5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiepileptikler, diğer antiepileptikler ATC kodu: N03A X15

Zonisamid bir benzisoksazol türevidir. İn-vitro karbonik anhidraz aktivitesi zayıf bir antiepileptik ilaçtır. Zonisamid, kimyasal yapı olarak diğer antiepileptik ilaçlara benzemez.

Etki mekanizması

Zonisamidin etki mekanizması tam olarak aydınlatılmamıştır ancak, voltaj hassasiyeti olan sodyum ve kalsiyum kanalları üzerinden etki ettiği, bu şekilde senkronize nöronal ateşlemeyi bozarak, nöbet deşarjının yayılımını azalttığı ve böylece epileptik aktiviteyi engellediği bilinmektedir. Zonisamidin GABA aracılı nöronal inhibisyonda düzenleyici etkisi de bulunmaktadır.

Farmakodinamik etkiler

Zonisamidin antikonvülzan aktivitesi bir kaç türde indüklenmiş veya doğal nöbetlerin oluştuğu, farklı modellerde değerlendirilmiştir. Bu modellerde zonisamid geniş spektrumlu antiepileptik etkinlik göstermiştir.

Zonisamid maksimal elektroşok nöbetleri engeller ve nöbetlerin korteksten sub-kortikal yapılara yayılımı da dahil olmak üzere nöbet dağılımını sınırlar ve epileptojenik odak aktivitesini baskılar. Fenitoin ve karbamazepinin aksine zonisamid tercihen korteksten kaynaklanan nöbetler üzerine etki eder.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Sekonder jenerilizasyonu olan veya olmayan parsiyel nöbetlerin tedavisinde monoterapi Zonisamid monoterapisinin etkililiği, yeni tanı konulmuş sekonder jeneralize tonik klonik nöbetleri olan veya olmayan parsiyel nöbetleri bulunan 583 yetişkin hastanın dahil olduğu, uzatılmış salım karbamazepine karşı çift kör, paralel grup, benzer etkililik karşılaştırmasında değerlendirilmiştir. Gönüllüler verilen yanıta dayanarak 24 aylık bir süreye kadar karbamazepin ve zonisamid tedavisine randomize edilmiştir. Gönüllüler başlangıç hedef dozu olan 600 mg karbamazepin veya 300 mg zonisamide titre edilmiştir. Nöbet görülen gönüllüler bir sonraki hedef doz olan 800 mg karbamazepin veya 400 mg zonisamide titre edilmiştir. Sonrasında nöbet görülen gönüllüler en yüksek hedef doz olan 1200 mg karbamazepin veya 500mg zonisamide titre edilmiştir. Hedef doz seviyesinde 26 hafta boyunca nöbet görülmeyen gönüllüler, bir 26 hafta daha aynı doz ile devam etmiştir.

Bu çalışmanın ana sonuçları aşağıdaki tabloda sunulmaktadır:

Tablo 4 Monoterapi Çalışması 310'un etkililik sonuçları

	Zonisamid	Karbamazepin
n (ITT popülasyonu)	281	300
Nöbet geçirilmeyen 6 ay			Diff	GA95
PP-popülasyonu*	%79,4	%83,7	%-4,5	%-12,2 ; %3,1
ITT-popülasyonu	%69,4	%74,7	%-6,1	%-13,6 ; %1,4
3 aylık başlangıç periyodu boyunca ≤ 4 nöbet	%71,7	%75,7	%-4,0	%-11,7 ; %3,7
3 aylık başlangıç periyodu boyunca > 4 nöbet	%52,9	%68,9	%-15,9	%-37,5 ; %5,6
Nöbet geçirilmeyen 12 ay
PP-popülasyonu	%67,6	%74,7	%-7,9	%- 17,2 ; %1,5
ITT-popülasyonu	%55,9	%62,3	%-7,7	%- 16,1 ; %0,7
3 aylık başlangıç periyodu boyunca a‰¤ 4 nöbet	%57,4	%64,7	%-7,2	%-15,7 ; %1,3
3 aylık başlangıç periyodu boyunca > 4 nöbet	%44,1	%48,9	%-4,8	%-26,9 ; %17,4
Nöbet alt tipi (nöbet geçirilmeyen 6 ay -PP popülasyonu)
Tüm parsiyel	%76,4	%86,0	%-9,6	%-19,2 ; %0,0
Basit parsiyel	%72,3	%75,0	%-2,7	%-20,0 ; %14,7
Komplike parsiyel	%76,9	%93,0	%-16,1	%-26,3 ; %-5,9
Tüm jeneralize Tonik-Klonik	%78,9	%81,6	%-2,8	%-11,5 ; %6,0
Sekonder Tonik-Klonik	%77,4	%80,0	%-2,6	%-12,4 ; %7,1
Jeneralize Tonik-Klonik	%85,7	%92,0	%-6,3	%-23,1 ; %10,5

PP = Protokole Uygun Popülasyon; ITT = Intention to Treat Population (çalışmaya alınan tüm hastaların popülasyonu)

* Primer sonlanım noktası

Yetişkinlerde sekonder jenerilizasyonu olan veya olmayan parsiyel nöbetlerin tedavisinde adjuvan tedavi

Yetişkinlerde, etkililik EXCEGRAN'ın günde bir ya da iki doz olarak kullanıldığı, maksimum 24 haftalık çift kör, plasebo kontrollü dört çalışmada gösterilmektedir. Bu çalışmalar, parsiyel nöbet sıklığındaki medyan düşüşün EXCEGRAN dozu ile ilişkili olduğunu ve günde 300-500 mg arasındaki dozlarda etkililiğin sürdürüldüğünü göstermektedir.

Pediyatrik Popülasyon

Ergen ve pediyatrik hastalarda ( ≥ 6 yaş) sekonder jeneralizasyonu olan veya olmayan parsiyel nöbetlerde adjuvan tedavi

Pediyatrik hastalarda ( a‰¥ 6 yaş) zonisamid etkililiği 207 hasta ile yürütülmüş ve maksimum 24 haftalık tedavi içeren çift kör, plasebo kontrollü çalışmada gösterilmiştir. 12 haftalık sabit doz periyodunda nöbet sıklığında başlangıca göre %50 veya daha fazla azalma, zonisamid ile tedavi gören hastaların %50'sinde ve plasebo uygulanan hastaların %31'inde saptanmıştır.

Pediyatrik çalışmalarda karşılaşılan özel güvenlilik konuları şunlardır: iştah azalması ve kilo kaybı, bikarbonat seviyesinde düşüş, böbrek taşı riskinde artış ve dehidratasyon. Tüm bu etkiler ve özellikle kilo kaybı büyüme ve gelişmeyi olumsuz etkileyebilir ve genel anlamda sağlığın bozulmasına yol açabilir. Tüm bunlar düşünüldüğünde, büyüme ve gelişme üzerindeki uzun süreli etkilerine ilişkin veriler sınırlıdır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Emilim:

Zonisamid oral uygulamayı takiben neredeyse tamamen emilir ve genellikle doruk serum veya plazma konsantrasyonlarına dozu takiben 2-5 saatte ulaşır. İlk geçiş metabolizmasının ihmal edilebilir olduğu düşünülmektedir. Mutlak biyoyararlanımının yaklaşık %100 olduğu öngörülmektedir. Doruk plazma ve serum konsantrasyonları gecikse de oral biyoyararlanımı yiyeceklerden etkilenmez.

Zonisamid EAA ve Cdeğerleri 100-800 mg arasında tek doz ve 100-400 mg arasında çoklu doz ardından doğrusal olarak artar. Kararlı durumdaki artış muhtemelen zonisamidin eritrositlere doyurulabilir biçimde bağlanmasından dolayı, doza göre beklenenden biraz daha yüksek olmuştur. Kararlı duruma 13 günde ulaşılmıştır. Tek doza kıyasla beklenene göre biraz daha fazla birikir.

Dağılım:

Zonisamid insan plazma proteinlerine %40-50 oranında bağlanır. İn vitro çalışmalar bu durumun çeşitli antiepileptik ilaçların varlığından (fenitoin, fenobarbiton, karbamazepin ve sodyum valproat) etkilenmediğini göstermiştir. Erişkinlerde görünen dağılım hacminin yaklaşık 1,1 a€“ 1,7 l/kg olması zonisamidin dokulara yaygın olarak dağıldığını göstermektedir. Eritrosit /plazma oranı düşük konsantrasyonlarda yaklaşık 15, yüksek konsantrasyonlarda yaklaşık 3'tür.

Biyotransformasyon:

Zonisamid esas olarak ana ilacın benzisoksal halkasının CYP3A4 tarafından redüktif ayrılması sonucu 2-sülfamoilasetilfenol (SMAP) oluşması ile ve N-asetilasyon ile metabolize olur. Ana ilaç ve SMAP ek olarak glukuronidasyona uğrar. Plazmada saptanamayan metabolitlerin antikonvülzan aktivitesi bulunmamaktadır. Zonisomidin kendi metabolizmasını indüklediğine dair bir kanıt bulunmamaktadır.

Eliminasyon:

Zonisamidin kararlı durumda görülen klerensi oral uygulamadan sonra 0,70 L/saat, terminal yarılanma ömrü CYP3A4 indükleyicilerin yokluğunda yaklaşık 60 saattir. Eliminasyon yarılanma ömrü dozdan bağımsızdır ve tekrarlanan uygulamadan etkilenmez. Doz aralığında serum veya plazma konsantrasyonlarında dalgalanma düşüktür (<%30). Değişmeyen ilaç ve zonisamid metabolitleri esas olarak idrar ile atılır. Değişmemiş zonisamidin renal klerensi nispeten düşüktür (yaklaşık 3,5 ml/dak.); dozun yaklaşık %15-30'u değişmeden atılır.

Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum:

Yaklaşık 8 haftada kararlı duruma ulaşılıncaya kadar zonisamid maruziyeti zamanla birlikte artar. Aynı doz düzeyi karşılaştırıldığında vücut ağırlığı daha fazla olan bireylerde kararlı durum konsantrasyonlarının daha düşük olduğu gözlenmiştir ancak bu etki nispeten orta derecelidir. Kararlı duruma ulaşılan dozlarda, yaş (a‰¥ 12 yaş) ve cinsiyetin vücut ağırlığı ayarlaması ardından epilepsi hastalarında zonisamid maruziyeti üzerinde belirgin bir etkisi bulunmamaktadır. CYP3A4 indükleyiciler dahil hiçbir antiepileptik ilaçla doz ayarlamasına gerek yoktur.

Farmakokinetik-farmakodinamik ilişkileri

Zonisamid 28 günlük ortalama nöbet sıklığını azaltır ve bu azalma zonisamidin ortalama kan konsantrasyonu ile orantılıdır (log-lineer).

Hastalardaki karakteristik özellikler

Geriyatrik popülasyon:

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda tek doz zonisamidin renal klerensi ile kreatinin klerensi arasında pozitif korelasyon bulunmuştur. Zonisamid plazma EAA, kreatinin klerensi <20 ml/dak. olan hastalarda %35 artmıştır (Bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği:

Zonisamidin farmakokinetiği karaciğer işlev bozukluğu olan hastalarda yeterince çalışılmamıştır.

Çocuklar ve Ergenler (5-18 yaş): Sınırlı veriler kararlı duruma ulaşılan ve bölünmüş dozlar halinde uygulanan günlük 1, 7 veya 12 mg/kg dozlarda zonisamid kullanan çocuklarda ve ergenlerdeki farmakokinetik özelliklerin, vücut ağırlığı ayarlandıktan sonra, erişkinlerdekine benzer olduğunu göstermiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik çalışmalarda gözlenmemiş fakat klinik kullanımdakine yakın maruziyet düzeyinde köpeklerde saptanmış bulgular, metabolizma artışı ile ilişkili karaciğer değişiklikleridir (büyüme, koyu kahverengi renk değişikliği, sitoplazmada konsantrik lamellar cisimcikler ve sitoplazmik vakuolizasyon ile birlikte hafif hepatosit büyümesi).

Zonisamid genotoksik değildir ve karsinojenik potansiyeli yoktur.

Zonisamid farelerde, sıçanlarda ve köpeklerde embriyotoksik ve teratojeniktir (yavru ağırlığında azalma, kardiyak ve majör kan damarı defektlerinde artış, gecikmiş kemikleşme) ve yüksek dozlarda maternal toksisiteye neden olmuştur. Maymunlarda zonisamid, test edilen tüm dozlarda düşük yapma etkisi göstermiştir ve embriyoletalite göz önüne alındığında, maymunlarda teratojenik potansiyeli göz ardı edilemez.

Zonisamid ayrıca gıda tüketiminde azalmaya, maternal ve fetal vücut ağırlığı artışında azalmaya ve fetüste (gebelik ağırlığı için küçük) büyüme parametrelerinde azalmaya neden olur. Embriyotoksisite ile ilişkili plazma konsantrasyonları terapötik aralık içindedir.

Jüvenil sıçanlarda yürütülen oral tekrarlayan doz toksisite çalışmasında, pediyatrik hastalarda önerilen maksimum dozda gözlenenlere benzer maruziyet düzeylerinde, vücut ağırlığında azalma ve böbrek histopatolojisi, klinik patoloji parametreleri ve davranışlarda değişiklikler gözlenmiştir. Böbrek histopatolojisi ve klinik patoloji parametrelerindeki değişikliklerin zonisamidin karbonik anhidraz inhibisyonu ile ilişkili olduğu düşünülmüştür. Bu doz düzeyindeki etkiler iyileşme sürecinde düzelmiştir. Daha yüksek bir doz düzeyinde (terapötik maruziyet ile karşılaştırıldığında 2-3 kat daha fazla sistemik maruziyet) renal histopatolojik etkiler daha şiddetli olmuş ve kısmen düzelmiştir. Jüvenil sıçanlarda en fazla gözlenen yan etkiler erişkin sıçanlarda yürütülen tekrarlayan doz toksisite çalışmalarında gözlenenlere benzerdir, fakat renal tübüler hiyalen damlacıklar ve geçici doku büyümesi yalnızca jüvenil çalışmasında gözlenmiştir. Daha yüksek olan bu doz düzeyinde, jüvenil sıçanların büyüme, öğrenme ve gelişim parametrelerinde azalma saptanmıştır. Bu etkilerin vücut ağırlığı azalması ve tolere edilebilir maksimum dozdaki zonisamidin farmakolojik etkilerinin artışına bağlı olabileceği düşünülmüştür.

İnsanlardaki maksimum terapötik doza eşdeğer maruziyet düzeylerinde sıçanlarda corpora lutea sayısının ve implantasyon alanlarının azaldığı gözlenmiştir; üç kat daha yüksek maruziyet düzeylerinde östrus döngüsü düzensizleşmiş ve canlı fetüs sayısı azalmıştır.