedavisi mutlaka gerekli görülürse sadece uzman gözetimi altında yapılmalı ve böbrek fonksiyonu, elektrolitler ve kan basıncı yakından sık sık takip edilmelidir.

Diyabetik nefropatisi bulunan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin II reseptör

blokörleri birlikte kullanılmamalıdır.

Hepatik yetmezlik:

Hepatik yetmezliği olan hastalarda amlodipin ve olmesartan medoksomile maruz kalım artar

(bkz. Bölüm 5.2).

Ayrıca, karaciğer yetmezliği ve ilerleyen karaciğer hastalığı olan hastalarda tiyazid tedavisi sırasında sıvı ve elektrolit dengesindeki küçük değişiklikler, hepatik koma halini hızlandırabilir.

Hafif ile orta derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda EXCALİBA PLUS dikkatle

kullanılmalıdır.

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda olmesartan medoksomil dozu 20 mg'ı aşmamalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, amlodipin doz aralığındaki en düşük dozda başlatılmalı ve hem tedavi başında hem de doz artırılırken dikkatli olunmalıdır.

EXCALİBA PLUS kullanımı, şiddetli karaciğer yetmezliği, kolestaz veya safra tıkanıklığı

olan hastalarda kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3).

Aort kapağı veya mitral kapak stenozu, obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati:

EXCALİBA PLUS'ın amlodipin bileşeninden dolayı, tüm diğer vazodilatörler ile olduğu gibi,

aort kapağı veya mitral kapak stenozu veya obstrüktif hipertrofik kardiyomiyopati bulunan

hastalarda özellikle dikkatli kullanım gereklidir.

Primer aldosteronizm:

Primer aldosteronizm hastaları, genellikle, renin anjiyotensin sisteminin inhibisyonu yoluyla etki eden antihipertansif ilaçlara yanıt vermezler. Dolayısıyla, EXCALİBA PLUS'ın bu hastalarda kullanılması önerilmez.

Metabolik ve endokrin etkiler:

Tiyazid tedavisi glukoz toleransını azaltabilir. Diyabetik hastalarda, insülinin veya oral hipoglisemik ajanların dozaj ayarlamaları gerekebilir (bkz. Bölüm 4.5). Tiyazid tedavisi sırasında gizli diabetes mellitus aşikar duruma gelebilir. Kolesterol ve trigliserid düzeylerindeki artışlar tiyazid diüretik tedavisiyle ilişkili oldukları bilinen istenmeyen etkilerdir. Tiyazid tedavisi gören bazı hastalarda hiperürisemi meydana gelebilir ve yatkın hastalarda guta neden olabilir.

Elektrolit dengesizliği:

Diüretik tedavi uygulanan her hastada olduğu gibi, uygun aralıklarla serum elektrolitlerinin izlemi yapılmalıdır.

Hidroklorotiyazid dahil tiyazidler sıvı veya elektrolit dengesizliğine neden olabilir (hipokalemi, hiponatremi ve hipokloremik alkaloz). Sıvı ve elektrolit dengesizliğinin uyarı belirtileri ağız kuruluğu, susuzluk, zayıflık, letarji, uykulu olma, huzursuzluk, kas ağrıları veya kramplar, kas yorgunluğu, hipotansiyon, oligüri, taşikardi ve mide bulantısı veya kusma gibi gastrointestinal bozukluklardır (bkz. Bölüm 4.8).

Karaciğer sirozu olan hastalarda, brisk diürezi olan hastalarda, ağızdan yetersiz elektolit alımı olanlarda ve birlikte kortikosteroid veya adrenokortikotropik hormon (ACTH) kullanan hastalarda hipokalemi riski çok daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.5).

Öte yandan özellikle kalp yetmezliği, böbrek yetmezliği ve diyabeti olan hastalarda EXCALİBA PLUS'ın bir bileşeni olan olmesartan medoksomil ile tedavi anjiyotensin-II reseptörlerinin (AT) antagonizmine bağlı olarak hiperkalemiye neden olabilir. Risk altındaki hastalarda serum potasyum düzeyleri yakından takip edilmelidir. EXCALİBA PLUS'ın potasyum tutucu diüretiklerle, potasyum preparatları ile, potasyum içeren yapay tuzlarla ya da potasyum düzeylerini artırıcı diğer ilaçlarla (örn. heparin sodyum) birlikte kullanımı serum potasyum düzeylerini artırabileceğinden potasyum düzeyleri yakından takip edilmelidir (bkz. Bölüm 4.5).

Olmesartan medoksomilin diüretik kaynaklı hiponatremiyi azaltacağı veya önleyeceği konusunda bir bilgi yoktur. Klorür eksikliği genellikle hafif olur ve çoğu zaman tedavi gerektirmez.

Tiyazid diüretikleri, bilinen bir kalsiyum metabolizma bozukluğu olmayan durumlarda kalsiyumun atılımını azaltır ve aralıklı ve hafif yükselmiş serum kalsiyum konsantrasyonlarına neden olabilirler.

Hiperkalsemi gizli hiperparatiroidizmin bir işareti olabilir. Paratiroit fonksiyon testleri

yapılmadan önce tiyazid tedavisi kesilmelidir.

Tiyazidlerin, idrarla magnezyum atılımını artırdığı gösterilmiştir; bu durum hipomagneziye

neden olabilir.

