5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Non-steroidal antiinflamatuvar ve antiromatik ilaçlar

(NSAİİ'ler)

ATC kodu: M01AC01

FELDEN FLASH analjezik ve antipiretik özelliklere de sahip bir non-steroidal antiinflamatuvar ajandır. FELDEN FLASH uygulanmasıyla ödem, eritem, doku proliferasyonu, ateş ve ağrının tümü inhibe edilebilir. Sebebi ne olursa olsun, inflamasyona karşı etkilidir. Etki şekli tamamen anlaşılmamakla beraber, birbirinden bağımsız in vitro ve in vivo çalışmalar, FELDEN FLASH'ın immün ve inflamatuvar cevaplardaki birçok adımı aşağıdaki yolaklar aracılığıyla etkilediğini göstermiştir:

Prostaglandin de dahil olmak üzere, siklooksijenaz enziminin geri

dönüşümlü inhibisyonu yoluyla prostanoid sentezi inhibisyonu.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Oral alınımı takiben FELDEN FLASH iyi emilir. Yiyecek ile emilim hızı hafif azalırsa da ağızdan alınmayı izleyen absorbsiyon düzeyi değişmez. İnsanda plazma yarı ömrü yaklaşık 50 saattir ve günde tek dozla gün boyunca stabil

plazma konsantrasyonları devam ettirilir. 20 mg/gün dozla bir yıllık sürekli tedavi, ilk dozla elde edilen kararlılık durumuna benzer kan düzeyleri geliştirir.

Dağılım:

İlacın plazma konsantrasyonları 10 ve 20 mg dozları için orantılıdır ve genellikle uygulamadan 3-5 saat sonra zirveye ulaşır. 20 mg'lık tek doz genellikle 1,5 -

2 mcg/ml'lik zirve plazma seviyeleri yaparken, 20 mg piroksikamın tekrarlanan günlük oral alımlarından sonra varılan maksimum ilaç plazma konsantrasyonları genellikle 3-8 mcg/ml arasında stabilize olur. Çoğu hasta 7-12 gün içinde kararlı durum plazma düzeyine ulaşır.

İlk iki gün 40 mg/gün yükleme dozu rejiminin ardından 20 mg/gün ile devam edilmesi, ikinci doz uygulamasının hemen ardından yüksek oranda (yaklaşık %76) kararlı durum düzeylerine ulaşılmasını sağlar. Kararlı durum düzeyleri, eğri altı alanı (EAA) ve eliminasyon yarı ömrü 20 mg/gün'lük doz rejimi ile benzerdir.

Biyotransformasyon:

CYP2C9 substratlarıyla önceki hikayesine/deneyimine dayanılarak zayıf CYP2C9 metabolizörü olduğu bilinen veya şüphelenilen hastalarda düşük metabolik klerens nedeniyle plazma düzeyleri anormal derecede yüksek olabileceğinden, bu hastalara piroksikam dikkatle uygulanmalıdır.

Eliminasyon:

FELDEN FLASH yoğun olarak metabolize olur ve günlük dozun %5'den azı idrarla ve feçesle değişmemiş olarak atılır. Piroksikamın metabolizması ağırlıklı olarak karaciğerde ve sitokrom P450 CYP 2C9 aracılıdır. Önemli bir metabolik yol, FELDEN FLASH yan zincirindeki pridil halkasının hidroksilasyonu ve bunu takiben glukronik asitle konjugasyonu ve idrarla atılımıdır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Doz oransallığı değerlendirilmemiştir.

Farmakogenetik:

Genetik polimorfizmleri olan kişilerde (CYP2C9*2 ve CYP2C9*3 polimorfizmleri gibi) CYP2C9 aktivitesi azalır. Yayımlanmış iki raporda yer alan sınırlı veriler, heterozigot CYP2C9*1/*2 (n=9), heterozigot CYP2C9*1/*3 (n=9) ve homozigot CYP2C9*3/*3 (n=1) genotipleri olan gönüllülerde oral yolla tek doz uygulamasını takiben piroksikam sistemik düzeylerinin CYP2C9*1/*1 (n=17, normal metabolize edici genotip) genotipi olan gönüllülerdekinin sırasıyla 1,7, 1,7 ve 5,3 katı olduğunu göstermiştir. Piroksikamın CYP2C9*1/*3 (n=9) ve CYP2C9*3/*3 (n=1) genotipleri olan gönüllülerdeki ortalama eliminasyon yarılanma ömrü, CYP2C9*1/*1 (n=17) genotipi olan gönüllülerdekinin sırasıyla 1,7 ve 8,8 katı olmuştur. Çeşitli etnik gruplardaki homozigot *3/*3 genotipi sıklığının %0 ila %5,7 olduğu tahmin edilmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Farelerde, sıçanlarda, köpek ve maymunlarda, 0,3 mg/kg/gün ile 25 mg/kg/gün aralığında değişen dozlarda, subakut ve kronik toksisite çalışmaları yapılmıştır. Tavsiye edilen insan dozunun yaklaşık 90 misline kadar doz uygulanmıştır. Gözlenen patoloji, karakteristik olarak NSAİİ'lerin hayvan toksikolojisine eşlik eden; renal papiller nekroz ve Gİ lezyonlardır. Bu dozda, maymunların bu etkiye gayet dirençli olduğu gözlenmiştir, köpekler ise nadiren hassastır.