4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Primer Hiperkolesterolemi Monoterapi

EZETROL tek başına uygulandığında primer hiperkolesterolemik (heterozigot ailesel ve ailesel olmayan) hastalarda diyete ek olarak yükselmiş total kolesterolün (toplam-K), düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL-K) ve apolipoprotein B (Apo B)'nin düşürülmesinde endikedir.

HMG-CoA redüktaz inhibitörleri (statinler) ile kombinasyon tedavisi

EZETROL, ile 3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A (HMG-CoA) redüktaz inhibitörleri (statinler) birlikte uygulandığında primer (heterozigot ailesel ve ailesel olmayan) hiperkolesterolemik hastalarda diyete ek olarak yükselmiş toplam-K'nın, (LDL-K) ve Apo B'nin düşürülmesinde endikedir.

Kardiyovasküler Hastalığın Önlenmesi

EZETROL, devam eden statin tedavisine ilave edildiğinde veya tedaviye bir statin ile eş zamanlı başlatıldığında koroner kalp hastalığı (KKH) olan hastalarda kardiyovasküler olayların riskini azaltmak için endikedir (bkz. Bölüm 5.1).

Homozigot Ailevi Hiperkolesterolemi (HoFH)

EZETROL bir statin ile birlikte verildiğinde HoFH'li hastalarda diğer lipid düşürücü tedavilere (örneğin LDL aferezis) ek olarak veya bu tedavilerin mevcut olmadığı durumlarda yükselmiş toplam-K ve LDL-K seviyelerinin düşürülmesinde endikedir.

Homozigot Sitosterolemi

EZETROL, homozigot ailevi sitosterolemili hastalarda yükselmiş sitosterol ve kampesterol düzeylerinin düşürülmesinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Hasta lipid düşürücü bir diyet uygulamalıdır ve EZETROL ile tedavi sırasında diyete devam

etmelidir.

Pozoloji:

Tavsiye edilen doz günde 1 defa EZETROL 10 mg tablettir. EZETROL yiyeceklerle birlikte veya aç karnına günün herhangi bir saatinde alınabilir.

EZETROL bir statin ile birlikte uygulanabilir (primer hiperlipidemili hastalarda) veya fenofibratlarla birlikte (karışık hiperlipidemili hastalarda) aşamalı etki için uygulanabilir. Daha güvenilir olması için ardışık kullanılan ilaçların doz önerilerine göre EZETROL'ün günlük dozu statinle eş zamanlı olarak alınmalıdır.

EZETROL bir statine eklendiğinde, statinin endike olan olağan başlangıç dozuna veya daha önceden başlanan yüksek statin dozuna devam edilmelidir. Bu uygulamada, kullanılan belirli statinin dozaj talimatlarına başvurulmalıdır.

Koroner Kalp Hastalığı olan Hastalarda Kullanım

Koroner kalp hastalığı olan hastalarda artan kardiyovasküler olayları azaltmak amacıyla, EZETROL 10 mg, kardiyovasküler yararı kanıtlanmış bir statin ile birlikte uygulanabilir.

Uygulama şekli:

Oral yolla alınır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek yetmezliği:

Böbrek bozukluğu olan hastalarda doz ayarlanması gerekmez (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez (Child Pugh skoru 5-6). Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde (Child Pugh skoru 7-9 ve 9 un üstü) ezetimibe maruz kalmaya bağlı etkiler bilinmediğinden, EZETROL bu hastalara önerilmemektedir (bkz. bölüm 4.4. ve 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

Tedavinin başlatılması uzman incelemesi altında yürütülmelidir.

Çocuklar ve ergenler ≥ 6: Ezetimibin 6 ila 17 yaş arasındaki çocuklarda güvenlilik ve etkililiği kanıtlanmamıştır. Mevcut veriler 4.4, 4.8, 5.1 ve 5.2 bölümlerinde açıklanmaktadır, ancak pozoloji için bir tavsiye yapılamamaktadır.

EZETROL bir statin ile birlikte uygulandığında, çocuklar için statin dozaj talimatlarına başvurulmalıdır.

