EXVIERA 250 mg 56 film kaplý tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanım için direkt etkili antiviraller

ATC kodu: J05AP09

Etki mekanizması:

EXVIERA, NS5B geni tarafından kodlanan viral genomun replikasyonu için temel önem taşıyan HCV RNA-bağımlı RNA polimerazın, nükleozid olmayan bir inhibitörüdür.

EXVIERA, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulandığında ayrı etki mekanizmaları ile HCV’ye etki eder. Birden fazla basamakta örtüşmeyen direnç profillerine sahip üç doğrudan etkili antiviral ajan ile viral yaşam döngüsünü hedefler. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir’in FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERi için Kısa Ürün Bilgisine başvurunuz.

Hücre kültüründe ve biyokimyasal çalışmalarda aktivite

HCV replikon hücre kültürü analizlerinde, EXVIERA’nın genotip 1a-H77 ve 1b-Con1 suşlarına karşı EC50 değeri, sırasıyla 7,7 ve 1,8 nM idi. EXVIERA’nın replikon aktivitesi %40 insan plazması varlığında 12 ila 13 kat azaldı. EXVIERA’nın, HCV replikon hücre kültürü analizlerinde, daha önce tedavi almamış genotip 1a ve 1b izolatları panelinden NS5B içeren replikonlara karşı ortalama EC50 değeri, sırasıyla 0,77 nM (aralık: 0,4 ila 2,1 nM; n=11) ve 0,46 nM (aralık: 0,2 ila 2 nM; n=10) idi. Biyokimyasal analizlerde, dasabuvir bir genotip 1a ve 1b polimerazlar panelini, 4,2 nM (aralık: 2,2 ila 10,7 nM; n=7) ortalama IC50 değeri ile inhibe etti.

EXVIERA’nın M1 metaboliti, HCV replikon hücre kültürü analizlerinde, genotip 1a-H77 ve 1b-Con1 suşlarına karşı, sırasıyla 39 ve 8 nM EC50 değerlerine sahipti ve M1 metabolitinin aktivitesi %40 insan plazması varlığında 3 ila 4 kat azalmıştı. EXVIERA, biyokimyasal analizlerde HCV 2a, 2b, 3a ve 4a genotiplerinden elde edilen NS5B polimerazlara karşı azalmış aktiviteye sahipti (IC50 değerleri, 900 nM ila >20 mcM aralığında yer almıştır).

Direnç

Hücre kültüründe

EXVIERA’ya karşı direnç gelişimi sırasıyla NS5B varyantı tarafından gerçekleşmektedir. Bunlar hücre kültürlerinde yada Faz 2b ve 3 klinik çalışmalarda fenotipik olarak uygun genotip 1a yada 1b replikonlarına karakterize edilmiştir.

Genotip la’da, HCV NS5B’deki C316Y, M414T, Y448H, A553T, G554S, S556G/R, ve Y561H sübstitüsyonları, dasabuvire hassasiyeti azalttı. Genotip 1a replikonunda, dasabuvirin aktivitesi, sırasıyla, M414T, S556G veya Y561H sübstitüsyonları tarafından, 21- ila 32-kat ve A553T, G554S veya S556R sübstitüsyonları tarafından, 152- ila 261-kat ve C316Y ve Y448H sübstitüsyonları tarafından, 1472- ve 975-kat azaltıldı. G558R ve D559G/N tedavi ile ortaya çıkan sübstitüsyonlar olarak gözlemlendi, ancak düşük replikasyon kapasitesinden dolayı dasabuvirin bu varyantlara karşı aktivitesi değerlendirilemedi. Genotip 1b’de, HCV NS5B’deki C316N, C316Y, M414T, Y448H ve S556G sübstitüsyonları, dasabuvire hassasiyeti azalttı. Genotip 1b replikonunda, dasabuvirin aktivitesi, C316N ve S556G sübstitüsyonları tarafından, 5 ve 11 kat; M414T veya Y448H sübstitüsyonları tarafından, 46-kat ve C316Y sübstitüsyonu tarafından, 1569 kat azaltıldı. Dasabuvir, nükleozit bağlanma yerindeki S282T, alt başparmak (lower thumb) bölgesindeki M423T ve üst başparmak (upper thumb) bölgesindeki P495A/S, P496S veya V499A sübstitüsyonlarını içeren replikonlara karşı tam aktivitesini korudu.

Başlangıçtaki HCVsübstitüsyonlarının/polimorfizmlerinin tedaviye cevap üzerindeki etkisi Önerilen bu rejimlerde başlangıç NS3/4A, NS5A veya NS5B sübstitüsyonları/polimorfizmleri ile tedaviye cevap arasındaki ilişkiyi araştırmak amacıyla, Faz 2b ve 3 klinik çalışmalarda ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan dasabuvir, ombitasvir ve paritaprevir ile tedavi edilmiş olan genotip 1 HCV enfeksiyonuna sahip hastaların havuzlanmış bir analizi yürütüldü.

Bu analizdeki 500’ün üzerindeki genotip 1a başlangıç numunesinde, en sık gözlenen direnç-ilişkili varyantlar NS5A’da M28V (%7,4) ve NS5B’de S556G (%2,9) idi. NS3’de büyük ölçüde yaygın bir polimorfizm (örneklerin %41,2’si) olmasına karşın, Q80K paritapevir’e karşı minimal dirençgelişimine yol açmaktadır. NS3’de, R155 ve D168 amino asit pozisyonlarındaki direnç-ilişkili varyantlar başlangıçta nadiren (%1’den daha az) gözlemlendi.Bu analizdeki 200’ün üzerindeki genotip 1b başlangıç numunesinde en sık gözlemlenen direnç-ilişkili varyantlar, NS5A’da Y93H (%7,5) ve NS5B’de C316N (%17) ve S556G (%15) idi. HCV genotip 1a ve 1b ile enfekte olmuş hastalarda önerilen tedavi rejimleri ile gözlemlenen düşük virolojik başarısızlık oranları göz önüne alındığında, başlangıç varyantlarının varlığının, KVY elde edilmesi olasılığı üzerindeki az bir etkiye sahip olduğu görülmektedir.

