FASENRA 30 mg/ml enjeksiyonluk çözelti içeren kullanýma hazýr enjektör (1 adet) Farmakolojik Özellikler
AstraZeneca Türkiye İlaç Sanayi ve Ticaret Ltd.Şti.
[ 28 March 2023 ]
AstraZeneca Türkiye İlaç Sanayi ve Ticaret Ltd.Şti.
[ 28 March 2023 ]
Farmakoterapötik grup: Obstrüktif solunum yolu hastalıklarında kullanılan diğer sistemik ilaçlar
ATC kodu: R03DX10
Etki mekanizması:
Benralizumab, bir anti-eozinofil, hümanize afukozile monoklonal antikordur (IgG1, kappa). İnsan interlökin-5 reseptörünün (IL-5Rα) alfa alt birimine yüksek afinite ve özgünlükte bağlanır. IL-5 reseptörü, özellikle eozinofillerin ve bazofillerin yüzeyinde spesifik olarak eksprese edilir. Benralizumabın Fc bölgesinde fukozun olmaması, doğal öldürücü (NK) hücreler gibi bağışıklık efektör hücreleri üzerindeki FcyRIII reseptörlerine yüksek afinite göstermesi ile sonuçlanır. Bu da, eozinofilik inflamasyonu azaltan, antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisite (ABHS) yoluyla eozinofil ve bazofillerin apoptozuna yol açar.
Enflamasyon astım patogenezinin önemli bir bileşenidir. Çok sayıda hücre tipi (örn. mast hücreleri, eozinofiller, nötrofiller, makrofajlar, lenfositler) ve aracılar (örn. histamin, eikosanoidler, lökotrienler, sitokinler) enflamasyona katılırlar. Benralizumab, IL-5Rα zincirine bağlanarak, eozinofilleri ADCC (antikor bağımlı hücresel sitotoksisite) aracılığıyla azaltır; bununla birlikte, benralizumabın astımdaki etki mekanizması tam olarak ortaya konmamıştır.
Farmakodinamik etkiler:
Kan eozinofilleri üzerindeki etkisi
Benralizumab ile tedavi, ilk dozu takiben 24 saat içinde meydana gelen ve tedavi boyunca sürdürülen hemen hemen tam bir kan eozinofili deplesyonu ile sonuçlanır. Kan eozinofillerinin deplesyonu; serum eozinofil granül proteinleri, eozinofil kökenli nörotoksin (EKN) ve eozinofil katyonik proteinde (EHP) ve kandaki bazofil düzeylerinde bir azalma ile birlikte görülür.
Solunum yolu mukozasında eozinofiller üzerindeki etkisi
Benralizumabın, yüksek balgam eozinofil sayımları olan (en az %2,5) astımlı hastaların solunum yolu mukozasındaki eozinofiller üzerindeki etkisi, 100 ya da 200 mg benralizumabın subkütan olarak uygulandığı 12 haftalık, faz 1, randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir klinik çalışmada değerlendirilmiştir. Bu çalışmada solunum yolu mukozası eozinofillerinde başlangıca göre medyan azalma plasebo grubundaki % 47'lik düşüşe kıyasla benralizumab ile tedavi edilmiş grupta %96 olmuştur (p=0,039).
Klinik etkililik:
FASENRA®'nın etkililiği, 12 ila 75 yaşları arasındaki hastalarda 28 ila 56 hafta süreyle gerçekleştirilen 3 randomize, çift kör, paralel gruplu, plasebo kontrollü klinik çalışmada değerlendirilmiştir.
Bu çalışmalarda FASENRA®, arka plan tedaviye ek olarak ilk 3 doz için 4 haftada bir kere ve daha sonra 4 ya da 8 haftada bir kere 30 mg dozda uygulanmış ve plasebo ile karşılaştırılarak değerlendirilmiştir.