Çocuklar < 6: EZETROL'ün 6 yaşından küçük çocuklarda uygulanmasının güvenliliği ve

etkililiği kanıtlanmamıştır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda dozun ayarlanması gerekmez (bkz. bölüm 5.2).

Diğer:

Safra asidi sekestranları ile birlikte uygulama:

EZETROL dozu bir safra asidi sekestranı uygulanmadan önce (≥ 2 saat geçmeli) veya ≥ 4 saat sonra verilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

EZETROL, etkin maddeye veya bileşimindeki yardımcı maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda kontrendikedir.

EZETROL ile bir statinin birlikte kullanıldığı durumlarda o ilacın KÜB'üne de bakılmalıdır.

Gebelik ve emzirme dönemlerinde bir statin ile birlikte EZETROL uygulanması

kontrendikedir.

EZETROL ile bir statinin kombinasyonu aktif karaciğer hastalığı olan hastalarda ve serum transaminazlarında açıklanamayan, sürekli yükselmeler olan hastalarda kontrendikedir.

EZETROL 6 yaşından küçük ÇOCUKLARDA KULLANILMAMALIDIR. Bu yaş grubu ile ilgili bilgi bulunmamamaktadır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

EZETROL ile bir statinin birlikte kullanıldığı durumlarda o ilacın KÜB'üne de bakılmalıdır.

Karaciğer enzimleri

Bir statinle eş zamanlı olarak EZETROL uygulanan hastalarda yürütülen kontrollü çalışmalarda karaciğer transaminaz seviyelerinde ardışık yükselmeler (≥3 X normal üst sınırın (NÜS) 3 katı ve daha yüksek), gözlenmiştir. EZETROL bir statin ile birlikte uygulanırken, tedaviye başlanmadan önce statinlerin uyarılarına uygun olarak karaciğer testleri yapılmalıdır (bkz. bölüm 4.8).

Sonuçlarda Azalmanın İyileştirilmesi: Uluslararası Vytorin Etkinlik Çalışmasında (IMPROVE-IT), KKH ve AKS olay öyküsü olan 18144 hasta günde bir kez ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n = 9067) veya günde bir kez simvastatin 40 mg (n= 9077 ) almak üzere randomize edilmiştir. Medyan 6,0 yıllık takip döneminde, transaminazlarda ardışık yükselmelerin (>3 X NÜS) insidansı, ezetimib/simvastatin için %2,5 ve simvastatin için %2,3 olmuştur (bkz. bölüm 4.8).

Kronik böbrek hastalığına sahip 9000'den fazla hastanın günlük 20 mg simvastatin ile birlikte EZETROL 10 mg (n = 4650) veya plasebo (n = 4620) alacak şekilde randomize edildiği kontrollü bir klinik çalışmada (medyan takip süresi 4,9 yıl), ardışık transaminaz artışlarının insidansı (> 3 X NÜS) simvastatin ile birlikte EZETROL için %0,7 ve plasebo için %0,6 olarak saptanmıştır (bkz. bölüm 4.8).

İskelet kası

EZETROL ile pazarlama sonrası deneyimde, miyopati ve rabdomiyoliz vakaları bildirilmiştir. Rabdomiyoliz gelişen hastaların çoğu EZETROL'e başlamadan önce birlikte bir statin almıştır. Ancak rabdomiyoliz EZETROL monoterapisi ile çok seyrek olarak ve EZETROL ile rabdomiyoliz riskinde artışla ilişkili olduğu bilinen başka ajanların birlikte kullanımında da çok seyrek olarak bildirilmiştir. Kas semptomlarına dayanarak miyopatiden kuşkulanılırsa veya miyopati normalin üst sınırının 10 katı kreatin fosfokinaz (CPK) düzeyi ile doğrulanırsa, EZETROL, hastanın eş zamanlı aldığı statin veya rabdomiyoliz riskini arttıran bu ajanlardan herhangi biri derhal kesilmelidir. EZETROL tedavisine başlayan tüm hastalara miyopati riski konusunda bilgi verilmeli ve kaslarda açıklanamayan ağrı, hassasiyet veya güçsüzlük olduğunda bunu derhal bildirmeleri söylenmelidir (bkz. bölüm 4.8).