Klinik çalışmalarda

Faz 2b ve 3 klinik çalışmalarda, ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan dasabuvir, ombitasvir ve paritaprevir içeren rejimler ile tedavi edilmiş olan (8, 12 veya 24 hafta süreyle), HCV genotip 1 ile enfekte olmuş 2.510 hasta içerisinden, toplam 74 hastada (%3) virolojik başarısızlık (başlıca, tedavi sonrası nüks) meydana gelmiştir. Tedavi ile ortaya çıkan varyantlar ve onların bu virolojik başarısızlık popülasyonlarındaki prevalansı Tablo 5’de gösterilmiştir. Genotip 1a ile enfekte olmuş 67 hastada, NS3 varyantları 50 hastada gözlenmiştir, NS5A varyantları 46 hastada gözlenmiştir, NS5B varyantları 37 hastada gözlenmiştir ve tedavi ile ortaya çıkan varyantlar, 30 hastada her 3 ilaç hedefinde görülmüştür. Genotip 1b ile enfekte olmuş 7 hastada, tedavi ile ortaya çıkan varyantlar, NS3’de 4 hastada, NS5A’da 2 hastada ve hem NS3’de hem de NS5A’da 1 hastada gözlenmiştir. Genotip 1b ile enfekte olmuş hastalardan hiçbirinde 3 ilaç hedefinin hepsinde birden tedavi ile ortaya çıkan varyantlar gözlenmemiştir.

Tablo 5 - Faz 2b ve 3 klinik çalışmalarda RBV ile birlikte veya RBV olmadan EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir tedavi rejimlerinin birleştirilmiş analizinde, tedavi ile birlikte ortaya çıkan amino asit sübstitüsyonları (N=2510)

• a. Aynı alt tipe sahip en az 2 hastada gözlemlenmiştir.

• b. NS5B hedefi için N=66.

• c. Sübstitüsyonlar, NS3 pozisyon R155 veya D168’deki diğer ortaya çıkan varyantlar ile kombine gözlemlendi.

• d. Genotip 1b ile enfekte hastalarda kombine gözlemlendi.

• e. Hastaların %6’sında (4/67) kombine gözlemlendi.

Not: Aşağıdaki varyantlar, hücre kültürü içerisinde seçilmiştir, ancak tedavi ile birlikte ortaya çıkmamıştır: NS3 varyantları, genotip 1a’da A156T, ve genotip 1b’de R155Q ve D168H; NS5A

varyantları, genotip la’da Y93C/H, ve genotip 1b’de L28M, L31F/V veya P58S ile kombine L31F/V veya Y93H; ve NS5B varyantları, genotip 1a’da Y448H, ve genotip 1b’de M414T ve Y448H.

Direnç ile ilişkili sübstitüsyonların persistansı

NS5B, NS5A ve NS3’deki, sırasıyla, dasabuvir, ombitasvir ve paritaprevir direnci ile ilişkili amino asit sübstitüsyonlarının persistansı, Faz 2b çalışmalarda genotip 1a ile enfekte olmuş hastalarda değerlendirildi. 34 hastada, NS5B’de, dasabuvir tedavisi ile birlikte ortaya çıkan M414T, G554S, S556G, G558R veya D559G/N varyantları gözlemlendi. 32 hastada NS5A’da, ombitasvir tedavisi ile birlikte ortaya çıkan M28T, M28V veya Q30R varyantları gözlemlendi. 47 hastada NS3’de, paritaprevir tedavisi ile birlikte ortaya çıkan V36A/M, R155K veya D168V varyantları gözlemlendi.

NS3 varyantları V36A/M ve R155K ile NS5B varyantları M414T ve S556G tedavi sonrası 48. haftada hala saptanabilir iken, NS3 varyantı D168V ile bütün diğer NS5B varyantları tedavi sonrası 48. haftada gözlenmedi. NS5A’daki bütün tedavi ile birlikte ortaya çıkan varyantlar tedavi sonrası 48. haftada hala saptanabilir idi. Genotip 1b’deki yüksek KVY oranları nedeniyle, bu genotipteki tedavi ile birlikte ortaya çıkan varyantların persistansı belirlenemedi.

Direnç ile ilişkili bir sübstitüsyon içeren virüsün saptanmaması, dirençli virüsün artık klinik olarak anlamlı düzeylerde mevcut olmadığını göstermemektedir. EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir-direnci ile ilişkili sübstitüsyonları içeren virüsün ortaya çıkmasının veya persistansının uzun süreli klinik etkisi bilinmemektedir.

Çapraz-direnç

NS5A inhibitörleri, NS3/4A proteaz inhibitörleri ve non-nükleozit NS5B inhibitörleri arasında sınıfa göre çapraz-direnç beklenmektedir. Daha önceki dasabuvir, ombitasvir veya paritaprevir tedavisi deneyiminin, diğer NS5A inhibitörlerinin, NS3/4A proteaz inhibitörlerinin ve NS5B inhibitörlerinin etkililiği üzerindeki etkisi araştırılmamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile kombine EXVIERA’mn etkililiği ve güvenliliği, Tablo 6’da özetlendiği üzere, genotip 1 kronik hepatit C enfeksiyonu olan 2.360’ın üzerindeki hastada gerçekleştirilen kompanse sirozu (Child-Pugh A) olan hastalardaki iki çalışmayı da içeren, randomize edilmiş sekiz Faz 3 klinik çalışmada değerlendirildi.

Tablo 6 - Ribavirin (RBV) ile birlikte veya ribavirin (RBV) olmadan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve EXVIERA ile yürütülen global çok-merkezli Faz 3 çalışmalar._______________________________________________________________________________

Sekiz çalışmada da EXVIERA dozu günde iki defa 250 mg idi ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir dozu günde bir defa 25/150/100 mg idi. Ribavirin alan hastalar için ribavirin dozu vücut ağırlığı 75 kg’nin altındaki hastalar için günde 1000 mg veya vücut ağırlığı 75 kg’ye eşit veya daha fazla olan hastalar için günde 1200 mg idi.