Ödemli hastalarda sıcak havalarda dilüsyonel hiponatremi meydana gelebilir.

Lityum:

Diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri gibi, EXCALİBA PLUS ve lityumun eş zamanlı uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.5).

Kalp yetmezliği:

Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibe edilmesi sonucunda, duyarlı bireylerde

böbrek fonksiyonlarında değişiklikler beklenebilir.

Böbrek fonksiyonu renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin faaliyetine bağlı olabilen şiddetli kalp yetmezliği olan hastalarda ADE-inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör antagonisti ile tedavi, oligüri ve/veya ilerleyen azotemi ve (nadiren) akut böbrek yetmezliği ve/veya ölümle ilişkilendirilmiştir.

Kalp yetmezliği olan hastalar dikkatli bir şekilde tedavi edilmelidir. Amlodipin ile ağır kalp yetmezliği olan hastalarla yapılan uzun vadeli plasebo kontrollü bir çalışmada (NYHA III ve IV), pulmoner ödem için bildirilen görülme sıklığı plasebo grubuna kıyasla amlodipin grubunda daha yüksek bulunmuştur (bkz. Bölüm 5.1). Amlodipin de dahil kalsiyum kanal blokörleri; kardiyovasküler olayları ve ölüm riskini artırabileceğinden konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır.

Sprue-benzeri enteropati:

Çok nadir durumlarda, olmesartan alan hastalarda ilaca başlandıktan sonra birkaç ay ile birkaç yıl sonrasında, muhtemelen lokalize gecikmiş hipersensitivite nedeniyle şiddetli, kronik diyare ile kilo kaybı bildirilmiştir. Hastaların bağırsak biyopsisi genellikle villöz atropi göstermiştir. Bir hasta olmesartan ile tedavi sırasında bu semptomları geliştirirse ve başka belirgin bir etiyolojinin bulunmadığı durumlarda olmesartan tedavisi hemen kesilmelidir ve yeniden başlanmamalıdır. Olmesartanı bıraktıktan sonraki haftada diyarede bir iyileşme olmazsa başka bir uzmanın da (örn. gastroenterolog) görüşünün alınması düşünülmelidir.

Koroidal efüzyon akut miyop ve sekonder dar açılı glokom:

Bir sülfonamid türü olan hidroklorotiyazid, görme alanı kusuru olan koroidal efüzyon, kısa süreli akut miyop ve akut dar açılı glokom ile sonuçlanan idiyosinkratik bir reaksiyona yol açabilir. Semptomlar, görüş keskinliğinin azalmaya başlaması veya oküler ağrı içerir ve bu sempomlar tipik olarak ilaca başladıktan saatler veya haftalar içinde ortaya çıkar. Akut dar açılı glokom tedavi edilmezse kalıcı görme kaybına yol açabilir. Primer tedavi, hidroklorotiyazidin mümkün olan en kısa süre içerisinde kesilmesidir. İntraoküler basınç kontrol altına alınamazsa acil tıbbi ve cerrahi tedavileri başvurulması düşünülebilir. Sülfonamid ve penisilin alerjisi geçmişi, akut dar açılı glokom gelişimine yönelik bir risk faktörü olabilir (bkz. Bölüm 4.8).

Gebelik:

Gebelik sırasında anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin kullanımı başlatılmamalıdır. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri tedavisinin sürdürülmesinin gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanım için tesis edilen bir güvenlilik profili uygun alternatif anti hipertansif tedavilere yönlendirilmelidir. Gebelik tespit edildikten sonra, anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle tedavi hemen kesilmelidir ve uygun olması durumunda alternatif bir tedavi başlatılmalıdır (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.6).

Pediyatrik popülasyon:

EXCALİBA PLUS, çocuklarda ve 18 yaşın altındaki ergenlerde endike değildir.

Yaşlı hastalar:

Yaşlı hastalarda doz artırımları dikkatle yapılmalıdır (bkz. Bölüm 5.2).

Işığa duyarlılık:

Tiyazid diüretiklerinin kullanımı sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonlarına ilişkin vakalar bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.8). Eğer EXCALİBA PLUS tedavisi sırasında ışığa duyarlılık reaksiyonu gelişirse, tedavinin durdurulması önerilmektedir. Eğer diüretik tedavinin yeniden başlatılması gerekli ise, güneş ışığı veya yapay (suni) UVA ışınlarına maruz kalan alanların korunması önerilmektedir.

Melanom dışı cilt kanseri:

Danimarka Ulusal Kanser Kayıtlarına dayanarak yapılan iki epidemiyolojik çalışmada; artan kümülatif hidroklorotiyazid maruziyeti ile melanom dışı cilt kanseri [bazal hücreli karsinom ve skuamöz hücreli karsinom] riskinde artış gözlenmiştir. Hidroklorotiyazidin fotosensitivite yapıcı etkisi melanom dışı cilt kanserinde olası bir mekanizma olarak rol oynayabilir.