İki alevlenme çalışması olan SIROCCO (Çalışma 1) ve CALIMA'ya (Çalışma 2) %64'ü kadın ve yaş ortalaması 49 olan şiddetli kontrol altına alınamayan astımlı toplam 2510 hasta kaydedilmiştir. Hastaların son 12 ayda oral veya sistemik kortikosteroid tedavisi gerektiren 2
ya da daha fazla astım alevlenmesi öyküsü vardır (ortalama 3), hastaların taramada Astım Kontrol Anketi-6 (ACQ-6) skoru 1,5 ya da daha yüksektir ve yüksek doz inhale kortikosteroid (İKS) (Çalışma 1) ile ya da orta veya yüksek doz İKS (Çalışma 2) ve uzun etkili bir β-agoniste rağmen (UEBA) başlangıçta akciğer fonksiyonu düşüktür (ortalama öngörülen 1 saniye içinde pre-bronkodilatör zorlu ekspiratuar hacim [FEV] %57,5) ve bu hastalara sırasıyla %51 ve
%41'ine en az bir ilave kontrol ilacı uygulanmıştır.
Oral kortikosteroid (OKS) azaltma çalışması ZONDA (Çalışma 3) için toplam 220 astım hastası (%61 kadın; ortalama yaş 51) kaydedilmiştir; bu hastalar normalyüksek doz İKS ve UEBA kullanımına ek olarak günlük OKS (gün başına 8 ila 40 mg; medyan 10 mg) ile tedavi edilmişlerdir ve vakaların %53'ünde astım kontrolünün sürdürülmesi için en az bir ilave kontrol ilacı gerekli olmuştur. Çalışma, astım kontrolü kaybedilmeden OKS'nin minimum etkili doza titre edildiği 8 haftalık bir alıştırma dönemini içermiştir. Hastaların kan eozinofil sayımları
≥150 hücre/µL'dir ve son 12 ayda en az bir alevlenme öyküsü vardır.
Çalışma 1, 2 ve 3'te 2 doz rejimi incelenirken, daha sık doz uygulaması ile ilave fayda gözlenmemiş olduğundan, önerilen doz uygulaması rejimi, ilk 3 doz için 4 haftada bir ve daha sonra 8 haftada bir FASENRA®'dır (bkz. Bölüm 4.2). Aşağıda özetlenen bulgular önerilen doz rejimi için elde edilmiştir.
Alevlenme çalışmaları
Birincil sonlanım noktası, yüksek doz İKS ve UEBA alan, başlangıç kan eozinofil sayımları
≥300 hücre/µL olan hastalarda klinik açıdan anlamlı astım alevlenmelerinin yıllık oranıdır.
Klinik açıdan anlamlı astım alevlenmesi, en az 3 gün boyunca oral/sistemik oral kortikosteroid kullanımı gerektiren astım kötüleşmesi ve/veya oral/sistemik kortikosteroid gerektiren acil servis viziti ve/veya hastaneye yatış olarak tanımlanmıştır. İdame oral kortikosteroidler alan hastalar için bu, en az 3 gün boyunca stabil oral/sistemik kortikosteroidlerde geçici bir artış ya da tek bir depo-enjektabl kortikosteroid dozu olarak tanımlanmıştır.
Her iki çalışmada, kan eozinofilleri ≥300 hücre/µL olan FASENRA® alan hastalar, plasebo hastaları karşılaştırıldığında yıllık alevlenme oranlarında anlamlı azalmalar yaşamıştır. Buna ek olarak, çalışma sonuna kadar korunan ortalama FEV'de başlangıca göre değişim 4. hafta gibi kısa bir sürede yarar göstermiştir (Tablo 2).
Başlangıç eozinofil sayımından bağımsız olarak alevlenme oranlarında azalmalar gözlenmiştir; diğer yandan, başlangıç eozinofil sayımlarının yükselmesi, özellikle FEViçin tedavi yanıtındaki iyileşme açısından potansiyel bir öngörücü olarak belirlenmiştir.
| Çalışma 1 | Çalışma 2 | ||
| FASENRA | Plasebo | FASENRA | Plasebo |
Kan eozinofil sayımı ≥300 hücre/µL | n = 267 | n = 267 | n = 239 | n = 248 |
Klinik olarak anlamlı alevlenmeler | ||||
Sıklık | 0,74 | 1,52 | 0,73 | 1,01 |
Farklılık | -0,78 | -0,29 | ||
Sıklık oranı (%95 GA) | 0,49 (0,37, 0,64) | 0,72 (0,54, 0,95) | ||
p-değeri | <0,001 | 0,019 | ||
Pre-bronkodilatör FEV (L) | ||||
Ortalama başlangıç | 1,660 | 1,654 | 1,758 | 1,815 |
Başlangıca göre iyileşme | 0,398 | 0,239 | 0,330 | 0,215 |
Farklılık (%95 GA) | 0,159 (0,068, 0,249) | 0,116 (0.028, 0,204) | ||
p-değeri | 0,001 | 0,010 | ||
Kan eozinofil sayımı <300 hücre/µL | n=131 | n=140 | n=125 | n=122 |
Klinik olarak anlamlı alevlenmeler | ||||
Sıklık | 1,11 | 1,34 | 0,83 | 1,38 |
Farklılık | -0,23 | -0,55 | ||
Sıklık oranı (%95 GA) | 0,83 (0,59, 1,16) | 0,60 (0,42, 0,869) | ||
Pre-bronkodilatör FEV (L) | ||||
Ortalama değişim | 0,248 | 0,145 | 0,140 | 0,156 |
Farklılık (%95 GA) | 0,102 (-0,003, 0,208) | -0,015 (-0,127, 0,096) | ||
Birlikte değerlendirildiğinde Çalışma 1 ve 2'de, başlangıç kan eozinofillerindeki artışla paralel olarak sayısal olarak daha yüksek bir alevlenme sıklığı azalması ve FEV1'de daha fazla iyileşmeler gözlenmiştir.
Çalışma 1 için plasebo ile karşılaştırıldığında FASENRA® alan hastalarda hastaneye yatış ve/veya acil servis vizitleri gerektiren alevlenme oranı 0,25'e karşı 0,09 (sıklık oranı 0,37,
%95 GA: 0,20, 0,67, p= <0,001) ve Çalışma 2 için 0,10'a karşı 0,12'dir (sıklık oranı 1,23,
%95 GA: 0,64, 2,35, p= 0,538). Çalışma 2'de plasebo tedavi kolunda hastaneye yatış ya da acil servis vizitleri gerektiren alevlenmeler için sonuca varılmasına izin verecek kadar olay meydana gelmemiştir.
Hem Çalışma 1 hem de Çalışma 2'de FASENRA® alan hastalar, plasebo alan hastalarla karşılaştırıldığında astım semptomlarında (Toplam Astım Skoru) istatistiksel olarak anlamlı azalmalar yaşamışlardır. Astım Kontrol Anketi-6 (ACQ-6) ve 12 Yaş ve Üzeri Standardize Astım Yaşam Kalitesi Anketi (AQLQ(S)+12) için Fasenra lehine benzer iyileşmeler gözlenmiştir (Tablo 3).
| Çalışma 1 | Çalışma 2 | ||
| FASENRA (n=267) | Plasebo (n=267) | FASENRA (n=239) | Plasebo (n=248) |
Toplam astım semptom skoru | ||||
Ortalama başlangıç | 2,68 | 2,74 | 2,76 | 2,71 |
Başlangıca göre iyileşme | -1,30 | -1,04 | -1,40 | -1,16 |
Farklılık (%95 GA) | -0,25 (-0,45, -0,06) | -0,23 (-0,43, -0,04) | ||
p-değeri | 0,012 | 0,019 | ||
ACQ-6 | ||||
Ortalama başlangıç | 2,81 | 2,90 | 2,80 | 2,75 |
Başlangıca göre iyileşme | -1,46 | -1,17 | -1,44 | -1,19 |
Farklılık (%95 GA) | -0,29 (-0,48, -0,10) | -0,25 (-0,44, -0,07) | ||
AQLQ(S)+12 | ||||
Ortalama başlangıç | 3,93 | 3,87 | 3,87 | 3,93 |
Başlangıca göre iyileşme | 1,56 | 1,26 | 1,56 | 1,31 |
Farklılık (%95 GA) | 0,30 (0,10, 0,50) | 0,24 (0,04, 0,45) | ||
Daha önceki alevlenme öyküsüne göre alt grup analizleri
Çalışma 1 ve 2'de yapılan alt grup analizleri, daha iyi tedavi yanıtının potansiyel bir öngörücü olarak, daha önce daha yüksek alevlenme öyküsü olan hastaları belirlemiştir. Tek başına ya da başlangıç kan eozinofil sayımları ile kombinasyon halinde düşünüldüğünde, bu faktörler benralizumab tedavisinde daha yüksek yanıta ulaşabilecek hastaların daha iyi belirlenmesini sağlayabilir (Tablo 4).
| Çalışma 1 | Çalışma 2 | ||
| FASENRA (n=267) | Plasebo (n=267) | FASENRA (n=239) | Plasebo (n=248) |
Başlangıçta 2 alevlenme | ||||
n | 164 | 149 | 144 | 151 |
Alevlenme sıklığı | 0,57 | 1,04 | 0,63 | 0,62 |
Farklılık | -0,47 | 0,01 | ||
Sıklık oranı (%95 GA) | 0,55 (0,37, 0,80) | 1,01 (0,70, 1,46) | ||
Pre-bronkodilatör FEVortalama değişim | 0,343 | 0,230 | 0,266 | 0,236 |
Farklılık (%95 GA) | 0,113 (-0,002, 0,228) | 0,029 (-0,079, 0,137) | ||
Başlangıçta 3 ya da daha fazla alevlenme | ||||
n | 103 | 118 | 95 | 97 |
Alevlenme sıklığı | 0,95 | 2,23 | 0,82 | 1,65 |
Farklılık | -1,28 | -0,84 | ||
Sıklık oranı (%95 GA) | 0,43 (0,29, 0,63) | 0,49 (0,33, 0,74) | ||
Pre-bronkodilatör FEVortalama değişim | 0,486 | 0,251 | 0,440 | 0,174 |
Farklılık (%95 GA) | 0,235 (0,088, 0,382) | 0,265 (0,115, 0,415) | ||
Oral kortikosteroid doz azaltma çalışması
Çalışma 3, idame amaçlı oral kortikosteroidlerin azaltılması üzerinde FASENRA®'nın etkisini değerlendirmiştir. Birincil sonlanım noktası, astım kontrolü sürdürülürken 24. ila 28. haftalar arasında nihai OKS dozunda başlangıca göre yüzde azalmadır. Tablo 5'te Çalışma 3 için çalışma bulguları özetlenmektedir.
| FASENRA (N=73) | Plasebo (N=75) |
Wilcoxon sıra toplam testi (birincil analiz yöntemi) |
|
|
Başlangıca göre günlük OKS dozunda ortalama % azalma (%95 GA) | 75 (60, 88) | 25 (0, 33) |
Wilcoxon sıra toplam testi p-değeri | <0,001 |
|
Oransal olasılıklar modeli (duyarlılık analizi) |
|
|
28. Haftada başlangıca göre OKS'de yüzde azalma |
|
|
≥%90 azalma | 27 (%37) | 9 (%12) |
≥%75 azalma | 37 (%51) | 15 (%20) |
≥%50 azalma | 48 (%66) | 28 (%37) |
>%0 azalma | 58 (%79) | 40 (%53) |
OKS'de değişim ya da azalma olmaması | 15 (%21) | 35 (%47) |
Olasılıklar oranı (%95 GA) | 4,12 (2,22, 7,63) |
|
Günlük OKS dozunda 0 mg/gün'e azalma* | 22 (%52) | 8 (%19) |
Olasılıklar oranı (%95 GA) | 4,19 (1,58, 11,12) |
|
Günlük OKS dozunda ≤5 mg/gün'e azalma | 43 (%59) | 25 (%33) |
Olasılıklar oranı (%95 GA) | 2,74 (1,41, 5,31) |
|
Alevlenme sıklığı | 0,54 | 1,83 |
Sıklık oranı (%95 GA) | 0,30 (0,17, 0,53) |
|
Hastaneye yatış / acil servis viziti gerektiren alevlenme sıklığı | 0,02 | 0,32 |
Sıklık oranı (%95 GA) | 0,07 (0,01, 0,63) |
|
* Yalnızca 12,5 mg ya da daha düşük bir optimize başlangıç OKS dozu olan hastalar, çalışma sırasında OKS dozunda %100'lük bir azalmaya ulaşmaya uygundur.
Akciğer fonksiyonu, astım semptom skoru, ACQ-6 ve AQLQ(S)+12 de Çalışma 3'te değerlendirilmiş ve Çalışma 1 ve 2'dekine benzer sonuçlar elde edilmiştir.
Uzun vadeli uzatma çalışması
Fasenra'nın uzun vadeli etkililik ve güvenliliği 56-haftalık bir faz 3 uzatma çalışması olan BORA'da (çalışma 4) değerlendirilmiştir. Çalışma, 2037 erişkin ve 86 adolesan hasta (12 yaş ve üzeri) olmak üzere Çalışma 1, 2 ve 3'den 2123 hastayı kaydetmiştir. Çalışma 4, Fasenra'nın yıllık alevlenme oranı, akciğer fonksiyonu, ACQ-6, AQLQ(S)+12 üzerindeki uzun vadeli etkilerini ve önceki çalışmalarda incelenen 2 doz rejimindeki OKS azalmasının devamlılığını değerlendirmiştir.
Önerilen doz rejiminde, daha önceki plasebo-kontrollü Çalışma 1 ve 2'de gözlemlenen yıllık alevlenme oranı azalması (başlangıçta kan eozinofili sayısı ≥300 hücre/μL olan ve yüksek dozda İKS alan hastalarda) tedavinin ikinci yılında da devam etmiştir (Tablo 6). Uzatma çalışması Çalışma 4'de, daha önceki Çalışma 1 ve 2'de Fasenra almış olan hastaların %73'ünde alevlenme olmamıştır.
| Plasebo (N=338) | Fasenra (N=318) | ||
Çalıma 1 & 2 | Çalışma 1 & 2 | Çalışma 4 | Çalışma 1, 2 & 4 | |
Oran | 1,23 | 0,65 | 0,48 | 0,56 |
Çalışma 4 boyunca, akciğer fonksiyonu, ACQ-6 ve AQLQ(S)+12 açılarından benzer idame etkisi gözlenmiştir (Tablo 7).
| Çalışma 1 & 2 Başlangıç | Çalışma 1 & 2 EOT | Çalışma 4 EOT |
Bronkodilatatör-öncesi FEV1 (L) | |||
n | 318 | 305 | 290 |
Ortalama başlangıç (SS) | 1,741 (0,621) | -- | -- |
Başlangıca göre değişim (SS) e | -- | 0,343 (0,507) | 0,404 (0,555) |
ACQ-6 | |||
N | 318 | 315 | 296 |
Ortalama başlangıç (SS) | 2,74 (0,90) | -- | -- |
Başlangıca göre değişim (SS) | -- | -1,44 (1,13) | -1,47 (1,05) |
AQLQ(S)+12 |
| ||
n | 307 | 306 | 287 |
Ortalama başlangıç (SS) | 3,90 (0,99) | -- | -- |
Başlangıca göre değişim (SS) | -- | 1,58 (1,23) | 1,61 (1,21) |
n= zaman noktasında verileri bulunan hasta sayısı. SS = standart sapma
Başlangıç kan eozinofil sayısı ≥300 hücre/μL olan ve yüksek doz İKS alanlar: Fasenra önerilen doz rejiminde uygulanmıştır.