IMPROVE-IT çalışmasında, KKH ve AKS olay öyküsü olan 18144 hasta günde bir kez ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n = 9067) veya günde bir kez simvastatin 40 mg (n = 9077) almak üzere randomize edilmiştir. Medyan 6,0 yıllık takip döneminde, miyopati insidansı ezetimib/simvastatin için %0,2 ve simvastatin için %0,1 olmuştur. Miyopati kaslarda açıklanamayan güçsüzlük veya ağrı ile birlikte bir serum CK (kreatin kinaz) değerinde üst normal sınırın ≥ 10 katı yükselme veya peşpeşe iki ölçümde CK ≥ 5 ve < 10 x NÜS yükselme gözlenmesi şeklinde tanımlanmıştır. Rabdomiyoliz insidansı ezetimib/simvastatin için %0,1 ve simvastatin için %0,2 olarak saptanmıştır; rabdomiyoliz kaslarda açıklanamayan güçsüzlük veya ağrı ile birlikte bir serum CK değerinde ≥ 10 x NÜS yükselmeye eşlik eden böbrek hasarı kanıtları veya CK ≥ 10000 mU/mL olarak tanımlanmıştır (bkz. bölüm 4.8.).

Kronik böbrek hastalığına sahip 9000'den fazla hastanın günlük 20 mg simvastatin ile birlikte EZETROL 10 mg (n= 4650 ) veya plasebo (n= 4620 ) alacak şekilde randomize edildiği kontrollü bir klinik çalışmada (medyan takip süresi 4,9 yıl), miyopati/rabdomiyoliz insidansı simvastatin ile birlikte EZETROL için %0,2 ve plasebo için %0,1 olarak belirlenmiştir (bkz. bölüm 4.8).

Karaciğer yetmezliği

Orta ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde ezetimibe maruz kalmaya bağlı etkiler

bilinmediğinden, EZETROL bu hastalara önerilmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon

Heterozigot ailesel veya ailesel olmayan hiperkolesterolemisi olan 6 ila 10 yaşındaki hastalarda EZETROL'ün etkililik ve güvenliliği 12 haftalık plasebo-kontrollü klinik bir çalışmada değerlendirilmiştir. 12 haftadan uzun tedavi sürelerinde ezetimibin etkileri bu yaş grubunda incelenmemiştir (bkz. bölüm 4.2, 4.8, 5.1 ve 5.2).

EZETROL 6 yaşından küçük hastalarda incelenmemiştir (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

Heterozigot ailevi hiperkolesterolemili 10-17 yaş arası hastalarda simvastatin ile birlikte EZETROL uygulanmasının etkililik ve güvenliliği adolesan erkekler (Tanner Evre II veya üzeri) ve mensleri en az 1 yıl önce başlamış kızlarda yürütülen kontrollü bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Bu sınırlı kontrollü çalışmada, adolesan erkeklerde veya kızlarda genel olarak büyüme veya cinsel olgunlaşma üzerinde ölçülebilir bir etki ve kızlarda menstrüel siklus uzunluğu üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Ancak 33 haftadan uzun süren tedavi döneminde ezetimibin büyüme ve cinsel olgunlaşma üzerindeki etkileri çalışılmamıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

Günde 40 mg'dan yüksek simvastatin dozlarıyla birlikte uygulanan EZETROL'ün güvenlilik ve etkililiği 10-17 yaş arası pediyatrik hastalarda incelenmemiştir.

Simvastatin ile birlikte uygulanan EZETROL'ün güvenlilik ve etkililiği 10 yaşından küçük

pediyatrik hastalarda çalışılmamıştır (bkz. bölüm 4.2 ve 4.8).

17 yaşından küçük hastalarda EZETROL ile uzun süreli tedavinin erişkin çağda morbidite ve

mortaliteyi azaltmadaki etkinliği incelenmemiştir.