Hidroklorotiyazid alan hastalar melanom dışı cilt kanseri riski hakkında bilgilendirilmeli ve yeni lezyonlar için ciltlerini düzenli olarak kontrol etmeleri ve şüpheli deri lezyonlarını derhal bildirmeleri önerilmelidir. Hastalara deri kanseri riskini minimum düzeye indirmek üzere güneş ışığı ve UV ışını maruziyetini sınırlandırmaları ve maruziyet durumunda yeterli koruma uygulamaları tavsiye edilmelidir. Şüpheli deri lezyonları, histolojik biyopsi incelemeleri de dahil edilerek acil olarak incelenmelidir. Melanom dışı deri kanseri öyküsü olan hastalarda hidroklorotiyazid kullanımının dikkatli bir şekilde tekrar gözden geçirilmesi de gerekebilir (ayrıca bkz. Bölüm 4.8).

Diğer

Diğer tüm antihipertansif ilaçlarla olduğu gibi, iskemik kalp hastalığı veya iskemik serebrovasküler hastalığı olan hastalarda aşırı kan basıncı azalması miyokard enfarktüsü veya inme ile sonuçlanabilir.

Hidroklorotiyazide karşı hipersensitivite reaksiyonları alerji veya bronşiyal astım hikayesi olan ya da olmayan hastalarda görülmekle birlikte, alerji veya bronşiyal astım hikayesi olanlarda görülme olasılığı daha yüksektir.

Tiyazid grubu diüretiklerle, sistemik lupus eritamatozusun aktif hale gelebildiği veya alevlenebildiği bildirilmiştir.

Etnik farklılıklar:

Tüm diğer anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile olduğu gibi olmesartanın kan basıncı düşürücü etkisi siyah ırktan hastalarda, siyah olmayan hastalara kıyasla daha düşüktür. Ancak EXCALİBA PLUS ile yapılan siyah ırktan hastaların katıldığı (%30) üç klinik çalışmadan birinde bu etki görülmemiştir (bkz. Bölüm 5.1).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

EXCALİBA PLUS kombinasyonuyla ilişkili potansiyel etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez

Lityum:

Lityumun anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri ve nadiren anjiyotensin II reseptörü

antagonistleriyle eş zamanlı olarak uygulanması sırasında, serum lityum konsantrasyonunda geri döndürülebilir artışlar ve toksisite bildirilmiştir. Ayrıca, lityumun böbrek klirensi tiyazidlerce düşürülür ve sonuç olarak lityum toksisitesi riski artabilir. Dolayısıyla, EXCALİBA PLUS ve lityumun eş zamanlı uygulanması önerilmemektedir (bkz. Bölüm 4.4). Kombinasyon kullanımının zorunlu olduğu durumlarda serum lityum düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilir.

Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanım

Baklofen:

Antihipertansif etkinin kuvvetlenmesi/artışı meydana gelebilir.

Non-steroidal anti inflamatuvar ilaçlar:

NSAİD'ler (asetilsalisilik asit (> 3 g/gün), COX-2 inhibitörleri ve seçici olmayan NSAİD'ler) tiyazid diüretiklerin ve anjiyotensin II reseptörü antagonistlerinin antihipertansif etkisini azaltabilir.

Böbrek fonksiyonu sorunlu olan bazı hastalarda (örn. su kaybı olan hastalar veya böbrek fonksiyonu sorunlu olan yaşlı hastalarda), siklooksijenazı ve anjiyotensin II reseptör antagonistini inhibe eden ajanların bir arada uygulanması, olası akut böbrek yetmezliği dahil olmak üzere böbrek fonksiyonunda genellikle geri dönüşümlü olan daha fazla bozulmaya neden olabilir. Dolayısıyla, kombinasyon özellikle yaşlılarda dikkatle kullanılmalıdır. Hastalar yeterli derecede hidrate edilmeli ve eş zamanlı tedavinin başlamasından sonra ve sonrasında periyodik olarak böbrek fonksiyonları izlenmelidir.

Hesaba katılması gereken eş zamanlı kullanım

Amifostin:

Antihipertansif etkinin kuvvetlenmesi/artışı meydana gelebilir.

Diğer antihipertansif ilaçlar:

EXCALİBA PLUS'ın kan basıncını azaltıcı etkisi diğer antihipertansif ilaçların kullanımıyla

artabilir.

Alkol, barbiturat, narkotikler veya antidepresanlar:

Ortostatik hipotansiyon şiddetlenebilir.

Olmesartan medoksomil ile ilişkili potansiyel etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez

ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II-reseptör blokörleri veya aliskiren:

Klinik çalışma verileri, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS), ADE-inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokörleri ya da aliskirenin kombine kullanımıyla ikili blokajının, tekli RAAS-etkili ajanın kullanımına kıyasla daha yüksek sıklıkta hipotansiyon, hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunda azalma (akut böbrek yetmezliği dahil) gibi advers olaylarla ilişkili olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.1).

Potasyum düzeyini etkileyen ilaçlar:

Potasyum tutucu diüretikler, potasyum takviyeleri veya potasyum içeren tuz ikameleri ve

serum potasyum düzeylerini artırabilecek diğer ilaçların (örn. heparin,) eş zamanlı kullanımı

(bkz. Bölüm 4.4) serum potasyumunda artışa neden olabilir. Potasyumu etkileyecek ilaçların

EXCALİBA PLUS ile birlikte reçete edilmesi gerekirse serum potasyumun izlenmesi

önerilmektedir.

Ek Bilgi

Safra asidi bağlayıcı kolesevelam:

Safra asidi bağlayıcı kolesevelam hidroklorürün olmesartan ile eş zamanlı uygulanması, olmesartanın sistemik maruziyetini ve doruk plazma konsantrasyonunu azaltır ve t'yi düşürür. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorürden en az 4 saat önce uygulanması ilaç etkileşim etkisini azaltmıştır. Olmesartan medoksomilin kolesevelam hidroklorür dozundan en az 4 saat önce uygulanması düşünülmelidir (bkz. Bölüm 5.2).

Antasit (alüminyum magnezyum hidroksit) ile tedaviden sonra olmesartanın

biyoyararlanımında orta derecede bir azalma gözlenmiştir.

Olmesartan medoksomilin varfarinin farmakokinetik özellikleri veya farmakodinamik özellikleri veya digoksinin farmakokinetik özellikler üzerinde önemli bir etkisi yoktur.

Olmesartan medoksomil ile pravastatinin birlikte uygulanması, sağlıklı gönüllülerde her iki bileşenin farmakokinetik özellikleri üzerinde klinik olarak anlamlı etki göstermemiştir.

Olmesartanın insan sitokromu P450 enzimleri 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4 üzerinde in vitro klinik olarak anlamlı inhibitör etkisi yoktur ve sıçan sitokrom P450 aktivitesi üzerinde de etki göstermemiştir veya bu etkileri çok düşük düzeyde olmuştur. Yukarıda sayılan sitokrom P450 enzimleriyle metabolize olan ilaçlarla olmesartan arasında klinik olarak anlamlı etkileşimler beklenmemektedir.

Amlodipin ile ilişkili potansiyel etkileşimler:

Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanım

Diğer ilaçların amlodipin üzerindeki etkileri

CYP3A4 inhibitörleri:

Amlodipinin güçlü veya orta düzey CYP3A4 inhibitörleriyle (proteaz inhibitörleri, azol antifungaller, eritromisin veya klaritromisin gibi makrolidler, verapamil veya diltiazem) birlikte kullanılması amlodipin maruziyetinde anlamlı bir artışa yol açabilir. Bu farmakokinetik varyasyonların klinik anlamı yaşlı insanlarda daha belirgin olabilir. Bu nedenle, klinik izleme ve doz ayarlaması gerekebilir.

CYP3A4 indükleyicileri:

CYP3A4'ün bilinen indükleyicilerinin birlikte uygulanması halinde, amlodipinin plazma konsantrasyonu değişebilir. Bu sebeple, özellikle güçlü CYP3A4 indükleyicileri (örn., rifampisin, sarı kantaron) ile birlikte ilaç kullanımı sırasında ve sonrasında kan basıncının izlenmesi ve doz ayarlaması yapılması düşünülmelidir.

Amlodipinin greyfurt veya greyfurt suyuyla birlikte uygulanması bazı hastalarda biyoyararlanımı artırarak kan basıncını düşürücü etkileri artırabileceğinden tavsiye edilmez.

Dantrolen (infüzyon):

Hayvanlarda, verapamil ve intravenöz dantrolen uygulamasından sonra hiperkalemiyle ilişkili

ölümcül ventriküler fibrilasyon ve kardiyovasküler kollaps gözlemlenmiştir. Hiperkalemi

riskinden dolayı, malign hipertermiye duyarlı olan hastalarda ve malign hipertermi tedavisi sırasında amlodipin gibi kalsiyum kanal blokörleriyle birlikte eş zamanlı uygulamasından kaçınılması önerilmektedir.

Amlodipinin diğer ilaçlara etkileri:

Amlodipinin kan basıncını düşürme etkisi diğer antihipertansif ilaçlarına kan basıncı düşürme etkisini artırır.

Klinik etkileşim çalışmalarında, amlodipin atorvastatin, digoksin veya varfarinin farmakokinetik özelliklerini etkilememiştir.

Simvastatin:

10 mg amlodipin çoklu dozlarının 80 mg simvastatin ile birlikte uygulanması, tek başına simvastatine göre simvastatin maruziyetinde %77 artışa yol açmıştır. Amlodipin kullanan hastalarda simvastatin dozu günde 20 mg olarak sınırlandırılmalıdır.

Takrolimus:

Amlodipin ile birlikte uygulandığında kandaki takrolimus seviyesinin artma riski bulunmaktadır. Ancak bu etkileşimin farmakokinetik mekanizması tam olarak anlaşılmış değildir. Takrolimus toksisitesinden kaçınmak için, takrolimus ile tedavi gören bir hastaya amlodipin uygulandığında, hastanın kan takrolimus seviyesinin izlenmesi ve gerektiğinde takrolimus dozunun ayarlanması gerekir.

Rapamisin Mekanik Hedef (mTOR) İnhibitörleri:

Sirolimus, temsirolimus ve everolimus gibi mTOR inhibitörleri CYP3A substratlarıdır. Amlodipin zayıf bir CYP3A inhibitörüdür. mTOR inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı ile amlodipin, mTOR inhibitörlerinin maruziyetini artırabilir.

Siklosporin:

Renal transplant hastaları ile yürütülen prospektif bir çalışmada; siklosporinin amlodipin ile birlikte uygulanması ile, siklosporin çukur düzeylerinde ortalama %40'lık bir artış gözlemlenmiştir. EXCALİBA PLUS'ın siklosporin ile birlikte uygulanması siklosporin maruziyetini arttırabilir. Birlikte kullanım sırasında siklosporin çukur düzeyleri izlenmeli ve gerektiğinde siklosporin dozu azaltılmalıdır.