Kalıcı virolojik yanıt (KVY), Faz 3 çalışmalarda HCV kür oranının tayin edilmesi amaçlı primer sonlanım noktası idi ve tedavinin sona ermesinden 12 hafta sonra kantifiye edilemeyen veya saptanamayan HCV RNA düzeyleri (KVY12) olarak tanımlanmıştı. Tedavi süresi her çalışmada sabitlenmişti ve hastaların HCV RNA düzeylerine göre ayarlanmadı (yanıta dayalı tedavi algoritması yok). Plazma HCV RNA değerleri klinik çalışmalar sırasında High Pure System ile birlikte kullanım amaçlı COBAS TaqMan HCV testi (versiyon 2.0) kullanılarak (GARNET hariç, COMBAS AmpliPrep/COMBAS TaqMan HCV Test v2,0) ölçüldü. High Pure System, 25 IU/ml alt ölçüm limitine(LLOQ) sahip idi ve AmpliPrep 15 IU/ml LLOQ’ya sahip idi.

Daha önce tedavi almamış yetişkinlerdeki klinik çalışmalar

SAPPHIRE-I - genotip 1, tedavi almamış, sirozu olmayan hastalar

Tasarım: randomize, global çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü

Tedavi: 12 hafta süreyle kiloya göre ribavirin ile birlikte EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Tedavi edilen hastaların (n=631) medyan yaşı 52 yıl (aralık: 18 ila 70) idi; hastaların %54,5’i erkek idi; %5,4’ü siyah idi; %15,2’sinin bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı; %79,1’inin başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800.000 IU/mL idi; %15,4’ünde, portal fibrozisi (F2) vardı ve %8,7’sinde köprüleşme fibrozisi (F3) vardı; %67,7’sinde HCV genotip 1a enfeksiyonu vardı; %32,3’ünde HCV genotip 1b enfeksiyonu vardı.

Tablo 7 - SAPPHIRE-I’de daha önce tedavi edilmemiş, genotip 1 ile enfekte olmuş hastaların KVY12 oranları

Tedavi Sonucu                                          12 hafta süreyle RBV ile birlikte

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve EXVIERA

GA-Güven Aralığı

Tedavi sırasında HCV RNA < 25 lU/mL, tedavinin ilerleyen döneminde konfirme edilmiş HCV RNA > 25 lU/mL, HCV RNA’da konfirme edilmiş en az 1 logıHU/mL’lik artış, veya en az 6 hafta tedavi ile kalıcı olarak HCV RNA > 25 lU/mL olarak tanımlanmıştır.

b . Diğer, virolojik başarısızlık nedeni ile olmayan erken dönem ilacı kesme ve KVY12 penceresinde eksik HCV RNA değerlerini içermektedir.

HCV genotip 1b enfeksiyonu olan hiçbir hasta tedavide virolojik başarısızlık yaşamadı ve HCV genotip 1b enfeksiyonu olan bir hastada nüks meydana geldi.

PEARL-III - genotip 1b, tedavi almamış, sirozu olmayan hastalar

Tasarım: randomize, global çok merkezli, çift-kör, dozaj kontrollü

Tedavi: 12 hafta süreyle ribavirin olmadan veya kiloya göre ribavirin ile birlikte EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Tedavi edilen hastaların (n=419) medyan yaşı 50 yıl (aralık: 19 ila 70) idi; hastaların %45,8’i erkek idi; %4,8’i siyah idi; %9,3’ünün bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı; %73,3’ünün başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800.000 lU/mL idi; %20,3’ünde portal fibrozisi (F2) vardı ve %10,0’ında, köprüleşme fibrozisi (F3) vardı.

Tablo 8 - Daha önce tedavi almamış, genotip 1b enfeksiyonu olan hastalar için PEARL IlI’deki KVY12 oranları

Tedavi Sonucu          12 hafta süreyle EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

RBV ile birlikte                    RBV olmadan

GA = Güven Aralığı, VB = virolojik başarısızlık

PEARL-IV - genotip 1a, tedavi almamış, sirozu olmayan hastalar

Tasarım: randomize, global çok merkezli,çift-kör,dozaj kontrollü

Tedavi: 12 hafta süreyle ribavirin olmadan veya kiloya göre ribavirin ile birlikte EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Tedavi edilen hastaların (N=305) medyan yaşı 54 yıl (aralık: 19 ila 70) idi; hastaların %65,2’si erkek idi; %11,8’i siyah idi; %20,7’sinin bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı; %86,6’sının başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800.000 IU/mL idi; %18,4’ünde portal fibrozis (F2) vardı ve %17,7’sinde köprüleşme fibrozisi (F3) vardı.

Tablo 9 - Daha önce tedavi almamış genotip 1a enfeksiyonu olan hastalar için PEARL IV’deki KVY12 oranları

Tedavi Sonucu                 12 hafta süreyle EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

RBV ile birlikte                    RBV olmadan

GA = Güven Aralığı, VB = virolojik başarısızlık

GARNET - Genotip 1b, daha önce tedavi almamış, sirozu olmayan hastalar

Tasarım:      açık etiketli, tek kollu, global çok merkezli

Tedavi:      8 hafta boyunca EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Tedavi edilen hastaların (N=166) medyan yaşı 53’tür (aralık: 22 ila 82); %56,6’sı kadın; %3,0’ı Asyalı; %0,6’sı siyahi; %7,2’sinin başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 6.000.000 IU/mL; %9’unda ileri evre fibroz (F3) görülmekte ve %98,2’sinde HCV genotip 1b enfeksiyonu görülmektedir (bir hastada genotip 1a, 1d ve 6 enfeksiyonu görülmüştür).

Tablo 10 - Sirozu olmayan, daha önce tedavi edilmemiş, genotip 1b enfekte hastalara ait KVY12

• a. Binom dağılımının normal dağılıma yakınsaması kullanılarak hesaplanmıştır

• b. 1 hastada tedaviye uyumsuzluk nedeniyle tedavi sonlandınlmıştır

• c. 2/15 hastada relaps (en az 51 günlük tedavi ile son gözlemde HCV RNA düzeyi < 15 IU/ml olan hastalarda KVY12 aralığı öncesinde veya sırasında tedaviden sonra doğrulanmış HCV RNA > 15 IU/ml).

Peginterferon+ribavirin ile tedavi deneyimi bulunan erişkinler ile yürütülen klinik çalışmalar

SAPPHIRE-II - genotip 1, peginterferon+ribavirin deneyimi olan, sirozu olmayan hastalar

Tasarım : randomize, global çok merkezli, çift-kör, plasebo kontrollü

Tedavi:    12 hafta boyunca kiloya göre ribavirin ile EXVIERA ve

ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Tedavi edilen hastaların (N=394) medyan yaşı 54 yıl (aralık: 19 ila 71) idi; hastaların %49,0’ı daha önce pegIFN/RBV’ye tam yanıtsız idi; %21,8’i daha önce pegIFN/RBV’ye kısmi yanıt vermişti; ve %29,2’si daha önce pegIFN/RBV’de nüks etmişti; hastaların %57,6’sı erkek idi; %8,1’i siyah idi; %20,6’sının bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı, %87,1’inin başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800.000 IU/mL idi; %17,8’inde portal fibrozisi (F2) vardı %14,5’inde köprüleşme fibrozisi (F3) vardı; %58,4’ünde HCV genotip 1a enfeksiyonu vardı; %41,4’ünde HCV genotip 1b enfeksiyonu vardı.

Tablo 11 - SAPPHIRE-II’de peginterferon+ribavirin deneyimi olan, genotip 1 enfekte olmuş hastalar için KVY12

HCV genotip 1b enfeksiyonu olan hiçbir hasta tedavi altında virolojik başarısızlık yaşamamıştır. HCV genotip 1b hastaların ikisinde tedavi sonrası nüks gelişmiştir.

PEARL-II - genotip 1b, peginterferon+ribavirin deneyimi olan, sirozu olmayan hastalar hastalar

Tasarım : randomize, global çok merkezli, açık etiketli

Tedavi: 12 hafta süreyle ribavirin olmadan veya kiloya göre ribavirin ile birlikte EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Tedavi edilen hastaların (N=179) medyan yaşı 57 yıl (aralık: 26 ila 70) idi; hastaların %35,2’si daha önce pegIFN/RBV’ye tam yanıtsız idi; %28,5’i daha önce pegIFN/RBV’ye kısmi yanıt vermişti; ve %36,3’ü daha önce pegIFN/RBV’de nüks etmişti; hastaların %54,2’si erkek idi; %3,9’u siyah idi; %12,8’inin bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı, %87,7’sinin başlangıç HCV RNA düzeyleri, en az 800.000 IU/mL idi; %17,9’unda portal fibrozis (F2) vardı %14,0’ında köprüleşme fibrozisi (F3) vardı.

Tablo 12 - PEARL Il’de peginterferon+ribavirin deneyimi olan, genotip 1b ile enfekte hastalar için KVY12

12 hafta süreyle EXVIERA ve

Tedavi Sonucu                          ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

RBV ile birlikte             RBV olmadan

GA = Güven Aralığı, VB = virolojik başarısızlık

Kompanse sirozu olan hastalarda klinik çalışma

TURQUOISE-II - tedavi deneyimi olmayan veya peginterferon+ribavirin deneyimi olan, kompanse sirozu olan hastalar

Tasarım : randomize, global çok merkezli, açık etiketli

Tedavi: 12 veya 24 hafta boyunca kiloya göre ribavirin ile EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Tedavi edilen hastaların (N=380) medyan yaşı 58 yıl (aralık: 21 ila 71) idi; hastaların %42,1’i daha önce tedavi almamıştı, %36,1’i daha önce pegIFN/RBV’ye tam yanıtsız idi; %8,2’si daha önce pegIFN/RBV’ye kısmi yanıt vermişti; ve %13,7’si daha önce pegIFN/RBV’de nüks etmişti; hastaların %70,3 erkek idi; %3,2’si siyah idi; %14,7’sinin trombosit sayımları 90 x 109/L’den az idi; %49,7’sinin albumini 40 g/L’den az idi; %86,1’inin başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800.000 IU/mL idi; %24,7’sinin bir depresyon veya bipolar bozukluk geçmişi vardı; %68,7’sinde HCV genotip 1a enfeksiyonu vardı; %31,3’ünde HCV genotip 1b enfeksiyonu vardı.

Tablo 13 - Daha önce tedavi almamış veya daha önce peglFN/RBV ile tedavi edilmiş, genotip 1 ile enfekte, kompanse sirozu olan hastalar için KVY12 oranları

KVY12 elde edemeyen hastalar için

GA = Güven Aralığı, VB = virolojik başarısızlık

a. Primer etkililik sonlanım noktaları (genel KVY12 oranı) için, %97,5 güven aralığı kullanılmıştır; ilave etkililik sonlanım noktaları (HCV genotip 1a ve 1b ile enfekte hastalarda KVY12 oranları) için ise %95 güven aralığı kullanılmıştır.

GT1a sirotik hastalardaki, başlangıç laboratuvar değerlerine göre nüks oranları Tablo 14’de sunulmaktadır.

Tablo 14 - TURQUOISE-II: Genotip 1a enfeksiyonu ve kompanse sirozu olan hastalarda 12 ve 24 hafta süreli tedavinin ardından başlangıç laboratuvar değerlerine göre nüks oranları

Nüks oranları, her üç başlangıç laboratuvar değerleri (AFP < 20 ng/mL, trombosit > 90 x 10⁹/L, ve albümin > 35 g/L) olumlu olan hastalar ile, 12 veya 24 hafta süreyle tedavi edilen hastalarda benzer idi.

TURQUOISE-III: Tedavi almamış veyapeşIFN+RBVdeneyimi olan, kompanse sirozu olan hastalar

Tasarım: global çok merkezli, açık etiketli

Tedavi: 12 hafta boyunca ribavirin olmadan EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

60 hasta randomize edilmiş ve tedavi edilmiştir ve 60/60 (%100) hastada KVY12 elde edilmiştir. Ana karakteristik özellikler aşağıda gösterilmiştir.

Tablo 15 - TURQUOISE-III Ana Demografik Yapı

Klinik çalışmaların havuzlanmış analizleri

Yanıtın kalıcılığı

Genel olarak, Faz 2 ve 3 klinik çalışmalardaki 660 hasta hem KVY12 hem de KVY24 noktaları için HCV RNA sonuçları elde etti. Bu hastalar arasında KVY12’nin KVY24 üzerindeki pozitif öngörü değeri %99,8 idi.

Havuzlanmış etkililik analizi

Faz 3 klinik çalışmalarda, genotip 1 HCV ile enfekte 1075 hasta (sirozu olan 181 hasta dahil) önerilen rejimi aldı (bkz. Bölüm 4.2). Tablo 16 bu hastalar için KVY oranlarını göstermektedir.

Önerilen rejimi alan hastaların %97’si KVY elde ederken (bunlar içerisinden sirozu olan 181 hasta %97 KVY elde etti), %0,5’i virolojik alevlenme gösterdi ve %1,2’sinde, tedavi-sonrası nüks meydana geldi.

Tablo 16 - Hasta popü asyonuna göre, önerilen tedavi rejimleri için KVY12 oranları

⁺ Diğer pegINF/RBV başansızlıklannın türü, daha az iyi dokümante edilmiş yanıtsız, nüks/ilerleme yada pegINF

başanzızlığını içermektedir.

Ribavirin doz ayarlamasının KVY olasılığı üzerindeki etkisi

Faz 3 klinik çalışmalarda, hastaların %91,5’inde tedavi sırasında ribavirin doz ayarlaması gerekli olmadı. Hastaların tedavi sırasında ribavirin dozunun ayarlanması gerekli olan %8,5’inde KVY oranı (%98,5) tedavi boyunca başlangıç ribavirin dozunu koruyan hastalar ile karşılaştırılabilirdi.

TURQUOISE-I: Daha önce tedavi almamış veya pegIFN + RBV-deneyimli, HCV GT1 veya GT4/HIV-1 ko-enfeksiyonlu, sirozu olmayan veya kompanse sirozu olan hastalar

Tasarım: randomize, global çok merkezli, açık etiketli

Tedavi: 12 veya 24 hafta boyunca kiloya göre ribavirin ile birlikte veya ribavirin olmadan uygulanan, EXVIERA ile birlikte veya EXVIERA olmadan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

HCV/HIV-1 ile ko-enfekte hastalarda doz önerileri için Bölüm 4.2’ye bakınız. Hastalar, tenofovir artı emtrisitabin veya lamivudin temeliyle birlikte uygulanan, ritonavir destekli atazanavir veya raltegragravir, dolutegravir (sadece Kısım 2) veya darunavir (sadece Kısım 1b ve Kısım 2 GT4) içeren stabil bir HIV-1 antiretroviral tedavi (ART) rejimindeydi. Çalışmanın Kısım 1’i, Kısım 1a (63 hasta) ve Kısım 1b (22 hasta) olarak 2 kısımdan oluşan bir Faz 2 pilot kohort çalışmasıydı. Kısım 2, 233 hastadan oluşan bir Faz 3 kohort çalışmasıydı.

Kısım 1a’da, tüm denekler 12 veya 24 hafta boyunca ribavirin ile EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir aldı. Tedavi edilen deneklerin (N = 63) medyan yaşı 51 yıl (aralık: 31 ila 69) idi; %24’ü siyah idi; %19’unda kompanse siroz vardı; %67’si daha önce tedavi almamıştı; %33’ünde pegIFN/RBV ile daha önceki tedavi başarısız olmuştu; %89’unda HCV genotip 1a enfeksiyonu vardı.

Kısım 1b’de, tüm deneklere 12 hafta EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte ribavirin verildi. Tedavi edilen deneklerin (N = 22) medyan yaşı 54 (aralık: 34 ila 68) idi; %41’i siyahtı; %14’ünde kompanse siroz vardı; %86’sı HCV tedavi deneyimi olmayan hastalardı; %14’ünde daha önceki pegIFN/RBV tedavisi başarısız olmuştu; %68’inde HCV genotip 1a enfeksiyonu vardı.

Kısım 2’de, HCV GT1 olan deneklere 12 veya 24 hafta EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, ribavirinle birlikte veya ribavirin olmaksızın verildi. HCV GT4 olan deneklere 12 veya 24 hafta ribavirinle birlikte ombitasvir/paritaprevir/ritonavir verildi. Tedavi edilen deneklerin (N= 233) medyan yaşı 49 (aralık: 26 ila 69) idi; %10’u siyahtı; %12’sinde kompanse siroz vardı; %66’sı tedavi deneyimi olmayan; %32’sinde daha önceki pegIFN/RBV tedavisi başarısız olmuştu; %2’sinde daha önceki sofosbuvir tedavisi ile başarısız olmuştu.

Tablo 17’de TURQUOISE-I çalışmasının Kısım 2’sinde önerilen rejimle tedavi edilen HCV GT1/HIV-1 ko-enfeksiyonlu denekler üzerinde yürütülen KVY12’nin primer etkinlik analizi gösterilmektedir.

Tablo 17 - TURQUOISE-I’de HCV GT1/HIV-1 enfeksiyonu olan Kısım 2 hastaları için primer KVY12 değerlendirmesi

Ribavirinle birlikte veya olmaksızın EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

12 veya 24 hafta süreyle

Sonlanım noktası_______________________________________________N = 200^a________________________

KVY12, n/N (%) [95% CI]___________________________________194/200 (97) [93,6, 98,6]__________________

KVY12’ye ulaşamayan deneklerin sonuçları____________________________________________________________

Tedavi sırasında virolojik başarısızlık                                       1

Tedavi sonrası relaps                                                     1

Diğer^b_______________________________________________________________4______________________________

• a. Önerilen rejim verilmeyen G Kolundaki denekler dışlanarak, Kısım 2’deki tüm HCV GT1 deneklerini içerir.

• b. Advers olay, takipte kayıp veya deneğin çekilmesi nedeniyle tedaviyi sonlandıran ve reenfeksiyonlu denekleri içerir.

Çalışmanın diğer bölümlerinde yapılan etkinlik analizleri benzer biçimde yüksek KVY12 oranları gösterdi. Kısım 1a’da, KVY12’ye 12 haftalık kolda 29/31 denekte (%93,5) (%95 CI: %79,3 - %98,2) ve 24 haftalık kolda 29/32 (%90,6) denekte ulaşıldı (%95 CI: %75,8 -%96,8). 12 haftalık kolda bir relaps ve 24 haftalık kolda 1 tedavi sırasında virolojik başarısızlık oldu. Kısım 1b’de, KVY12’ye 22/22 (%100) denekte ulaşıldı (%95 CI: %85,1, %100). Kısım 2’de, KVY12’ye HCV GT4/HIV-1 ile ko-enfekte olan 27/28 (%96,4) denek ulaştı (%95 CI: %82,3, %99,4) ve hiçbir virolojik başarısızlık olmadı.

HCV/HIV-1 ile ko-enfekte hastalardaki KVY12 oranları, HCV ile monoenfekte deneklerdeki faz 3 çalışmalardaki KVY12 oranları ile uyumlu idi.

CORAL-I: GT1 veya GT4 ile enfekte, daha önce tedavi almamış veya peglFN + RBV-deneyimli, karaciğer naklinden en az 3 ay sonrası veya böbrek transplantından 12 ay sonrası

Tasarım: randomize, global çok merkezli, açık etiketli

Tedavi: GT1 ve GT4 enfeksiyonu için 12 veya 24 hafta boyunca araştırmacı tarafından seçilen ribavirin dozu ile birlikte veya ribavirin olmadan EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Karaciğer nakli olan, sirozu ve GT1 enfeksiyonu olmayan hastalara 12-24 hafta boyunca RBV ile birlikte ve RBV olmaksızın EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir dozları uygulanmıştır. Sirozu olan ve karaciğer nakli olan hastalara RBV ile birlikte EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir dozları uygulanmıştır (GT1a için 24 hafta [n=4], GT1b için 12 hafta [n=2] boyunca). Böbrek nakli olan ve sirozu olmayan hastalara 12 hafta boyunca tedavi dozu uygulanmıştır (GT1a için RBV ile birlikte [n=9], GT1b için RBV olmaksızın [n=3]). Karaciğer nakli olan ve GT4 enfeksiyonu olan hastalara RBV ile birlikte ombitasvir/paritaprevir/ritonavir dozu verilmiştir (sirotik olmayan hastalar için 12 hafta [n=2] ve sirotik hastalar için 24 hafta [n=1] boyunca). Ribavirin dozu araştırmacının kararına bırakılmıştır ve hastaların çoğuna başlangıç dozu olarak 600-800 mg uygulanmış, tedavinin sonunda hastaların çoğunun günde 600-800 mg doz kullandığı belirlenmiştir.

Toplam 129 denek tedavi edildi, 84’ünde GT1a, 41’inde GT1b, 1’inde GT1 diğer, 3’ünde GT4 enfeksiyonu vardı. Genel olarak, %61’de evre F0-F1 fibrosisi, %26’da F2, %9’da F3 ve %4’te F4 vardı. %61’inde transplant öncesi HCV ile tedavi deneyimi vardı. İmmunosupresif ilaçlar açısından, deneklerin çoğu tacrolimus alıyordu (%81), diğerleri ise siklosporin.

Karaciğer transplantı sonrası olan tüm GT1 deneklerin arasında, 111/114 (%97,4) KVY12’ye ulaştı; 2 denek tedavi sonrası relaps oldu ve 1’i tedavi sırasında alevlendi. Böbrek transplantı sonrası GT1 deneklerin arasında, 9/12 (%75) KVY12’ye ulaştı; ancak, hiçbir virolojik başarısızlık olmadı. Karaciğer transplantı sonrası olan tüm GT4 enfeksiyonlu 3 denek (%100) KVY12’ye ulaştı.

Kronik opioid sübstitüsyon tedavisi alan hastalarda klinik çalışma

Bir faz 2, çok merkezli, açık etiketli, tek kollu çalışmada daha önce tedavi almamış veya pegIFN/RBV ile tedavi deneyimi olan, sirotik olmayan, genotip 1 enfeksiyonu olan, stabil dozlarda metadon (N=19) veya nalokson ile birlikte veya nalokson olmadan buprenorfin (N=19) almakta olan 38 hasta, 12 hafta süreyle, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ve ribavirin ile kombine EXVIERA aldı. Tedavi edilen hastaların medyan yaşı 51 yıl (aralık: 26 ila 64) idi; %65,8’i erkek idi, ve %5,3’ü Siyah idi. Çoğunluğunun (%86,8) başlangıç HCV RNA düzeyleri en az 800.000 IU/mL idi ve çoğunluğunda (%84,2) genotip 1a enfeksiyonu vardı; %15,8’inde portal fibrozis (F2) vardı ve %5,3’ünde köprüleşme fibrozisi (F3) vardı; ve %94,7’si daha önce HCV tedavisi almamıştı.

Toplamda, 38 hastanın 37’si (%97,4) KVY12 elde etti. Hiçbir hastada tedavi sırasında virolojik başarısızlık veya nüks meydana gelmedi.

RUBY-I: Daha önce tedavi almamış veya pegIFN + RBV-deneyimli, sirozu olan veya olmayan, şiddetli böbrek yetmezliği veya son evre böbrek hastalığı (SEBH) görülen hastalar

Tasarım: Çok merkezli, açık etiketli

Tedavi: 12 hafta veya 24 hafta ribavirin ile veya ribavirin olmaksızın EXVIERA ve ombitasvir/paritaprevir/ritonavir

Şiddetli böbrek yetmezliği veya SEBH, KBH (kronik böbrek hastalığı) Evre 4 eGFR <30-15 mL/dk/1,73 m² olarak tanımlanmış veya KBH Evre 5 <15 mL/dk/1,73 m² olarak veya hemodiyaliz gerekliliği olarak tanımlanmıştır.Tedavi edilen hastaların (N=68) medyan yaşı 58’dir (aralık: 32-77); %83,8’i erkekdir; %58,8’i siyahidir; %73,5’i HCV GT1a ile enfektedir; %75’inde Evre 5 KBH mevcuttu ve %69,1’i hemodiyaliz tedavisi altındaydı.

68 hastanın 64’ü (%94,1) KVY12 elde etmiştir. Bir hastada tedaviden sonraki 4. haftada nüks görülmüştür, 2 hasta çalışma ilacını erken bırakmıştır ve 1 hastanın KVY12 verileri eksiktir.

RUBY-I’in güvenlilik bilgilerinin tartışması için Bölüm 4.8’e bakınız.

12 hafta boyunca RBV olmaksızın EXVIERA ile birlikte veya EXVIERA olmaksızın ombitasvir/paritaprevir/ritonavir’in etkililiğinin değerlendirildiği, tedavi deneyimi olmayan KBH Evre 4 veya 5 GT1a ve GT4 hastaların yer aldığı bir başka açık etiketli faz 3b çalışmasında, KVY12 oranı %94,4’dür (17/18) ve hiçbir hasta tedavi sırasında virolojik başarısızlık veya nüks yaşamamıştır.

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  Genel Özellikler

  EXVIERA’nın, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile kombinasyonunun farmakokinetik özellikleri sağlıklı yetişkin hastalarda ve kronik hepatit C hastalarında değerlendirilmiştir. Tablo 18, sağlıklı hastalarda yemek ile birlikte alınan dozların ardından, günde bir kere ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg ile birlikte verilen günde iki kere alınan EXVIERA 250 mg için ortalama Cmaks ve EAA değerlerini göstermektedir.

  Tablo 18 - Sağlıklı hastalarda yemek ile birlikte uygulandığında, günde iki defa EXVIERA 250 mg ve günde bir defa ombitasvir/paritaprevir/ritonavir 25 mg/150 mg/100 mg’nin birden çok dozununun geometrik ortalama Cmaks, EAA değerleri

  	Cmaks(ng/mL) (%CV)	EAA (ng*sa/mL)(%CV)
  Dasabuvir	1030 (31)	6840 (32)

  Emilim:

  Oral uygulamanın ardından emilen dasabuvir ortalama 4 ila 5 saatlik bir sürede Tmaks değerine ulaştı. Dasabuvir maruziyeti doza orantılı bir şekilde artarken akümülasyon miminal idi. EXVIERA için, ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte uygulandığındaki farmakokinetik kararlı durum 12 günlük doz uygulaması ile elde edilmiştir.

  Yiyecek etkisi

  Dasabuvir yemek ile birlikte uygulanmalıdır. Dasabuvir ile bütün klinik çalışmalar yemek ile birlikte uygulamanın ardından yürütülmüştür.

  Yiyecek dasabuvirin maruziyetini (EAA), açlık durumuna göre yaklaşık %30 oranında artırmıştır. Maruziyetteki artış, yemek tipinden (örn., yüksek yağlı vs. orta yağlı) veya kalori içeriğinden (yaklaşık 600 kcal vs. yaklaşık 1000 kcal) bağımsız olarak, benzer idi. Emilimi maksimize etmek amacıyla, EXVIERA spesifik yağ veya kalori içeriğinden bağımsız olarak, yemek ile birlikte alınmalıdır.

  Dağılım:

  Dasabuvir, plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmaktadır. Plazma proteinlerine bağlanma, böbrek veya karaciğer yetmezliği olan hastalarda anlamlı olarak değişmez. İnsandaki kan/plazma konsantrasyon oranları 0,5 ila 0,7 aralığında yer almıştır. Bu durum dasabuvirin tam kanın plazma kompartımanında yer alma eğiliminde olduğunu göstermektedir. Dasabuvir, 0,05 ila 5 mcg/mL’lik bir konsantrasyon aralığında, insan plazma proteinlerine %99,5’in üzerinde bağlandı ve dasabuvirin ana metaboliti olan M1, insan plazma proteinlerine %94,5 oranında bağlandı. Kararlı durumda, M1 ile dasabuvire maruziyet yaklaşık 0,6 idi. Protein bağlanması ve M1’in HCV genotip 1’e karşı in vitro aktivitesi dikkate alındığında, M1’in etkililiğe katkısının dasabuvirinkine benzer olması beklenmektedir. Ek olarak M1, hepatik alım taşıyıcısı OATP ailesinin ve OCT1’in bir substratıdır ve bu sebeple hepatosit konsantrasyona ve bunun sonucunda etkililiğe katkısı dasabuvirden daha fazla olabilir.

  Biyotransformasyon:

  Dasabuvir, ağırlıklı olarak CYP2C8 tarafından ve daha düşük bir ölçüde CYP3A tarafından metabolize edilmektedir. ¹⁴C-dasabuvirin, insanlara uygulanan 400 mg’lik bir dozunun ardından, değişmemiş dasabuvir plazmadaki ilaç ile ilgili radyoaktivitenin başlıca (yaklaşık %60) bileşenidir. Plazmada yedi metabolit belirlenmiştir. Plazmada en çok bulunan metabolit, tek bir dozun ardından dolaşımdaki ilaç ile ilişkili radyoaktivitenin (EAA) %21’ini temsil eden M1’dir; ağırlıklı olarak CYP2C8 tarafından oksidatif metabolizma yoluyla meydana gelmektedir.

  Eliminasyon:

  Dasabuvirin ortalama plazma yarılanma ömrü, dasabuvirin, ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir ile birlikte doz uygulamasının ardından, yaklaşık 6 saat idi. 400 mg’lik bir ¹⁴C-dasabuvir dozunun ardından idrardaki radyoaktivite sınırlı (yaklaşık %2) iken radyoaktivitenin yaklaşık %99’u feçeste geri kazanıldı. Değişmemiş dasabuvir feçeste toplam dozun %26,2’sinden, ve M1 %31,5’inden sorumludur. M1 ağırlıklı olarak UGT aracılı glukuronidasyon ve bir miktar oksidatif metabolizma ile doğrudan biliyer ekskresyon yoluyla temizlenmiştir.

  Dasabuvir, organik anyon taşıyıcısını (OAT1) in vivo olarak inhibe etmez ve klinik açıdan ilgili konsantrasyonlarda organik katyon taşıyıcılarını (OCT2), organik anyon taşıyıcılarını (OAT3) veya çoklu ilaç ve toksin ekstrüzyon proteinlerini (MATE1 ve MATE2K) inhibe etmesi beklenmez; bu nedenle, EXVIERA, bu proteinler tarafından tıbbi ürün taşınmasını etkilemez.

  Hastalardaki karakteristik özellikler

  Yaşlılar:

  Faz 3 klinik çalışmalardan elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetik analizine göre, 54 yaşından (Faz 3 çalışmalardaki medyan yaş) 10 yıllık bir artış veya azalma, dasabuvir maruziyetinde %10’dan az bir değişiklik ile sonuçlanacaktır. 75 yaş üzerindeki hastalara ilişkin farmakokinetik bilgi mevcut değildir.

  Cinsiyet veya vücut ağırlığı:

  Faz 3 klinik çalışmalardan elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetik analizine göre, kadın hastalar, erkek hastalara göre yaklaşık %14 ila %30 daha yüksek dasabuvir maruziyetine sahip olacaktır. Vücut ağırlığında 76 kg’dan (Faz 3 çalışmalardaki medyan ağırlık) 10 kg’lık bir değişiklik, dasabuvir maruziyetinde %10’dan az bir değişiklik ile sonuçlanacaktır.

  Irk ve etnik köken:

  Faz 3 klinik çalışmalardan elde edilen verilerin popülasyon farmakokinetik analizine göre, Asyalı hastalar, Asyalı olmayan hastalara göre %29 ila %39 daha yüksek dasabuvir maruziyetine sahiptir.

  Böbrek yetmezliği:

  EXVIERA 400 mg ile ombitasvir 25 mg, paritaprevir 150 mg ve ritonavir 100 mg kombinasyonunun farmakokinetiği, hafif (CrCl: 60 ila 89 mL/dakika), orta şiddette (CrCl: 30 ila 59 mL/dakika) ve şiddetli (CrCl: 15 ila 29 mL/dakika) böbrek yetmezliği olan hastalarda, rölatif olarak normal renal fonksiyona sahip hastalara göre değerlendirilmiştir.

  Hafif, orta derecede ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dasabuvir ortalama EAA değerleri, sırasıyla %21, %37 ve %50 daha yüksekti. Dasabuvir M1 EAA değerleri, sırasıyla %6, %10, ve %13 daha düşüktür.

  Hafif, orta derecede ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dasabuvir maruziyetindeki değişiklikler klinik açıdan anlamlı kabul edilmemektedir. Son evre böbrek hastalığı olan hastalardaki sınırlı veriler, bu hasta grubunun maruziyetlerindeki değişikliklerin klinik olarak anlamlı olmadığını göstermektedir. Diyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı dahil olmak üzere, hafif şiddetli, orta şiddetli veya şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda EXVIERA için doz ayarlanması gerekli değildir (bkz. Bölüm 4.2).

  Karaciğer yetmezliği:

  EXVIERA 400 mg ile ombitasvir 25 mg, paritaprevir 200 mg ve ritonavir 100 mg kombinasyonunun farmakokinetiği, normal karaciğer fonksiyonu olan hastalara kıyasla, hafif (Child-Pugh A), orta şiddette (Child-Pugh B) ve şiddetli (Child-Pugh C) karaciğer yetmezliği olan hastalarda rölatif olarak normal hepatik fonksiyona sahip hastalara göre değerlendirilmiştir.

  Hafif, orta derecede ve şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda dasabuvir EAA değerleri, sırasıyla %17 daha yüksekti, %16 daha düşüktü ve %325 daha yüksekti. Dasabuvir M1 metabolitinin EAA değerleri, sırasıyla değişmemişti, %57 daha düşüktü ve %77 daha yüksekti. Dasabuvirin ve M1 metabolitinin plazma proteinlerine bağlanması, normal kontrol hastaları ile karşılaştırıldığında karaciğer yetmezliği olan hastlarda anlamlı olarak farklı değildir (bkz. Bölüm 4.2, 4,4 ve 4.8).

  Pediyatrik popülasyon:

  Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir ile birlikte EXVIERA’nın, pediyatrik hastalardaki farmakokinetiği araştırılmamıştır. (bkz. Bölüm 4.2).

  • 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    EXVIERA, bakteriyel mutajenisite, insan periferik kan lenfositleri kullanılarak kromozom aberasyonu ve in vivo sıçan mikronükleus analizleri dahil in vitro veya in vivo analiz grubunda genotoksik değildir.

    EXVIERA, insandaki 500 mg’lik (250 mg günde iki defa) önerilen dozda elde edilenden yaklaşık 19 kat daha yüksek dasabuvir EAA maruziyetlerine yol açan, test edilen en yüksek dozaja (2 g/kg/gün) kadar, 6-aylık transgenik fare çalışmasında karsinojenik değildir.

    Benzer şekilde, dasabuvir 2 yıllık sıçan çalışmasında insandaki 500 mg’lık dozdan 19 kat daha yüksek dasabuvir maruziyetine yol açan, test edilen en yüksek doza (800 mg/kg/gün) kadar karsinojenik bulunmamıştır.

    EXVIERA, farelerde değerlendirildiğinde embriyofötal canlılık üzerinde veya fertilite üzerinde etkiye sahip değildi, ayrıca farelerde ve tavşanlarda teratojenik değildir. Yavruların davranışı, üremesi veya gelişimi üzerinde herhangi bir advers etki rapor edilmemiştir. Test edilen en yüksek dasabuvir dozu, insanlarda maksimum önerilen klinik dozdaki maruziyetin 16 ila 24 katına (sıçan) veya 6 katına (tavşan) eşit maruziyetler meydana getirmiştir.

    Dasabuvir, emziren sıçanların sütünde gözlemlenen ağırlıklı bileşendi, ve emzirilen yavrular üzerinde bir etkisi olmamıştır. Sıçan sütündeki eliminasyon yarılanma ömrü plazmadakinden biraz daha kısaydı. EAA plazmadakinin yaklaşık 2 katı idi. Dasabuvir bir BCRP substratı olduğundan, diğer tıbbi ürünlerin birlikte uygulanması ile taşıyıcının inhibe olması veya indüklenmesi sonucunda süte dağılım değişebilir. Dasabuvir kaynaklı molekül hamile sıçanlarda, plasentaya minimal miktarda geçmiştir.