Fibratlar:

Fibratlarla birlikte EZETROL uygulanmasının güvenliliği ve etkililiği kanıtlanmamıştır.

EZETROL ve fenofibrat alan hastada safra taşından kuşkulanılırsa safra kesesi tetkikleri

gerekir ve bu tedavi kesilmelidir (bkz.bölüm 4.5 ve 4.8).

Siklosporin:

Siklosporin kullanımı sırasında hastaya EZETROL başlarken dikkatli olunmalıdır. EZETROL ve siklosporin alan hastalarda siklosporin konsantrasyonları izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Antikoagülanlar

EZETROL varfarin, diğer kumarin tipi antikoagülanlar veya fluindion ile birlikte kullanıldığında Uluslararası Normalize Oran (INR) uygun şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 4.5).

Bu ürün 55 mg laktoz monohidrat içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

EZETROL, her bir tablet başına 1 mmol (23 mg)'dan daha az sodyum ihtiva eder; yani

aslında a€œsodyum içermeza€.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Klinik öncesi çalışmalarda, ezetimibin sitokrom P450 ilaç metabolizma enzimlerini indüklemediği gösterilmiştir. Sitokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ve 3A4 veya N- asetiltransferaz ile metabolize edildiği bilinen ilaçlar ile ezetimib arasında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşimler gözlenmemiştir.

Klinik etkileşim çalışmalarında ezetimib, birlikte uygulama sırasında dapson, dekstrometorfan, digoksin, oral kontraseptifler (etinil östradiol ve levonorgestrel), glipizid, tolbutamid veya midazolamın farmakokinetikleri üzerinde hiçbir etki göstermemiştir. Ezetimib ile birlikte uygulanan simetidinin ezetimibin biyoyararlanımı üzerinde hiçbir etkisi olmamıştır.

Antasitler

Eş zamanlı antasit uygulanması ezetimibin emilim hızını azaltmış ancak ezetimibin biyoyararlanımını etkilememiştir. Emilim hızındaki bu azalma klinik yönden anlamlı kabul edilmemektedir.

Kolestiramin

Eş zamanlı kolestiramin uygulanması total ezetimibin (ezetimib + ezetimib- glukuronidi) eğri altında kalan ortalama alanını (EAA) yaklaşık %55 azaltmıştır. Kolestiramine EZETROL eklenmesiyle düşük dansiteli lipoprotein kolesteroldeki (LDL-K) yüksek düşüş bu etkileşim nedeniyle azalabilir (bkz. bölüm 4.2).

Fibratlar

Fenofibrat ve EZETROL alan hastalarda, hekimler muhtemel kolelitiyazis ve safra kesesi

hastalığı riskine karşı dikkatli olmalıdır (bkz. bölüm 4.4 ve 4.8).

Fenofibrat ve EZETROL alan bir hastada kolelitiyazisden şüphelenilirse, safra kesesi tetkikleri gerekmekte ve bu tedavi kesilmelidir (bkz. bölüm 4.8).

Eş zamanlı fenofibrat veya gemfibrozil uygulanması total ezetimib konsantrasyonlarını hafifçe yükseltmiştir (sırasıyla yaklaşık 1,5 ve 1,7 kat).

EZETROL'ün diğer fibratlarla kombine uygulanması incelenmemiştir.

Fibratlar safraya kolesterol atılımını arttırarak kolelitiyazise neden olabilir. Hayvan çalışmalarında ezetimib tüm türlerde olmamakla birlikte safra kesesindeki kolesterol miktarını bazen yükseltmiştir (bkz. bölüm 5.3). EZETROL'ün terapötik kullanımıyla ilişkili litojenik (taş oluşumu) risk dışlanamaz.

Statinler

Ezetimib atorvastatin, simvastatin, pravastatin, lovastatin, fluvastatin veya rosuvastatin ile

birlikte uygulandığında klinik yönden anlamlı farmakokinetik etkileşimler görülmemiştir.