Hidroklorotiyazid ile ilişkili potansiyel etkileşimler:

Eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez

Potasyum düzeyini etkileyen ilaçlar:

Hidroklorotiyazidin potasyum tüketen etkisi (bkz. Bölüm 4.4) potasyum kaybı ve hipokalemi ile ilişkili diğer ilaçlarla birlikte uygulandığında artabilir (örn. diğer kaliüretik diüretikler, laksatifler, kortikosteroidler, ACTH, amfoterisin, karbenoksolon, penisilin G sodyum veya salisilik asit türevleri). Dolayısıyla, bunlarla eş zamanlı kullanımı tavsiye edilmez.

Dikkat gerektiren eş zamanlı kullanım

Kalsiyum tuzları:

Tiyazid diüretikleri, azalan atılıma bağlı olarak serum kalsiyumunu artırabilir. Eğer kalsiyum

destekleyici ajanların verilmesi gerekiyorsa, serum kalsiyum düzeyleri izlenmeli ve kalsiyum

dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır.

Kolestiramin ve kolestipol reçineleri:

Hidroklorotiyazid emilimi, anyonik değişim reçinelerinin mevcudiyetinde bozulur.

Dijital glikozitler:

Tiyazid kaynaklı hipokalemi veya hipomagnezemi, dijitalis kaynaklı kardiyak aritmilerin

başlamasına sebep olabilir.

Serum potasyum bozukluklarının etkilendiği ilaçlar:

EXCALİBA PLUS serum potasyum bozukluklarından etkilenen ilaçlar (örn. dijital glikozitler ve antiaritmikler) ve torsades de pointes (ventriküler taşikardi) indükleyen ilaçlar (bazı antiaritmikler dahil) ile uygulandığında serum potasyumunun periyodik izlenmesi ve EKG önerilir; hipokalemi torsades de pointes için predispozan faktördür:

Sınıf Ia antiaritmikler (örn. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid)

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel Tavsiye

Gebelik Kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Planlı bir hamilelikten önce, uygun bir alternatif tedaviye geçilmelidir.

Gebelik dönemi

Gebelik döneminde tüm trimesterlerde EXCALİBA PLUS kullanılması kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Olmesartan medoksomil

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerinin gebelik döneminde kullanımı kontrendikedir (bkz. Bölüm 4.3 ve 4.4).

Gebeliğin ilk üç aylık döneminde ADE-inhibitörleriyle tedavi görmenin ardından teratojenite riskiyle ilgili epidemiyolojik kanıtlar kesin değildir; bununla birlikte küçük bir risk artışı ihtimal dışı bırakılamaz. Anjiyotensin II reseptör antagonistleri ile ilgili kontrollü epidemiyolojik veriler olmamasına rağmen, bu ilaç sınıfı için de benzer riskler mevcut olabilir. Sürekli anjiyotensin II reseptör blokörü tedavisinin gerekli olduğu düşünülmedikçe, gebeliği düşünen hastalar, gebelikte kullanım için belirlenmiş bir güvenlilik profili bulunan alternatif anti hipertansif tedavilere geçilmelidir. Gebelik tanısı konulduğunda, anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle tedavi hemen kesilmelidir ve uygun olması durumunda alternatif bir tedavi başlatılmalıdır.

Gebeliğin ikinci ve üçüncü trimesterinde anjiyotensin II reseptör antagonistleriyle tedavi

görmenin insan fetotoksisitesine (böbrek fonksiyonlarında azalma, oligohidramnios ve

kafatası kemikleşmesinin gecikmesi) ve neonatal toksisiteye (böbrek yetmezliği, hipotansiyon, hiperkalemi) neden olduğu bilinmektedir (bkz. Bölüm 5.3).

Anjiyotensin II reseptör antagonistlerine maruziyetin gebeliğin 2. trimesterinden itibaren gerçekleşmesi durumunda, renal fonksiyonunun ve kafatasının ultrason ile kontrol edilmesi önerilmektedir. Anneleri anjiyotensin II reseptör antagonistleri almış olan yenidoğanlar hipotansiyon açısından yakından izlenmelidir (bkz Bölüm 4.3 ve 4.4).

Hidroklorotiyazid

Gebelik sırasında, özellikle ilk üç aylık dönem boyunca, hidroklorotiyazid ile sınırlı deneyim vardır. Hayvan çalışmaları yetersizdir.

Hidroklorotiyazid plasentayı geçer. Hidroklorotiyazidin farmakolojik etki mekanizması temelinde 2. ve 3. üç aylık dönem sırasında kullanımı fetüs-plasenta perfüzyonunu tehlikeye sokabilir ve sarılık, elektrolik denge bozukluğu ve trombositopeni gibi fötal ve neonatal etkiler yaratabilir.

Hidroklorotiyazid, hastalığın gidişatı üzerinde faydalı bir etki olmaksızın plazma hacmi azalması ve plasental hipoperfüzyon riski sebebiyle gebelik ödemi, gebelik hipertansiyonu veya preeklampsi için kullanılmamalıdır.

Hidroklorotiyazid başka bir tedavinin kullanılamadığı nadir durumlar haricinde hamile kadınlarda esansiyel hipertansiyon için kullanılmamalıdır.

Amlodipin

Gebelikte maruziyet olayları ile ilgili sınırlı sayıdaki veriler, amlodipin ve diğer kalsiyum reseptör antagonistlerinin fetüsün sağlığı üzerinde zararlı bir etkiye sahip olduğunu göstermemektedir. Ancak doğum eyleminin uzaması riski bulunabilir.

Laktasyon Dönemi

Emzirme döneminde EXCALİBA PLUS tavsiye edilmemektedir ve özellikle bir yeni doğan veya prematüre bebeğin anne sütüyle beslenmesi süresince, laktasyonda kullanım ile ilgili daha iyi güvenlik profiline sahip alternatif tedaviler tercih edilebilir.

Olmesartan emziren sıçanların sütüne geçer. Ancak olmesartanın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Amlodipin insan sütüne geçer. Bebek tarafından alınan maternal dozun oranı, çeyrekler açıklığında tahmini olarak %3-7 ve en fazla %15 hesaplanmıştır. Amlodipinin infantlar üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Emzirmeye devam etme/etmeme veya amlodipin tedavisine devam etme/ etmeme ile ilgili karar; emzirmenin çocuğa yararı ve amlodipin tedavisinin anneye faydası göz önünde bulundurularak verilmelidir. Dihidropiridin tipi benzer kalsiyum kanal blokörleri süte geçer. Emzirme sırasında olmesartan ve amlodipin kullanımı üzerine bir veri olmadığından, bu dönemde EXCALİBA PLUS kullanımı önerilmemektedir ve özellikle yeni doğanlar veya prematüre bebeklerin anne sütüyle beslenmesi süresince, laktasyonda kullanım ile ilgili daha iyi güvenlilik profillerine sahip alternatif tedaviler tercih edilir.

Hidroklorotiyazid anne sütüne az miktarda geçmektedir. Yüksek dozlarda tiyazid yoğun

diüreze neden olarak süt üretimini inhibe edebilir. EXCALİBA PLUS'ın emzirme sırasında

kullanılması önerilmez. EXCALİBA PLUS emzirme sırasında kullanılırsa doz mümkün olan

en alt düzeyde tutulmalıdır.

MedDRA Sistem Organ Sınıfı	Advers reaksiyonlar	Sıklık
		EXCALİBA PLUS	Olmesartan	Amlodipin	HCTZ
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar	Üst solunum yolu enfeksiyonu	Yaygın
	Nazofarenjit	Yaygın
	İdrar yolu enfeksiyonu	Yaygın	Yaygın
	Sialadenit				Seyrek
İyi huylu	Melanom dışı cilt				Bilinmiyor
neoplazmlar,	kanseri (Bazalhücreli
belirtilmemiş	hücreli

Üreme Yeteneği/Fertilite

Kalsiyum kanal blokörleriyle tedavi edilen bazı hastalarda spermatozoa başında geri

dönüşümlü biyokimyasal değişiklikler bildirilmiştir.

Amlodipinin üreme yeteneği üzerindeki potansiyel etkisine ilişkin klinik veriler yetersizdir. Sıçanlarla yapılan bir çalışmad, erkek üreme yeteneği üzerinde olumsuz etkiler tespit edilmiştir (bkz. Bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç veya makine kullanma kabiliyeti üzerindeki etkileri konusunda çalışma yapılmamıştır. Ancak, antihipertansif tedavi alan hastalarda baş dönmesini de içeren sersemlik hali, baş ağrısı, mide bulantısı veya yorgunluğun ara sıra meydan gelebileceği ve bu semptomların reaksiyon verme yeteneğini bozabileceği akılda tutulmalıdır. Özellikle tedavinin başında olmak üzere dikkatli davranılması önerilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

EXCALİBA PLUS güvenliliği amlodipin ve hidroklorotiyazid ile birlikte olmesartan

medoksomil alan 7.826 hasta üzerindeki klinik deneylerde incelenmiştir.

Klinik çalışmalar, ruhsatlandırma sonrası güvenlilik çalışmaları ve spontan bildirimlerden elde edilen advers reaksiyonlar; EXCALİBA PLUS ve aynı zamanda her bir bileşenin güncel güvenlilik profiline dayanarak ayrı ayrı olmesartan medoksomil, amlodipin ve hidroklorotiyazid için Tablo 1'de özetlenmiştir.

EXCALİBA PLUS ile tedavi sırasında en sık rapor edilen advers reaksiyon periferik ödem,

baş ağrısı ve baş dönmesini de içeren sersemlik halidir.

İstenmeyen etkilerin sınıflandırılmasında aşağıda belirtilen terminoloji kullanılmıştır: Çok yaygın (≥1/10)

Yaygın (≥1/100 - <1/10)

Yaygın olmayan (≥1/1.000 - <1/100)

Seyrek (≥1/10.000 - <1/1.000)

Çok seyrek (< 1/10.000)

Bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor)

Tablo 1: EXCALİBA PLUS ve tek tek bileşenlerle advers reaksiyonun genel özeti

(kist ve polip dahil)	karsinom)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Lökopeni			Çok seyrek	Seyrek
	Trombositopeni		Yaygın olmayan	Çok seyrek	Seyrek
	Kemik iliği depresyonu				Seyrek
	Nötropeni/agranülositoz				Seyrek
	Hemolitik anemi				Seyrek
	Aplastik anemi				Seyrek
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Anafilaktik reaksiyon		Yaygın olmayan
	İlaca karşı aşırı duyarlılık			Çok seyrek
Metabolizma ve beslenme hastalıkları	Hiperkalemi	Yaygın olmayan	Seyrek
	Hipokalemi	Yaygın olmayan			Yaygın
	Anoreksi				Yaygın olmayan
	Glikozüri				Yaygın
	Hiperkalsemi				Yaygın
	Hiperglisemi			Çok seyrek	Yaygın
	Hipomagnezemi				Yaygın
	Hiponatremi				Yaygın
	Hipokloremi				Yaygın
	Hipertrigliseridemi		Yaygın		Çok yaygın
	Hiperkolesterolemi				Çok yaygın
	Hiperürisemi		Yaygın		Çok yaygın
	Hipokloremik alkaloz				Çok seyrek
	Hiperamilazemi				Yaygın
Psikiyatrik hastalıklar	Konfüzyon durumu			Seyrek	Yaygın
	Depresyon			Yaygın olmayan	Seyrek
	Apati				Seyrek
	İrritabilite			Yaygın olmayan
	Huzursuzluk				Seyrek
	Ruhsal değişiklikler (anksiyete dahil olmak üzere)			Yaygın olmayan
	Uyku bozuklukları (uykusuzluk dahil olmak üzere)			Yaygın olmayan	Seyrek
Sinir sistemi				Yaygın	Yaygın
	Baş ağrısı	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Seyrek

	Postüral baş dönmesi	Yaygın olmayan
	Presenkop	Yaygın olmayan
	Disguzi			Yaygın olmayan
	Hipertoni			Çok seyrek
	Hipoestezi			Yaygın olmayan
	Parestezi			Yaygın olmayan	Seyrek
	Periferik nöropati			Çok seyrek
	Uyku hali			Yaygın
	Senkop			Yaygın olmayan
	Konvülsiyonlar				Seyrek
	İştah kaybı				Yaygın olmayan
	Titreme			Yaygın olmayan
	Ekstrapiramidal bozukluk			Bilinmiyor
Göz hastalıkları	Görme bozukluğu (görmede bulanıklık ve diplopi dahil)			Yaygın	Seyrek
	Lakrimasyon azalışı				Seyrek
	Miyopun kötüleşmesi				Yaygın olmayan
	Ksantopsi				Seyrek
	Akut miyopi, akut açı kapanması glokomu (bkz. Bölüm 4.4)7				Bilinmiyor
	Koroidal efüzyon				Bilinmiyor
Kulak ve iç kulak hastalıkları	Vertigo	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan		Seyrek
	Kulak çınlaması			Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıklar	Çarpıntı	Yaygın		Yaygın
	Taşikardi	Yaygın olmayan
	Miyokart enfarktüsü			Çok seyrek
	Aritmi (bradikardi, ventriküler taşikardi ve atriyal fibrilasyon dahil)			Yaygın olmayan	Seyrek
	Anjina pektoris		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan (anjina pektorisin kötüleşmesi dahil)

Vasküler hastalıklar	Hipotansiyon	Yaygın	Seyrek	Yaygın olmayan
	Ateş basması	Yaygın olmayan		Yaygın
	Ortostatik hipotansiyon				Yaygın olmayan
	Vaskülit (nekrotizan anjiit dahil)			Çok seyrek	Seyrek
	Tromboz				Seyrek
	Embolizm				Seyrek
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Öksürük	Yaygın olmayan	Yaygın	Yaygın olmayan
	Bronşit		Yaygın
	Dispne			Yaygın	Seyrek
	Farenjit		Yaygın
	Rinit		Yaygın	Yaygın olmayan
	Akut interstisyel pnömoni				Seyrek
	Solunum zorluğu				Yaygın olmayan
	Pulmoner ödem				Seyrek
Gastrointestinal hastalıklar	Diyare	Yaygın	Yaygın		Yaygın
	Mide bulantısı	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın
	Konstipasyon	Yaygın			Yaygın
	Ağız kuruluğu	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan
	Karın ağrısı		Yaygın	Yaygın	Yaygın
	Değişen bağırsak alışkanlıkları (diyare ve kabızlık dahil)			Yaygın
	Meteorizm				Yaygın
	Dispepsi		Yaygın	Yaygın
	Gastrit			Çok seyrek
	Gastrik irritasyon				Yaygın
	Gastroenterit		Yaygın
	Gingival hiperplazi			Çok seyrek
	Paralitik ileus				Çok seyrek
	Pankreatit			Çok seyrek	Seyrek
	Kusma		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın
	Sprue-benzeri enteropati (bkz. Bölüm 4.4)		Çok seyrek
Hepato-bilier hastalıklar	Hepatit			Çok seyrek
	Sarılık (intrahepatik kolestatikikter)			Çok seyrek	Seyrek
Deri ve deri altı	Alopesi			Yaygın

doku hastalıkları				olmayan
	Anjiyoödem		Seyrek	Çok seyrek
	Alerjik dermatit		Yaygın olmayan
	Eritema multiforme			Çok seyrek
	Eritem				Yaygın olmayan
	Kutanöz lupus eritamatöz benzeri reaksiyonlar				Seyrek
	Ekzantem		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Eksfolyatif dermatit			Çok seyrek
	Hiperhidrosis			Yaygın olmayan
	Işığa karşı aşırı duyarlılık reaksiyonları			Çok seyrek	Yaygın olmayan
	Kaşıntı		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Purpura			Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Quincke ödemi			Çok seyrek
	Döküntü		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Kutanöz lupus eritamatözün tekrar aktivasyonu				Seyrek
	Toksik epidermal nekroliz			Bilinmiyor	Seyrek
	Cilt renk değişimi			Yaygın olmayan
	Stevens-Johnson sendromu			Çok seyrek
	Ürtiker		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokus ve kemik hastalıkları	Kas spazmı	Yaygın	Seyrek	Yaygın
	Eklem şişmesi	Yaygın
	Kas zayıflığı	Yaygın olmayan			Seyrek
	Ayak bileği şişmesi			Yaygın
	Artralji			Yaygın olmayan
	Artrit		Yaygın
	Sırt ağrısı		Yaygın	Yaygın olmayan
	Parezi				Seyrek
	Miyalji		Yaygın	Yaygın olmayan
Böbrek ve idrar	Polakiüri	Yaygın

yolu hastalıkları	Üriner frekans artışı			Yaygın olmayan
	Akut böbrek yetmezliği		Seyrek
	Hematüri		Yaygın
	İdrar yapma bozukluğu			Yaygın olmayan
	Noktüri			Yaygın olmayan
	İnterstisiyel nefrit				Seyrek
	Böbrek yetmezliği		Seyrek		Seyrek
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Erektil disfonksiyon	Yaygın olmayan		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Jinekomasti			Yaygın olmayan
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Asteni	Yaygın	Yaygın olmayan	Yaygın
	Periferal ödem	Yaygın	Yaygın
	Yorgunluk	Yaygın	Yaygın	Yaygın
	Göğüs ağrısı		Yaygın	Yaygın olmayan
	Ateş				Seyrek
	Grip benzeri semptomlar		Yaygın
	Letarji		Seyrek
	Halsizlik		Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
	Ödem			Çok yaygın
	Ağrı		Yaygın	Yaygın olmayan
	Yüzde ödem		Yaygın olmayan
Araştırmalar	Kan kreatinin seviyesinde artış	Yaygın	Seyrek		Yaygın
	Kan üre seviyesinde artışı	Yaygın	Yaygın		Yaygın
	Kan ürik asit seviyesinde artış	Yaygın
	Kan potasyum seviyesinde azalma	Yaygın olmayan
	Gamma glutamil transferaz artışı	Yaygın olmayan
	Alanin aminotransferaz artışı	Yaygın olmayan
	Aspartat aminotransferaz artışı	Yaygın olmayan
	Karaciğer enzimlerinde artış		Yaygın	Çok seyrek (çoğunlukla kolestaz ile
	Kan kreatin fosfokinaz		Yaygın

	artışı
	Kilo kaybı			Yaygın olmayan
	Kilo artışı			Yaygın olmayan

Anjiyotensin II reseptör blokörlerinin alımıyla geçici olarak ilişkili bir rabdomiyoliz vakası bildirilmiştir. Amlodipin ile tedavi edilen hastalarda bir ekstrapiramidal bir sendrom vakası

           rapor                  edilmiştir.                             

Melanom dışı cilt kanseri: Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen mevcut verilere dayanarak, hidroklorotiyazid ve melanom dışı cilt kanseri arasında kümülatif doza bağımlı ilişki gözlenmiştir (ayrıca bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1).

Olmesartan medoksomil ve amlodipinin sabit doz kombinasyonu ile klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası deneyimde başka advers reaksiyonlar bildirilmiş ve EXCALİBA PLUS, olmesartan medoksomil monoterapisi veya amlodipin monoterapisi için halen advers reaksiyon bildirilmemiştir veya ikili kombinasyonlar için daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir (Tablo-2).

Tablo 2: Olmesartan medoksomil ve amlodipin kombinasyonu
Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Advers reaksiyonlar
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Seyrek	İlaca karşı aşırı duyarlılık
Gastrointestinal hastalıklar	Yaygın olmayan	Üst abdominal ağrı
Üreme sistemi ve meme hastalıkları	Yaygın olmayan	Libido azalması
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	Yaygın	Çukur bırakan ödem
	Yaygın olmayan	Letarji
Kas-iskeleti bağ doku ve kemik hastalıkları	Yaygın olmayan	Kol ve bacaklarda ağrı

Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid sabit doz kombinasyonu ile klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası deneyimde başka advers reaksiyonlar bildirilmiş ve EXCALİBA PLUS, olmesartan medoksomil monoterapisi veya hidroklorotiyazid monoterapisi için halen advers reaksiyon bildirilmemiştir veya ikili kombinasyonlar için daha yüksek sıklıkta bildirilmiştir (Tablo:3).

Tablo 3: Olmesartan medoksomil ve hidroklorotiyazid kombinasyonu
Sistem Organ Sınıfı	Sıklık	Advers reaksiyonlar
Sinir sistemi hastalıkları	Seyrek	Bilinç bozuklukları (bilinç kaybı gibi)
Deri ve deri altı doku hastalıkları	Yaygın olmayan	Egzama
Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları	Yaygın olmayan	Kol ve bacaklarda ağrı
Araştırmalar	Seyrek	Ortalama hemoglobin ve hamatokrit değerlerde ufak düşüşler

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine

olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye

Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-

posta: tufam@titck.gov.tr; tel:08003140008; Faks:03122183599).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi