EXVIERA 250 mg 56 film kaplý tablet Farmakolojik Özellikler

AbbVie Tibbi İlaçlar San. Tic. Ltd. Şti.

[ 13 February  2015 ]

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için direkt etkili antiviraller

ATC kodu: J05AP09

Etki mekanizması:

EXVIERA, NS5B geni tarafından kodlanan viral genomun replikasyonu için temel önem taşıyan HCV RNA-bağımlı RNA polimerazın, nükleozid olmayan bir inhibitörüdür.

EXVIERA, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulandığında ayrı etki mekanizmaları ile HCV’ye etki eder. Birden fazla basamakta örtüşmeyen direnç profillerine sahip üç doğrudan etkili antiviral ajan ile viral yaşam döngüsünü hedefler. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir’in FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERi için Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.

Hücre kültüründe ve biyokimyasal çalışmalarda aktivite

HCV replikon hücre kültürü analizlerinde, EXVIERA’nın genotip 1a-H77 ve 1b-Con1 suşlarına karşı EC50 değeri, sırasıyla 7,7 ve 1,8 nM idi. EXVIERA’nın replikon aktivitesi %40 insan plazması varlığında 12 ila 13 kat azaldı. EXVIERA’nın, HCV replikon hücre kültürü analizlerinde, daha önce tedavi almamış genotip 1a ve 1b izolatları panelinden NS5B içeren replikonlara karşı ortalama EC50 değeri, sırasıyla 0,77 nM (aralık: 0,4 ila 2,1 nM; n=11) ve 0,46 nM (aralık: 0,2 ila 2 nM; n=10) idi. Biyokimyasal analizlerde, dasabuvir bir genotip 1a ve 1b polimerazlar panelini, 4,2 nM (aralık: 2,2 ila 10,7 nM; n=7) ortalama IC50 değeri ile inhibe etti.

EXVIERA’nın M1 metaboliti, HCV replikon hücre kültürü analizlerinde, genotip 1a-H77 ve 1b-Con1 suşlarına karşı, sırasıyla 39 ve 8 nM EC50 değerlerine sahipti ve M1 metabolitinin aktivitesi %40 insan plazması varlığında 3 ila 4 kat azalmıştı. EXVIERA, biyokimyasal analizlerde HCV 2a, 2b, 3a ve 4a genotiplerinden elde edilen NS5B polimerazlara karşı azalmış aktiviteye sahipti (IC50 değerleri, 900 nM ila >20 mcM aralığında yer almıştır).

Direnç

Hücre kültüründe

EXVIERA’ya karşı direnç gelişimi sırasıyla NS5B varyantı tarafından gerçekleşmektedir. Bunlar hücre kültürlerinde yada Faz 2b ve 3 klinik çalışmalarda fenotipik olarak uygun genotip 1a yada 1b replikonlarına karakterize edilmiştir.

Genotip la’da, HCV NS5B’deki C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R, ve Y561H sübstitüsyonları, dasabuvire hassasiyeti azalttı. Genotip 1a replikonunda, dasabuvirin aktivitesi, sırasıyla, M414T, S556G veya Y561H sübstitüsyonları tarafından, 21- ila 32-kat ve A553T, G554S veya S556R sübstitüsyonları tarafından, 152- ila 261-kat ve C316Y ve Y448H sübstitüsyonları tarafından, 1472- ve 975-kat azaltıldı. G558R ve D559G/N tedavi ile ortaya çıkan sübstitüsyonlar olarak gözlemlendi, ancak düşük replikasyon kapasitesinden dolayı dasabuvirin bu varyantlara karşı aktivitesi değerlendirilemedi. Genotip 1b’de, HCV NS5B’deki C316N, C316Y, M414T, Y448H ve S556G sübstitüsyonları, dasabuvire hassasiyeti azalttı. Genotip 1b replikonunda, dasabuvirin aktivitesi, C316N ve S556G sübstitüsyonları tarafından, 5 ve 11 kat; M414T veya Y448H sübstitüsyonları tarafından, 46-kat ve C316Y sübstitüsyonu tarafından, 1569 kat azaltıldı. Dasabuvir, nükleozit bağlanma yerindeki S282T, alt başparmak (lower thumb) bölgesindeki M423T ve üst başparmak (upper thumb) bölgesindeki P495A/S, P496S veya V499A sübstitüsyonlarını içeren replikonlara karşı tam aktivitesini korudu.

Başlangıçtaki HCVsübstitüsyonlarının/polimorfizmlerinin tedaviye cevap üzerindeki etkisi Önerilen bu rejimlerde başlangıç NS3/4A, NS5A veya NS5B sübstitüsyonları/polimorfizmleri ile tedaviye cevap arasındaki ilişkiyi araştırmak amacıyla, Faz 2b ve 3 klinik çalışmalarda ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan dasabuvir, ombitasvir ve paritaprevir ile tedavi edilmiş olan genotip 1 HCV enfeksiyonuna sahip hastaların havuzlanmış bir analizi yürütüldü.

Bu analizdeki 500’ün üzerindeki genotip 1a başlangıç numunesinde, en sık gözlenen direnç-ilişkili varyantlar NS5A’da M28V (%7,4) ve NS5B’de S556G (%2,9) idi. NS3’de büyük ölçüde yaygın bir polimorfizm (örneklerin %41,2’si) olmasına karşın, Q80K paritapevir’e karşı minimal dirençgelişimine yol açmaktadır. NS3’de, R155 ve D168 amino asit pozisyonlarındaki direnç-ilişkili varyantlar başlangıçta nadiren (%1’den daha az) gözlemlendi.Bu analizdeki 200’ün üzerindeki genotip 1b başlangıç numunesinde en sık gözlemlenen direnç-ilişkili varyantlar, NS5A’da Y93H (%7,5) ve NS5B’de C316N (%17) ve S556G (%15) idi. HCV genotip 1a ve 1b ile enfekte olmuş hastalarda önerilen tedavi rejimleri ile gözlemlenen düşük virolojik başarısızlık oranları göz önüne alındığında, başlangıç varyantlarının varlığının, KVY elde edilmesi olasılığı üzerindeki az bir etkiye sahip olduğu görülmektedir.

Klinik çalışmalarda

Faz 2b ve 3 klinik çalışmalarda, ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan dasabuvir, ombitasvir ve paritaprevir içeren rejimler ile tedavi edilmiş olan (8, 12 veya 24 hafta süreyle), HCV genotip 1 ile enfekte olmuş 2.510 hasta içerisinden, toplam 74 hastada (%3) virolojik başarısızlık (başlıca, tedavi sonrası nüks) meydana gelmiştir. Tedavi ile ortaya çıkan varyantlar ve onların bu virolojik başarısızlık popülasyonlarındaki prevalansı Tablo 5’de gösterilmiştir. Genotip 1a ile enfekte olmuş 67 hastada, NS3 varyantları 50 hastada gözlenmiştir, NS5A varyantları 46 hastada gözlenmiştir, NS5B varyantları 37 hastada gözlenmiştir ve tedavi ile ortaya çıkan varyantlar, 30 hastada her 3 ilaç hedefinde görülmüştür. Genotip 1b ile enfekte olmuş 7 hastada, tedavi ile ortaya çıkan varyantlar, NS3’de 4 hastada, NS5A’da 2 hastada ve hem NS3’de hem de NS5A’da 1 hastada gözlenmiştir. Genotip 1b ile enfekte olmuş hastalardan hiçbirinde 3 ilaç hedefinin hepsinde birden tedavi ile ortaya çıkan varyantlar gözlenmemiştir.

Tablo 5 - Faz 2b ve 3 klinik çalışmalarda RBV ile birlikte veya RBV olmadan EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavi rejimlerinin birleştirilmiş analizinde, tedavi ile birlikte ortaya çıkan amino asit sübstitüsyonları (N=2510)

Hedef

Ortaya çıkan aminoasit sübstitüsyonları a

Genotip 1a N=67 b % (n)

Genotip 1b

N=7 % (n)

NS3

V551c

6 (4)

--

Y56Hc

9 (6)

42,9 (3)d

I132Vc

6 (4)

--

R155K

13,4 (9)

--

D168A

6 (4)

--

D168V

50,7 (34)

42,9 (3)d

D168Y

7,5 (5)

--

V36Ac, V36Mc, F43Lc, D168H, E357Kc

<%5

--

NS5A

M28T

20,9 (14)

--

M28Ve

9 (6)

--

Q30Re

40,3 (27)

--

Y93H

28,6 (2)

H58D, H58P, Y93N

<%5

--

NS5B

A553T

6,1 (4)

--

S556G

33,3 (22)

--

C316Y, M414T, G554S, S556R, G558R, D559G, D559N, Y561H

<%5

--

Not: Aşağıdaki varyantlar, hücre kültürü içerisinde seçilmiştir, ancak tedavi ile birlikte ortaya çıkmamıştır: NS3 varyantları, genotip 1a’da A156T, ve genotip 1b’de R155Q ve D168H; NS5A

varyantları, genotip la’da Y93C/H, ve genotip 1b’de L28M, L31F/V veya P58S ile kombine L31F/V veya Y93H; ve NS5B varyantları, genotip 1a’da Y448H, ve genotip 1b’de M414T ve Y448H.

Direnç ile ilişkili sübstitüsyonların persistansı

NS5B, NS5A ve NS3’deki, sırasıyla, dasabuvir, ombitasvir ve paritaprevir direnci ile ilişkili amino asit sübstitüsyonlarının persistansı, Faz 2b çalışmalarda genotip 1a ile enfekte olmuş hastalarda değerlendirildi. 34 hastada, NS5B’de, dasabuvir tedavisi ile birlikte ortaya çıkan M414T, G554S, S556G, G558R veya D559G/N varyantları gözlemlendi. 32 hastada NS5A’da, ombitasvir tedavisi ile birlikte ortaya çıkan M28T, M28V veya Q30R varyantları gözlemlendi. 47 hastada NS3’de, paritaprevir tedavisi ile birlikte ortaya çıkan V36A/M, R155K veya D168V varyantları gözlemlendi.

NS3 varyantları V36A/M ve R155K ile NS5B varyantları M414T ve S556G tedavi sonrası 48. haftada hala saptanabilir iken, NS3 varyantı D168V ile bütün diğer NS5B varyantları tedavi sonrası 48. haftada gözlenmedi. NS5A’daki bütün tedavi ile birlikte ortaya çıkan varyantlar tedavi sonrası 48. haftada hala saptanabilir idi. Genotip 1b’deki yüksek KVY oranları nedeniyle, bu genotipteki tedavi ile birlikte ortaya çıkan varyantların persistansı belirlenemedi.

Direnç ile ilişkili bir sübstitüsyon içeren virüsün saptanmaması, dirençli virüsün artık klinik olarak anlamlı düzeylerde mevcut olmadığını göstermemektedir. EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir-direnci ile ilişkili sübstitüsyonları içeren virüsün ortaya çıkmasının veya persistansının uzun süreli klinik etkisi bilinmemektedir.

Çapraz-direnç

NS5A inhibitörleri, NS3/4A proteaz inhibitörleri ve non-nükleozit NS5B inhibitörleri arasında sınıfa göre çapraz-direnç beklenmektedir. Daha önceki dasabuvir, ombitasvir veya paritaprevir tedavisi deneyiminin, diğer NS5A inhibitörlerinin, NS3/4A proteaz inhibitörlerinin ve NS5B inhibitörlerinin etkililiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile kombine EXVIERA’mn etkililiği ve güvenliliği, Tablo 6’da özetlendiği üzere, genotip 1 kronik hepatit C enfeksiyonu olan 2.360’ın üzerindeki hastada gerçekleştirilen kompanse sirozu (Child-Pugh A) olan hastalardaki iki çalışmayı da içeren, randomize edilmiş sekiz Faz 3 klinik çalışmada değerlendirildi.

Tablo 6 - Ribavirin (RBV) ile birlikte veya ribavirin (RBV) olmadan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve EXVIERA ile yürütülen global çok-merkezli Faz 3 çalışmalar._______________________________________________________________________________

Çalışma

Tedavi edilen hasta sayısı

HCV genotipi (GT)

Çalışma tasarımının özeti

Daha önce tedavi

almamış, sirozu olmayan

SAPPHIRE I

631

GT1

Kol A: EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV Kol B: Plasebo

PEARL III

419

GT1b

Kol A: EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ RBV Kol B: EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

PEARL IV

305

GT1a

Kol A: EXVIERAve

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ RBV Kol B: EXVIERA ve

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

GARNET (açık etiket)

166

GT1b

EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir (8 hafta)

Peginteferon+ribavirin deneyimi olan, sirozu olmayan

SAPPHIRE II

394

GT1

Kol A: EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV Kol B: Plasebo

PEARL II (açık-etiketli)

179

GT1b

Kol A: EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ RBV Kol B: EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Tedavi deneyimi olmayan,

peginterferon+ribavirin deneyimi olan, kompanse sirozu olan

TURQUOISE II (açık-etiketli)

380

GT1

Kol A: EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV (12 hafta)

Kol B: EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir + RBV(24 hafta)

TURQUOISE III (açık etiketli)

60

GT1b

EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir (12 hafta)

Sekiz çalışmada da EXVIERA dozu günde iki defa 250 mg idi ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir dozu günde bir defa 25/150/100 mg idi. Ribavirin alan hastalar için ribavirin dozu vücut ağırlığı 75 kg’nin altındaki hastalar için günde 1000 mg veya vücut ağırlığı 75 kg’ye eşit veya daha fazla olan hastalar için günde 1200 mg idi.

Kalıcı virolojik yanıt (KVY), Faz 3 çalışmalarda HCV kür oranının tayin edilmesi amaçlı primer sonlanım noktası idi ve tedavinin sona ermesinden 12 hafta sonra kantifiye edilemeyen veya saptanamayan HCV RNA düzeyleri (KVY12) olarak tanımlanmıştı. Tedavi süresi her çalışmada sabitlenmişti ve hastaların HCV RNA düzeylerine göre ayarlanmadı (yanıta dayalı tedavi algoritması yok). Plazma HCV RNA değerleri klinik çalışmalar sırasında High Pure System ile birlikte kullanım amaçlı COBAS TaqMan HCV testi (versiyon 2.0) kullanılarak (GARNET hariç, COMBAS AmpliPrep/COMBAS TaqMan HCV Test v2,0) ölçüldü. High Pure System, 25 IU/ml alt ölçüm limitine(LLOQ) sahip idi ve AmpliPrep 15 IU/ml LLOQ’ya sahip idi.

Daha önce tedavi almamış yetişkinlerdeki klinik çalışmalar

SAPPHIRE-I - genotip 1, tedavi almamış, sirozu olmayan hastalar

Tasarım: randomize, global çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü

Tedavi: 12 hafta süreyle kiloya göre ribavirin ile birlikte EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Tedavi edilen hastaların (n=631) medyan yaşı 52 yıl (aralık: 18 ila 70) idi; hastaların %54,5’i erkek idi; %5,4’ü siyah idi; %15,2’sinin bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı; %79,1’inin başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800.000 IU/mL idi; %15,4’ünde, portal fibrozisi (F2) vardı ve %8,7’sinde köprüleşme fibrozisi (F3) vardı; %67,7’sinde HCV genotip 1a enfeksiyonu vardı; %32,3’ünde HCV genotip 1b enfeksiyonu vardı.

Tablo 7 - SAPPHIRE-I’de daha önce tedavi edilmemiş, genotip 1 ile enfekte olmuş hastaların KVY12 oranları

Tedavi Sonucu                                          12 hafta süreyle RBV ile birlikte

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve EXVIERA

n/N

%95 GA

Genel KVY12

456/473

96,4

94,7, 98,1

HCV genotip 1a

308/322

95,7

93,4, 97,9

HCV genotip 1b

148/151

98,0

95,8, 100,0

KVY12 elde edemeyen hastalar için sonuç

Tedavide virolojik başarısızlıka

1/473

0,2

Nüks

7/463

1,5

Diğerb

9/473

1,9

GA-Güven Aralığı

Tedavi sırasında HCV RNA < 25 lU/mL, tedavinin ilerleyen döneminde konfirme edilmiş HCV RNA > 25 lU/mL, HCV RNA’da konfirme edilmiş en az 1 logıHU/mL’lik artış, veya en az 6 hafta tedavi ile kalıcı olarak HCV RNA > 25 lU/mL olarak tanımlanmıştır.

b . Diğer, virolojik başarısızlık nedeni ile olmayan erken dönem ilacı kesme ve KVY12 penceresinde eksik HCV RNA değerlerini içermektedir.

HCV genotip 1b enfeksiyonu olan hiçbir hasta tedavide virolojik başarısızlık yaşamadı ve HCV genotip 1b enfeksiyonu olan bir hastada nüks meydana geldi.

PEARL-III - genotip 1b, tedavi almamış, sirozu olmayan hastalar

Tasarım: randomize, global çok merkezli, çift-kör, dozaj kontrollü

Tedavi: 12 hafta süreyle ribavirin olmadan veya kiloya göre ribavirin ile birlikte EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Tedavi edilen hastaların (n=419) medyan yaşı 50 yıl (aralık: 19 ila 70) idi; hastaların %45,8’i erkek idi; %4,8’i siyah idi; %9,3’ünün bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı; %73,3’ünün başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800.000 lU/mL idi; %20,3’ünde portal fibrozisi (F2) vardı ve %10,0’ında, köprüleşme fibrozisi (F3) vardı.

Tablo 8 - Daha önce tedavi almamış, genotip 1b enfeksiyonu olan hastalar için PEARL IlI’deki KVY12 oranları

Tedavi Sonucu          12 hafta süreyle EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

RBV ile birlikte                    RBV olmadan

n/N

%95 GA

n/N

%95 GA

Genel KVY12

209/210

99,5

98,6, 100

209/209

100

98,2, 100

KVY12 elde edilemeyen hastalar için sonuç

Tedavide VB

1/210

0,5

0/209

Nüks

0/210

0/209

Diğer

0/210

0/209

GA = Güven Aralığı, VB = virolojik başarısızlık

PEARL-IV - genotip 1a, tedavi almamış, sirozu olmayan hastalar

Tasarım: randomize, global çok merkezli,çift-kör,dozaj kontrollü

Tedavi: 12 hafta süreyle ribavirin olmadan veya kiloya göre ribavirin ile birlikte EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Tedavi edilen hastaların (N=305) medyan yaşı 54 yıl (aralık: 19 ila 70) idi; hastaların %65,2’si erkek idi; %11,8’i siyah idi; %20,7’sinin bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı; %86,6’sının başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800.000 IU/mL idi; %18,4’ünde portal fibrozis (F2) vardı ve %17,7’sinde köprüleşme fibrozisi (F3) vardı.

Tablo 9 - Daha önce tedavi almamış genotip 1a enfeksiyonu olan hastalar için PEARL IV’deki KVY12 oranları

Tedavi Sonucu                 12 hafta süreyle EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

RBV ile birlikte                    RBV olmadan

n/N

%95 GA

n/N

%95 GA

Genel KVY12

97/100

97,0

93,7, 100,0

185/205

90,2

86,2, 94,3

KVY12 elde edilemeyen hastalar için sonuç

Tedavide VB

1/100

1,0

6/205

2,9

Nüks

1/98

1,0

10/194

5,2

Diğer

1/100

1,0

4/205

2,0

GA = Güven Aralığı, VB = virolojik başarısızlık

GARNET - Genotip 1b, daha önce tedavi almamış, sirozu olmayan hastalar

Tasarım:      açık etiketli, tek kollu, global çok merkezli

Tedavi:      8 hafta boyunca EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Tedavi edilen hastaların (N=166) medyan yaşı 53’tür (aralık: 22 ila 82); %56,6’sı kadın; %3,0’ı Asyalı; %0,6’sı siyahi; %7,2’sinin başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 6.000.000 IU/mL; %9’unda ileri evre fibroz (F3) görülmekte ve %98,2’sinde HCV genotip 1b enfeksiyonu görülmektedir (bir hastada genotip 1a, 1d ve 6 enfeksiyonu görülmüştür).

Tablo 10 - Sirozu olmayan, daha önce tedavi edilmemiş, genotip 1b enfekte hastalara ait KVY12

8 hafta boyunca EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir n/N (%)

KVY12

160/163 (98,2)

%95 GAa

96,1, 100,0

F0-F1

138/139 (99,3)b

F2

9/9 (100)

F3

13/15 (86,7)c

Peginterferon+ribavirin ile tedavi deneyimi bulunan erişkinler ile yürütülen klinik çalışmalar

SAPPHIRE-II - genotip 1, peginterferon+ribavirin deneyimi olan, sirozu olmayan hastalar

Tasarım : randomize, global çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü

Tedavi:    12 hafta boyunca kiloya göre ribavirin ile EXVIERA ve

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Tedavi edilen hastaların (N=394) medyan yaşı 54 yıl (aralık: 19 ila 71) idi; hastaların %49,0’ı daha önce pegIFN/RBV’ye tam yanıtsız idi; %21,8’i daha önce pegIFN/RBV’ye kısmi yanıt vermişti; ve %29,2’si daha önce pegIFN/RBV’de nüks etmişti; hastaların %57,6’sı erkek idi; %8,1’i siyah idi; %20,6’sının bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı, %87,1’inin başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800.000 IU/mL idi; %17,8’inde portal fibrozisi (F2) vardı %14,5’inde köprüleşme fibrozisi (F3) vardı; %58,4’ünde HCV genotip 1a enfeksiyonu vardı; %41,4’ünde HCV genotip 1b enfeksiyonu vardı.

Tablo 11 - SAPPHIRE-II’de peginterferon+ribavirin deneyimi olan, genotip 1 enfekte olmuş hastalar için KVY12

Tedavi Sonucu

12 hafta süreyle RBV ile birlikte EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

n/N

%95 GA

Genel KVY12

286/297

96,3

94,1, 98,4

HCV genotip 1a

166/173

96,0

93,0, 98,9

Daha önce pegIFN/RBV’ye tam yanıtsız

83/87

95,4

91,0, 99,8

Daha önce pegIFN/RBV’ye kısmi yanıt veren

100, 0

100,0, 100,0

Daha önce pegIFN/RBV ile nüks eden

47/50

94,0

87,4, 100, 0

HCV genotip 1b

119/123

96,7

93,6, 99,9

Daha önce pegIFN/RBV’ye tam yanıtsız

56/59

94,9

89,3, 100, 0

Daha önce pegIFN/RBV’ye kısmi yanıt veren

100, 0

100,0, 100, 0

Daha önce pegIFN/RBV ile nüks eden

97,2

91,9, 100,0

KVY12 elde edilemeyen hastalar için sonuç

Tedavide VB

0/297

Nüks

7/293

2,4

Diğer

4/297

1,3

GA = Güven Aralığı, VB = virolojik başarısızlık

HCV genotip 1b enfeksiyonu olan hiçbir hasta tedavi altında virolojik başarısızlık yaşamamıştır. HCV genotip 1b hastaların ikisinde tedavi sonrası nüks gelişmiştir.

PEARL-II - genotip 1b, peginterferon+ribavirin deneyimi olan, sirozu olmayan hastalar hastalar

Tasarım : randomize, global çok merkezli, açık etiketli

Tedavi: 12 hafta süreyle ribavirin olmadan veya kiloya göre ribavirin ile birlikte EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Tedavi edilen hastaların (N=179) medyan yaşı 57 yıl (aralık: 26 ila 70) idi; hastaların %35,2’si daha önce pegIFN/RBV’ye tam yanıtsız idi; %28,5’i daha önce pegIFN/RBV’ye kısmi yanıt vermişti; ve %36,3’ü daha önce pegIFN/RBV’de nüks etmişti; hastaların %54,2’si erkek idi; %3,9’u siyah idi; %12,8’inin bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı, %87,7’sinin başlangıç HCV RNA düzeyleri, en az 800.000 IU/mL idi; %17,9’unda portal fibrozis (F2) vardı %14,0’ında köprüleşme fibrozisi (F3) vardı.

Tablo 12 - PEARL Il’de peginterferon+ribavirin deneyimi olan, genotip 1b ile enfekte hastalar için KVY12

12 hafta süreyle EXVIERA ve

Tedavi Sonucu                          ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

RBV ile birlikte             RBV olmadan

n/N

%95 GA

n/N

%95 GA

Genel KVY12

86/88

97,7

94,6, 100

91/91

100

95,9, 100

Daha önce pegIFN/RBV’ye tam yanıtsız

96,8

90,6, 100

100

89,3, 100

Daha önce pegIFN/RBV’ye kısmi yanıt veren

96,0

88,3, 100

100

87,1, 100

Daha önce pegIFN/RBV ile nüks eden

100

89,3, 100

100

89,6, 100

KVY12 elde edmeyen hastalar için sonuç

Tedavide VB

0/88

0/91

Nüks

0/88

0/91

Diğer

2/88

2,3

0/91

GA = Güven Aralığı, VB = virolojik başarısızlık

Kompanse sirozu olan hastalarda klinik çalışma

TURQUOISE-II - tedavi deneyimi olmayan veya peginterferon+ribavirin deneyimi olan, kompanse sirozu olan hastalar

Tasarım : randomize, global çok merkezli, açık etiketli

Tedavi: 12 veya 24 hafta boyunca kiloya göre ribavirin ile EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Tedavi edilen hastaların (N=380) medyan yaşı 58 yıl (aralık: 21 ila 71) idi; hastaların %42,1’i daha önce tedavi almamıştı, %36,1’i daha önce pegIFN/RBV’ye tam yanıtsız idi; %8,2’si daha önce pegIFN/RBV’ye kısmi yanıt vermişti; ve %13,7’si daha önce pegIFN/RBV’de nüks etmişti; hastaların %70,3 erkek idi; %3,2’si siyah idi; %14,7’sinin trombosit sayımları 90 x 109/L’den az idi; %49,7’sinin albumini 40 g/L’den az idi; %86,1’inin başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800.000 IU/mL idi; %24,7’sinin bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı; %68,7’sinde HCV genotip 1a enfeksiyonu vardı; %31,3’ünde HCV genotip 1b enfeksiyonu vardı.

Tablo 13 - Daha önce tedavi almamış veya daha önce peglFN/RBV ile tedavi edilmiş, genotip 1 ile enfekte, kompanse sirozu olan hastalar için KVY12 oranları

Tedavi Sonucu

RBV ile EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

12 Hafta süreyle

24 Hafta süreyle

n/N

%95 GA

n/N

%95 GA

Genel KVY12

191/208

91,8

87,6, 96,1

166/172

96,5

93,4, 99,6

HCV genotip 1a

124/140

88,6

83,3, 93,8

115/121

95,0

91,2, 98,9

Daha önce tedavi almamış

59/64

92,2

53/56

94,6

Daha önce pegIFN/RBV’ye tam yanıtsız

40/50

80,0

39/42

92,9

Daha önce pegIFN/RBV’ye kısmi yanıt veren

100

100

Daha önce pegIFN/RBV ile nüks eden

93,3

100

HCV genotip 1b

67/68

98,5

95,7, 100

51/51

100

93,0,100

Daha önce tedavi almamış

100

100

Daha önce pegIFN/RBV’ye tam yanıtsız

100

100

Daha önce pegIFN/RBV’ye kısmi yanıt veren

85,7

100

Daha önce pegIFN/RBV ile nüks eden

100

100

KVY12 elde edemeyen hastalar için

sonuç

Tedavide VB

1/208

0,5

3/172

1,7

Nüks

12/203

5,9

1/164

0,6

Diğer

4/208

1,9

2/172

1,21

GA = Güven Aralığı, VB = virolojik başarısızlık

a. Primer etkililik sonlanım noktaları (genel KVY12 oranı) için, %97,5 güven aralığı kullanılmıştır; ilave etkililik sonlanım noktaları (HCV genotip 1a ve 1b ile enfekte hastalarda KVY12 oranları) için ise %95 güven aralığı kullanılmıştır.

GT1a sirotik hastalardaki, başlangıç laboratuvar değerlerine göre nüks oranları Tablo 14’de sunulmaktadır.

Tablo 14 - TURQUOISE-II: Genotip 1a enfeksiyonu ve kompanse sirozu olan hastalarda 12 ve 24 hafta süreli tedavinin ardından başlangıç laboratuvar değerlerine göre nüks oranları

EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevi r/ritonavir+ RBV ile birlikte 12 hafta kolu

EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ RBV ile birlikte 24 hafta kolu

Tedavinin Sonunda Yanıt Verenlerin Sayısı

135

113

Tedaviden önce AFP* < 20 ng/mL, trombosit > 90 x 109/L, ve albümin > 35 g/L

Evet (yukarıda verilen üç parametrenin hepsi için)

1/87 (%1)

0/68 (%0)

Hayır (yukarıda verilen herhangi bir parametre için)

10/48 (%21)

1/45 (%2)

*AFP= serum alfa fetoprotein

Nüks oranları, her üç başlangıç laboratuvar değerleri (AFP < 20 ng/mL, trombosit > 90 x 109/L, ve albümin > 35 g/L) olumlu olan hastalar ile, 12 veya 24 hafta süreyle tedavi edilen hastalarda benzer idi.

TURQUOISE-III: Tedavi almamış veyapeşIFN+RBVdeneyimi olan, kompanse sirozu olan hastalar

Tasarım: global çok merkezli, açık etiketli

Tedavi: 12 hafta boyunca ribavirin olmadan EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

60 hasta randomize edilmiş ve tedavi edilmiştir ve 60/60 (%100) hastada KVY12 elde edilmiştir. Ana karakteristik özellikler aşağıda gösterilmiştir.

Tablo 15 - TURQUOISE-III Ana Demografik Yapı

Özellikler

N=60

Yaş, medyan yaş (aralık)

60,5 (26-78)

Erkek cinsiyet, % n

37(61)

HCV tedavisi öncesi:

Tedavi almamış, n(%)

27(45)

PEG-INF + RBV, n(%)

33 (55)

Başlangıçtaki albumin, medyan g/L

40,0

<35, n(%)

10 (17)

>35, n(%)

50 (83)

Başlangıçtaki platelet sayısı, medyan (x 109/L)

132,0

<90, n(%)

13 (22)

>90, n(%)

47 (78)

Klinik çalışmaların havuzlanmış analizleri

Yanıtın kalıcılığı

Genel olarak, Faz 2 ve 3 klinik çalışmalardaki 660 hasta hem KVY12 hem de KVY24 noktaları için HCV RNA sonuçları elde etti. Bu hastalar arasında KVY12’nin KVY24 üzerindeki pozitif öngörü değeri %99,8 idi.

Havuzlanmış etkililik analizi

Faz 3 klinik çalışmalarda, genotip 1 HCV ile enfekte 1075 hasta (sirozu olan 181 hasta dahil) önerilen rejimi aldı (bkz. Bölüm 4.2). Tablo 16 bu hastalar için KVY oranlarını göstermektedir.

Önerilen rejimi alan hastaların %97’si KVY elde ederken (bunlar içerisinden sirozu olan 181 hasta %97 KVY elde etti), %0,5’i virolojik alevlenme gösterdi ve %1,2’sinde, tedavi-sonrası nüks meydana geldi.

Tablo 16 - Hasta popü asyonuna göre, önerilen tedavi rejimleri için KVY12 oranları

Tedavi süresi

HCV Genotip 1b EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

HCV Genotip 1a EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve RBV

Sirozu Olmayan

Kompanse Sirozu olan

Sirozu Olmayan

Kompanse Sirozu olan

12 Hafta

12 Hafta

12 Hafta

24 Hafta

Daha önce tedavi almamış

%100 (210/210)

%100 (27/27)

%96 (403/420)

%95 (53/56)

pegIFN + RBV deneyimi olan

%100 (91/91)

% 100(33/33)

%96 (166/173)

%95 (62/65)

Daha önce nüks

%100 (33/33)

%100 (3/3)

%94 (47/50)

%100 (13/13)

Daha önce kısmi yanıt

%100 (26/26)

%100 (5/5)

%100 (36/36)

%100 (10/10)

Daha önce tam yanıtsızlık

%100 (32/32)

%100 (7/7)

%95 (83/87)

%93 (39/42)

Diğer pegINF/RBV başarısızlıkları

%100 (18/18)+

TOPLAM

%100 (301/301)

%100 (60/60)

%96 (569/593)

%95 (115/121)

+ Diğer pegINF/RBV başansızlıklannın türü, daha az iyi dokümante edilmiş yanıtsız, nüks/ilerleme yada pegINF

başanzızlığını içermektedir.

Ribavirin doz ayarlamasının KVY olasılığı üzerindeki etkisi

Faz 3 klinik çalışmalarda, hastaların %91,5’inde tedavi sırasında ribavirin doz ayarlaması gerekli olmadı. Hastaların tedavi sırasında ribavirin dozunun ayarlanması gerekli olan %8,5’inde KVY oranı (%98,5) tedavi boyunca başlangıç ribavirin dozunu koruyan hastalar ile karşılaştırılabilirdi.

TURQUOISE-I: Daha önce tedavi almamış veya pegIFN + RBV-deneyimli, HCV GT1 veya GT4/HIV-1 ko-enfeksiyonlu, sirozu olmayan veya kompanse sirozu olan hastalar

Tasarım: randomize, global çok merkezli, açık etiketli

Tedavi: 12 veya 24 hafta boyunca kiloya göre ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan uygulanan, EXVIERA ile birlikte veya EXVIERA olmadan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

HCV/HIV-1 ile ko-enfekte hastalarda doz önerileri için Bölüm 4.2’ye bakınız. Hastalar, tenofovir artı emtrisitabin veya lamivudin temeliyle birlikte uygulanan, ritonavir destekli atazanavir veya raltegragravir, dolutegravir (sadece Kısım 2) veya darunavir (sadece Kısım 1b ve Kısım 2 GT4) içeren stabil bir HIV-1 antiretroviral tedavi (ART) rejimindeydi. Çalışmanın Kısım 1’i, Kısım 1a (63 hasta) ve Kısım 1b (22 hasta) olarak 2 kısımdan oluşan bir Faz 2 pilot kohort çalışmasıydı. Kısım 2, 233 hastadan oluşan bir Faz 3 kohort çalışmasıydı.

Kısım 1a’da, tüm denekler 12 veya 24 hafta boyunca ribavirin ile EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir aldı. Tedavi edilen deneklerin (N = 63) medyan yaşı 51 yıl (aralık: 31 ila 69) idi; %24’ü siyah idi; %19’unda kompanse siroz vardı; %67’si daha önce tedavi almamıştı; %33’ünde pegIFN/RBV ile daha önceki tedavi başarısız olmuştu; %89’unda HCV genotip 1a enfeksiyonu vardı.

Kısım 1b’de, tüm deneklere 12 hafta EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte ribavirin verildi. Tedavi edilen deneklerin (N = 22) medyan yaşı 54 (aralık: 34 ila 68) idi; %41’i siyahtı; %14’ünde kompanse siroz vardı; %86’sı HCV tedavi deneyimi olmayan hastalardı; %14’ünde daha önceki pegIFN/RBV tedavisi başarısız olmuştu; %68’inde HCV genotip 1a enfeksiyonu vardı.

Kısım 2’de, HCV GT1 olan deneklere 12 veya 24 hafta EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, ribavirinle birlikte veya ribavirin olmaksızın verildi. HCV GT4 olan deneklere 12 veya 24 hafta ribavirinle birlikte ombitasvir/paritaprevir/ritonavir verildi. Tedavi edilen deneklerin (N= 233) medyan yaşı 49 (aralık: 26 ila 69) idi; %10’u siyahtı; %12’sinde kompanse siroz vardı; %66’sı tedavi deneyimi olmayan; %32’sinde daha önceki pegIFN/RBV tedavisi başarısız olmuştu; %2’sinde daha önceki sofosbuvir tedavisi ile başarısız olmuştu.

Tablo 17’de TURQUOISE-I çalışmasının Kısım 2’sinde önerilen rejimle tedavi edilen HCV GT1/HIV-1 ko-enfeksiyonlu denekler üzerinde yürütülen KVY12’nin primer etkinlik analizi gösterilmektedir.

Tablo 17 - TURQUOISE-I’de HCV GT1/HIV-1 enfeksiyonu olan Kısım 2 hastaları için primer KVY12 değerlendirmesi

Ribavirinle birlikte veya olmaksızın EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

12 veya 24 hafta süreyle

Sonlanım noktası_______________________________________________N = 200a________________________

KVY12, n/N (%) [95% CI]___________________________________194/200 (97) [93,6, 98,6]__________________

KVY12’ye ulaşamayan deneklerin sonuçları____________________________________________________________

Tedavi sırasında virolojik başarısızlık                                       1

Tedavi sonrası relaps                                                     1

Diğerb_______________________________________________________________4______________________________

Çalışmanın diğer bölümlerinde yapılan etkinlik analizleri benzer biçimde yüksek KVY12 oranları gösterdi. Kısım 1a’da, KVY12’ye 12 haftalık kolda 29/31 denekte (%93,5) (%95 CI: %79,3 - %98,2) ve 24 haftalık kolda 29/32 (%90,6) denekte ulaşıldı (%95 CI: %75,8 -%96,8). 12 haftalık kolda bir relaps ve 24 haftalık kolda 1 tedavi sırasında virolojik başarısızlık oldu. Kısım 1b’de, KVY12’ye 22/22 (%100) denekte ulaşıldı (%95 CI: %85,1, %100). Kısım 2’de, KVY12’ye HCV GT4/HIV-1 ile ko-enfekte olan 27/28 (%96,4) denek ulaştı (%95 CI: %82,3, %99,4) ve hiçbir virolojik başarısızlık olmadı.

HCV/HIV-1 ile ko-enfekte hastalardaki KVY12 oranları, HCV ile monoenfekte deneklerdeki faz 3 çalışmalardaki KVY12 oranları ile uyumlu idi.

CORAL-I: GT1 veya GT4 ile enfekte, daha önce tedavi almamış veya peglFN + RBV-deneyimli, karaciğer naklinden en az 3 ay sonrası veya böbrek transplantından 12 ay sonrası

Tasarım: randomize, global çok merkezli, açık etiketli

Tedavi: GT1 ve GT4 enfeksiyonu için 12 veya 24 hafta boyunca araştırmacı tarafından seçilen ribavirin dozu ile birlikte veya ribavirin olmadan EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Karaciğer nakli olan, sirozu ve GT1 enfeksiyonu olmayan hastalara 12-24 hafta boyunca RBV ile birlikte ve RBV olmaksızın EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir dozları uygulanmıştır. Sirozu olan ve karaciğer nakli olan hastalara RBV ile birlikte EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir dozları uygulanmıştır (GT1a için 24 hafta [n=4], GT1b için 12 hafta [n=2] boyunca). Böbrek nakli olan ve sirozu olmayan hastalara 12 hafta boyunca tedavi dozu uygulanmıştır (GT1a için RBV ile birlikte [n=9], GT1b için RBV olmaksızın [n=3]). Karaciğer nakli olan ve GT4 enfeksiyonu olan hastalara RBV ile birlikte ombitasvir/paritaprevir/ritonavir dozu verilmiştir (sirotik olmayan hastalar için 12 hafta [n=2] ve sirotik hastalar için 24 hafta [n=1] boyunca). Ribavirin dozu araştırmacının kararına bırakılmıştır ve hastaların çoğuna başlangıç dozu olarak 600-800 mg uygulanmış, tedavinin sonunda hastaların çoğunun günde 600-800 mg doz kullandığı belirlenmiştir.

Toplam 129 denek tedavi edildi, 84’ünde GT1a, 41’inde GT1b, 1’inde GT1 diğer, 3’ünde GT4 enfeksiyonu vardı. Genel olarak, %61’de evre F0-F1 fibrosisi, %26’da F2, %9’da F3 ve %4’te F4 vardı. %61’inde transplant öncesi HCV ile tedavi deneyimi vardı. İmmunosupresif ilaçlar açısından, deneklerin çoğu tacrolimus alıyordu (%81), diğerleri ise siklosporin.

Karaciğer transplantı sonrası olan tüm GT1 deneklerin arasında, 111/114 (%97,4) KVY12’ye ulaştı; 2 denek tedavi sonrası relaps oldu ve 1’i tedavi sırasında alevlendi. Böbrek transplantı sonrası GT1 deneklerin arasında, 9/12 (%75) KVY12’ye ulaştı; ancak, hiçbir virolojik başarısızlık olmadı. Karaciğer transplantı sonrası olan tüm GT4 enfeksiyonlu 3 denek (%100) KVY12’ye ulaştı.

Kronik opioid sübstitüsyon tedavisi alan hastalarda klinik çalışma

Bir faz 2, çok merkezli, açık etiketli, tek kollu çalışmada daha önce tedavi almamış veya pegIFN/RBV ile tedavi deneyimi olan, sirotik olmayan, genotip 1 enfeksiyonu olan, stabil dozlarda metadon (N=19) veya nalokson ile birlikte veya nalokson olmadan buprenorfin (N=19) almakta olan 38 hasta, 12 hafta süreyle, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve ribavirin ile kombine EXVIERA aldı. Tedavi edilen hastaların medyan yaşı 51 yıl (aralık: 26 ila 64) idi; %65,8’i erkek idi, ve %5,3’ü Siyah idi. Çoğunluğunun (%86,8) başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800.000 IU/mL idi ve çoğunluğunda (%84,2) genotip 1a enfeksiyonu vardı; %15,8’inde portal fibrozis (F2) vardı ve %5,3’ünde köprüleşme fibrozisi (F3) vardı; ve %94,7’si daha önce HCV tedavisi almamıştı.

Toplamda, 38 hastanın 37’si (%97,4) KVY12 elde etti. Hiçbir hastada tedavi sırasında virolojik başarısızlık veya nüks meydana gelmedi.

RUBY-I: Daha önce tedavi almamış veya pegIFN + RBV-deneyimli, sirozu olan veya olmayan, şiddetli böbrek yetmezliği veya son evre böbrek hastalığı (SEBH) görülen hastalar

Tasarım: Çok merkezli, açık etiketli

Tedavi: 12 hafta veya 24 hafta ribavirin ile veya ribavirin olmaksızın EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Şiddetli böbrek yetmezliği veya SEBH, KBH (kronik böbrek hastalığı) Evre 4 eGFR <30-15 mL/dk/1,73 m2 olarak tanımlanmış veya KBH Evre 5 <15 mL/dk/1,73 m2 olarak veya hemodiyaliz gerekliliği olarak tanımlanmıştır.Tedavi edilen hastaların (N=68) medyan yaşı 58’dir (aralık: 32-77); %83,8’i erkekdir; %58,8’i siyahidir; %73,5’i HCV GT1a ile enfektedir; %75’inde Evre 5 KBH mevcuttu ve %69,1’i hemodiyaliz tedavisi altındaydı.

68 hastanın 64’ü (%94,1) KVY12 elde etmiştir. Bir hastada tedaviden sonraki 4. haftada nüks görülmüştür, 2 hasta çalışma ilacını erken bırakmıştır ve 1 hastanın KVY12 verileri eksiktir.

RUBY-I’in güvenlilik bilgilerinin tartışması için Bölüm 4.8’e bakınız.

12 hafta boyunca RBV olmaksızın EXVIERA ile birlikte veya EXVIERA olmaksızın ombitasvir/paritaprevir/ritonavir’in etkililiğinin değerlendirildiği, tedavi deneyimi olmayan KBH Evre 4 veya 5 GT1a ve GT4 hastaların yer aldığı bir başka açık etiketli faz 3b çalışmasında, KVY12 oranı %94,4’dür (17/18) ve hiçbir hasta tedavi sırasında virolojik başarısızlık veya nüks yaşamamıştır.