Siklosporin

Siklosporinin stabil bir dozunu alan ve kreatinin klerensi > 50 mL/dak olan böbrek transplantasyonu yapılmış sekiz hastadaki bir çalışmada, EZETROL'ün tekli 10 mg dozu başka bir çalışmada (n = 17) tek başına ezetimib alan sağlıklı bir kontrol popülasyonuna göre total ezetimibin ortalama EAA'sında 3.4 kat (aralık 2,3-7,9 kat) artışa yol açmıştır. Farklı bir çalışmada, siklosporin ile birlikte başka birçok ilaç alan böbrek transplantasyonu yapılmış, ciddi böbrek yetmezliği olan bir hastanın total ezetimib maruz kalımında tek başına ezetimib alan benzer kontrollere göre 12 kat artış görülmüştür. Sağlıklı 12 gönüllüde yapılan iki dönemli, çapraz tasarımlı bir çalışmada, 8 gün süreyle günde 20 mg ezetimib ve 7. günde siklosporinin tekli 100 mg dozunun uygulanması tek başına siklosporin 100 mg dozuna göre siklosporinin EAA'sında ortalama %15 artışa (aralık: %10 azalmadan %51 artışa kadar) yol açmıştır. Böbrek transplantasyonu yapılmış hastalarda birlikte uygulanan ezetimibin siklosporin maruz kalımına etkisini inceleyen kontrollü bir çalışma yapılmamıştır. Siklosporin tedavisi sırasında EZETROL'e başlanırken dikkatli olunmalıdır. EZETROL ve siklosporin alan hastalarda siklosporin konsantrasyonları izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Antikoagülanlar

Eş zamanlı ezetimib uygulanması (günde 10 mg) sağlıklı 12 erişkin erkekte yapılan bir çalışmada varfarinin biyoyararlanımını ve protrombin zamanını anlamlı olarak etkilememiştir. EZETROL'ün varfarin veya fluindiona eklendiği hastalarda INR'de artışa ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmıştır. EZETROL varfarin, diğer kumarin türevi antikoagülanlar veya fluindion ile birlikte kullanıldığında INR uygun şekilde izlenmelidir (bkz. bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi:C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü(Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda üreme etkilerini değerlendirmek için klinik çalışma yoktur.

Gebelik dönemi

Gebe kadınlara EZETROL yalnızca kesin bir gereklilik olduğunda verilmelidir. Gebelik döneminde EZETROL kullanımına ilişkin hiçbir klinik veri yoktur.

Monoterapi şeklinde uygulanan ezetimib ile yürütülen hayvan çalışmaları gebelik, embriyofetal gelişim, doğum veya doğum sonrası gelişim üzerinde doğrudan veya dolaylı zararlı etkilere dair bulgular göstermemiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Gebelik ve emzirme döneminde EZETROL ile bir statinin birlikte uygulanması

kontrendikedir (bkz. bölüm 4.3); lütfen statinin Kısa Ürün Bilgisine bakınız.

Laktasyon dönemi:

EZETROL emzirme döneminde kullanılmamalıdır. Sıçanlarda yapılan çalışmalar ezetimibin anne sütüne geçtiğini göstermektedir. Ezetimibin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

Üreme yeteneği (fertilite)

Ezetimibin insan fertilitesi üzerindeki etkisi hakkında klinik çalışma verisi bulunmamaktadır. Ezetimibin erkek veya dişi sıçanların fertilitesi üzerinde etkisi bulunmamaktadır (bkz. bölüm 5.3).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Ezetimibin araç ve makine kullanımına etkisi üzerine yapılmış çalışma yoktur. Ancak araç ve makine kullanırken, baş dönmesinin rapor edildiği göz önünde bulundurulmalıdır.

4.8. İstenmeyen etkiler

İstenmeyen etkilerin listesi (klinik çalışmalar ve pazarlama sonrası deneyim)

112 haftaya kadar devam eden klinik çalışmalarda günde 10 mg EZETROL tek başına 2396 hastaya, bir statin ile birlikte 11308 hastaya veya fenofibrat ile birlikte 185 hastaya uygulanmıştır. İstenmeyen reaksiyonlar genellikle hafif ve geçici olarak belirlenmiştir. EZETROL ile bildirilen istenmeyen olayların genel insidansı plaseboyla bildirilen ile benzerdir. İstenmeyen olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranı da EZETROL ve plasebo için benzer bulunmuştur.

EZETROL tek başına veya bir statin ile birlikte uygulandığında:

Aşağıdaki istenmeyen reaksiyonlar tek başına EZETROL alan hastalarda (n = 2396) plaseboya (n = 1159) veya bir statin ile birlikte EZETROL (n = 11308) alan hastalarda birlikte uygulanan statine (n = 9361) göre daha yüksek insidansla bildirilmiştir. EZETROL'ün (monoterapi olarak veya bir statin ile birlikte uygulanan) klinik çalışmalarında gözlenen veya pazarlama sonrası kullanımda EZETROL'ün tek başına veya bir statinle uygulanması sonucu bildirilen advers reaksiyonlar Tablo 1'de listelenmiştir. Bu reaksiyonlar sistem organ sınıfına ve görülme sıklığına göre sunulmaktadır.

Sıklıklar şöyle tanımlanır: Çok yaygın ( 1/10); yaygın ( 1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (1/1.000 ila <1/100); seyrek (1/10.000 ila <1/1,000), çok seyrek (<1/10.000) ve bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 1

Advers Reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı Sıklık	Advers Reaksiyonlar
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Bilinmiyor	Trombositopeni
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Bilinmiyor	Döküntü, ürtiker, anaflaksi ve anjiyoödem dahil aşırı duyarlılık
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Yaygın olmayan	İştah azalması
Psikiyatrik hastalıklar
Bilinmiyor	Depresyon
Sinir sistemi hastalıkları
Yaygın	Baş ağrısı
Yaygın olmayan	Parestezi
Bilinmiyor	Baş dönmesi
Vasküler hastalıklar
Yaygın olmayan	Sıcak basması, hipertansiyon
Solunum, göğüs ve mediastinal hastalıklar
Yaygın olmayan	Öksürük
Bilinmiyor	Dispne
Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın	Karın ağrısı, ishal, karında şişkinlik
Yaygın olmayan	Hazımsızlık, gastroözofageal reflü hastalığı, bulantı, ağız kuruluğu, gastrit
Bilinmiyor	Pankreatit, kabızlık
Hepato-bilier hastalıklar
Bilinmiyor	Hepatit, kolelitiyazis, kolesistit
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Yaygın olmayan	Kaşıntı, döküntü, ürtiker
Bilinmiyor	Eritema multiforme
Kas, iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Yaygın	Miyalji
Yaygın olmayan	Eklem ağrısı, kas spazmları, boyun ağrısı, sırt ağrısı, kas güçsüzlüğü, uzuvlarda ağrı
Bilinmiyor	Miyopati/ rabdomiyoliz (bkz. bölüm 4.4)
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Yaygın	Bitkinlik
Yaygın olmayan	Göğüs ağrısı, ağrı, asteni, periferik ödem
Araştırmalar
Yaygın	ALT ve/veya AST yükselmesi
Yaygın omayan	CPK düzeyinde artış; gamaglutamil transferaz artışı; anormal karaciğer fonksiyon testi

EZETROL ve fenofibrat birlikte uygulandığında:

Gastrointestinal hastalıklar:

Yaygın: Karın ağrısı

Çok-merkezli, çift-kör, plasebo-kontrollü klinik bir çalışma, karışık hiperlipidemili hastalarda yapılmıştır. 625 hasta 12 haftaya kadar tedavi edilirken 576 hasta 1 yıla kadar tedavi görmüştür. Bu çalışmada 172 hasta EZETROL ve fenofibrat ile aldıkları tedaviyi 12 haftada tamamlamışlar ve 230 hasta EZETROL ve fenofibratla aldıkları tedaviyi (109 hasta tedavinin ilk 12 haftasında sadece EZETROL almıştır) 1 yılda tamamlamıştır. Bu çalışma tedavi grupları arasındaki sık görülmeyen durumları karşılaştırmak üzere tasarlanmamıştır. Serum transaminazlarındaki klinik olarak önemli (>3 X NÜS, ardışık) yükselmelerin insidansı (%95 GA (güven aralığı)) fenofibrat monoterapisi ve EZETROL ile birlikte fenofibrat tedavisinde

%4,5 (1,9, 8,8) ve %2,7 (1,2, 5,4)'tür. Kolesistektomi için karşılık gelen insidansı, fenofibrat monoterapisi için ve EZETROL ile birlikte fenofibrat için sırasıyla %0,6 (0,0, 3,1) ve %1,7 (0,6, 4,0)'dir (bkz. bölüm 4.4 ve 4.5).

Pediyatrik (6-17 yaş arası) Hastalar

Heterozigot ailesel veya ailesel olmayan hiperkolesterolemisi olan pediyatrik (6 ila 10 yaş) hastaları kapsayan bir çalışmada (n = 138), ALT ve/veya AST artışları (≥ 3X NÜS, ardışık), plasebo grubundaki %0 ile karşılaştırıldığında ezetimib hastalarında %1,1 (1 hasta) olarak gözlenmiştir. CPK artışı (≥ 10X NÜS) söz konusu olmamıştır. Miyopati vakası rapor edilmemiştir.

Heterozigot ailevi hiperkolesterolemili adolesan (10-17 yaş arası) hastalarda (n =248) yürütülen bir çalışmada ALT ve/veya AST'de (≥3 X NÜS, ardışık) yükselmeler ezetimib/simvastatin alan hastaların %3'ünde (4 hasta) ve simvastatin monoterapi grubundaki hastaların %2'sinde (2 hasta) gözlenmiştir; CPK'de (≥10X NÜS) yükselme için rakamlar sırasıyla %2 (2 hasta) ve %0'dır. Hiçbir miyopati vakası bildirilmemiştir.

Bu çalışma seyrek istenmeyen ilaç reaksiyonları karşılaştırılacak şekilde tasarlanmamıştır. Koroner Kalp Hastalığı ve AKS Olay Öyküsü olan Hastalar

Ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n=9067; bunlardan %6'sı ezetimib/simvastatin dozu 10/80 mg'ye titre edilmiştir) veya simvastatin 40 mg (n=9077; bunlardan %27'sinde simvastatin dozu 80 mg'ye titre edilmiştir) ile tedavi edilen 18144 hastayı içeren IMPROVE-IT çalışmasında (bkz. bölüm 5.1), güvenlilik profillerinin medyan 6,0 yıllık takip döneminde benzer olduğu saptanmıştır. İstenmeyen olaylar nedeniyle tedaviyi bırakma oranları ezetimib/simvastatin tedavisi alan hastalarda %10,6 ve simvastatin ile tedavi edilen hastalarda

%10,1'dir. Miyopati insidansı ezetimib/simvastatin için %0,2 ve simvastatin için %0,1'dir; miyopati kaslarda açıklanamayan güçsüzlük veya ağrı ile birlikte bir serum CK değerinde normal üst sınırın (NÜS) ≥10 katı yükselme veya peşpeşe iki ölçümde CK ≥5 ve <10 x NÜS yükselme gözlenmesi şeklinde tanımlanmıştır. Rabdomiyoliz insidansı ezetimib/simvastatin için %0,1 ve simvastatin için %0,2 olarak belirlenmiştir; rabdomiyoliz kaslarda açıklanamayan güçsüzlük veya ağrı ile birlikte bir serum CK değerinde ≥10 x NÜS yükselmeye eşlik eden böbrek hasarı kanıtları veya CK ≥10000 mU/mL olarak tanımlanmıştır. Transaminazlarda ardışık yükselmelerin (>3 X NÜS) insidansı ezetimib/simvastatin için %2,5 ve simvastatin için %2,3'dür (bkz. bölüm 4.4.) Safra kesesiyle ilişkili istenmeyen etkiler ezetimib/simvastatin tedavisine yerleştirilen hastaların %3,1'inde ve simvastatin tedavisine yerleştirilen hastaların %3,5'inde bildirilmiştir. Kolesistektomi nedeniyle hospitalizasyonların insidansı her iki tedavi grubunda %1,5'dir. Ezetimib/simvastatin veya simvastatin alan hastaların sırasıyla %9,4 ve %9,5'ine çalışma döneminde kanser (herhangi yeni malignite olarak tanımlanmıştır) tanısı konmuştur.

Kronik Böbrek Hastalığına Sahip Hastalar

Günlük EZETROL 10 mg ve simvastatin 20 mg sabit doz kombinasyonu (n = 4650) veya plasebo (n = 4620) ile tedavi edilen 9000'den fazla hastayı kapsayan Kalp ve Böbrek Koruma Çalışmasında (SHARP) güvenlilik profilleri 4,9 yıllık medyan takip süresince karşılaştırılabilirdir. Bu klinik çalışmada, yalnızca ciddi advers olaylar ve herhangi bir advers olay nedeniyle tedavi kesintileri kaydedilmiştir. Advers olaylar nedeniyle tedavinin bırakılma oranı benzerdir (simvastatin ile birlikte EZETROL ile tedavi edilen hastalarda %10,4, plasebo ile tedavi edilen hastalarda %9,8). Miyopati/rabdomiyoliz insidansı, simvastatin ile birlikte EZETROL ile tedavi edilen hastalarda %0,2 ve plasebo ile tedavi edilen hastalarda %0,1'di. Transaminazların ardışık artışları (> 3X NÜS), simvastatin ile birlikte EZETROL ile tedavi edilen hastalarda %0,7 iken plasebo ile tedavi edilen hastalarda %0,6 olarak bulunmuştur (bkz. bölüm 4.4). Bu klinik çalışmada, kanser (simvastatin ile birlikte EZETROL için %9,4, plasebo için %9,5), hepatit, kolesistektomi veya safra taşı komplikasyonları veya pankreatit dahil olmak üzere önceden belirlenmiş advers olayların insidansında istatistiki olarak anlamlı artışlar olmamıştır.

Laboratuvar değerleri

Kontrollü klinik monoterapi çalışmalarında serum transaminazlarında (ALT ve/veya AST

≥X3 NÜS) klinik olarak gözlenen önemli artışların insidansı, EZETROL (%0,5) ile plasebo (%0,3) arasında benzer bulunmuştur. Birlikte uygulama çalışmalarında statinle birlikte EZETROL uygulanan hastalarda insidans %1,3 iken, sadece statinle tedavi edilen hastalarda insidans %0,4'tür. Bu yükselişler genellikle asemptomatik, kolestazla ilişkisi olmayan ve tedavinin sona erdirilmesiyle veya tedavinin devamında son bulan etkilerdir (bkz. bölüm 4.4).

Klinik çalışmalarda CPK>10 X NÜS tek başına EZETROL uygulanan 1674 hastanın 4'ünde (%0,2) rapor edilmesine karşın plasebo uygulanan 786 hastanın 1'inde (%0,1) ve EZETROL ile birlikte statin uygulanan 917 hastanın 1'inde (%0,1) ve yalnızca statin uygulanan 929 hastanın 4'ünde (%0,4) rapor edilmiştir. İlgili kontrol kolu (plasebo veya yalnız statin) ile karşılaştırıldığında EZETROL ile ilişkili miyopati ve rabdomiyolizde artış gözlemlenmemiştir (bkz. bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Klinik çalışmalarda günde 50 mg ezetimibin 15 sağlıklı bireye 14 güne kadar uygulanması veya günde 40 mg ezetimibin primer hiperkolesterolemili 18 hastaya 56 güne kadar uygulanması genel olarak iyi tolere edilmiştir. Hayvanlarda: sıçanlarda ve farelerde ezetimibin tekli oral 5000 mg/kg dozları ve 3000 mg/kg dozlarından sonra toksisite gözlenmemiştir.

EZETROL ile çok az sayıda doz aşımı olgusu bildirilmiştir; bunların çoğu istenmeyen olaylar ile ilişkili olmamıştır. Bildirilen istenmeyen olaylar ciddi değildir. Doz aşımı halinde, semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır.