5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: D01AC18

Farmakoterapötik grup: İmidazol ve Triazol türevleri

Lulikonazol azol grubu bir antifungaldir. Dermatofitlere karşı etki mekanizması tam olarak bilinmemekle beraber, lanosterol demetilaz enzimini inhibe ederek ergosterol sentezini baskıladığı düşünülmektedir. Bu enzimin azoller tarafından baskılanması mantar hücre zarının bileşeni olan ergosterol miktarının azalmasına ve lanosterolün birikmesine neden olur.

Klinik ve in vitro çalışmalarda lulikonazolün Trichophyton rubrum ve Epidermophyton floccosum'a karşı etkili olduğu gösterilmiştir. Bugüne dek lulikonazole karşı direnç mekanizması bildirilmemiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Bir farmakokinetik çalışmada orta ve ciddi tinea pedisi veya tinea crurisi olan hastalarda 15 gün boyunca sabahları günde bir kere ortalama 3,5 gram lulikonazol uygulaması yapılmıştır. Bu çalışma verilerine göre;

Emilim:

15. günde tüm deneklerde lulikonazol plazmada ufak oynamalarla beraber 24 saat boyunca ölçülebilir seviyelerde bulunmuştur.

Tinea pedisi olan hastalarda ortalama ± SS maksimum konsantrasyon (Cmaks) ilk dozdan sonra 0,40 ± 0,76 ng/mL ve son dozdan sonra 0,93 ± 1,23 ng/mL bulunmuştur.

Cmaks'a ulaşma süresi (Tmaks) ortalaması ilk dozdan sonra 16,9 ± 9,39 saat, son dozdan sonra 5,8 ± 7,61 saat bulunmuştur.

Eğri altındaki alan (EAA) olarak ifade edilen lulikonazole maruziyet ilk dozdan sonra 6,88

± 14,5 ng*saat/mL, son dozdan sonra18,74 ± 27,05 ng*saat/mL bulunmuştur.

Tinea crurisi olan hastalarda ortalama ± SS maksimum konsantrasyon (Cmaks) ilk dozdan sonra 4,91 ± 2,51 ng/mL ve son dozdan sonra 7,36 ± 2,66 ng/mL bulunmuştur.

Ortalama Tmaks ilk dozdan sonra 21 ± 5,55 saat, son dozdan sonra 6,5 ± 8,25 saat bulunmuştur.

Eğri altındaki alan (EAA) olarak ifade edilen lulikonazole maruziyet ilk dozdan sonra 85,1

± 43,69 ng*saat/mL, son dozdan sonra 121,74 ± 53,36 ng*saat/mL bulunmuştur.

Tinea cruris hastalarında elde edilen EAA değerleri tinea pedisli hastalardan elde edilenlere göre daha yüksek olmasına karşın lulikonazolün sistemik emilimi düşüktür.

Sağlıklı cilde göre hastalıklı bölgeden emilimi daha fazladır. Dağılım:

Lulikonazol plazma proteinlerine >%99 oranında bağlanır.

Biyotransformasyon:

Lulikonazol başlıca sitokrom CYP2D6 ve 3A4 tarafından metabolize edilir.

Eliminasyon:

Lulikonazolün yarılanma ömrü değişebilmekte ve bazı hastalarda uzayabilmektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum

Veri bulunmamaktadır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek/karaciğer yetmezliği

Veri bulunmamaktadır.

Yaşlı hastalarda

65 yaş ve üzerindekilerde daha genç yaş grubuna göre etkililik ve güvenlilik açısından fark bulunmamıştır. Ancak derinin daha ince olması sebebi ile sistemik emilimin artabileceği ve yaşlıların ilaca karşı daha duyarlı olabileceği göz önüne alınmalıdır.

Çocuk hastalarda

Lulikonazolün farmakokinetiği orta ile ciddi derecede interdigital tinea pedisi (n:15) veya orta derecede tinea crurisi (n:15) bulunan ve yaşları 12 ile 18 arasındaki 30 adölesan bireyde değerlendirilmiştir. Tinea pedisi olan bireylerde 15 gün boyunca, tinea crurisi olan bireylerde ise 8 gün boyunca etkilenen cilt ve yakın çevresine günde 1 defa %1'lik lulikonazol krem uygulanmıştır.

Genel olarak, lulikonazolün sistemik maruziyeti tinea pedisi olan bireylere göre tinea crurisi olan bireylerde daha fazladır. Tinea pedisi olan bireylerin tamamında lulikonazolün sistemik konsantrasyonları 8. ve 15. günlerde tespit edilebilir düzeylerdedir. Ortalama ± SS

konsantrasyon (C) 1. gündeki ilk uygulamadan sonra 1,80 ± 1,86 ng/mL, 8. günde 3,93 ± 1,67 ng/mL ve 15. günde 3,27 ± 1,71 ng/mL bulunmuştur. Ortalama ± SS eğri altındaki alan (EAA) 1. gündeki ilk uygulamadan sonra 20,47 ± 14,47 ng*saat/mL, 8. günde 64,94 ± 32,47 ng*saat/mL ve 15. günde 60,38 ± 37,92 ng*saat/mL bulunmuştur. Erişkin bireylerde olduğu gibi adölesan bireylerde de 24 saatlik süreç içinde ufak oynamalarla beraber lulikonazolün ortalama plazma konsantrasyonları 8. ve 15. günlerde benzerdir.

Orta ile ciddi derecede tinea crurisi olan bireylerin tamamında lulikonazolün sistemik

konsantrasyonları 8. günde tespit edilebilir düzeylerdedir. Ortalama ± SS konsantrasyon (C)

1. gündeki ilk uygulamadan sonra 9,80 ± 5,94 ng/mL, 8. gündeki son uygulamadan sonra 15,4

± 13,62 ng/mL bulunmuştur. Ortalama ± SS eğri altındaki alan (EAA) 1. gündeki ilk uygulamadan sonra 157,07 ± 92,18 ng*saat/mL, 8. gündeki son uygulamadan sonra 266,06 ±

236,07 ng*saat/mL bulunmuştur.

7 gün boyunca günde 1 kez %1 lulikonazol krem uygulanan tinea corporisli bireylerde tedavinin son günündeki doz öncesi ve dozdan 6 saat sonra lulikonazolün sistemik konsantrasyonları ölçülmüştür. 12 bireyin tamamında sistemik konsantrasyonlar ölçülebilir düzeyde ve ortalama SS %1 lulikonazol krem günlük dozu 2,84 ± 1,82 gramdı. 7. günde lulikonazolün ortalama ± SS konsantrasyonu dozdan 15 dakika önce 4,63 ± 2,93 ng/mL ve dozdan 6 saat sonra 4,84 ± 3,33 ng/mL bulunmuştur.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Bu bölümde açıklanan üreme toksikolojisi çalışmaları, insan maruziyet hesaplamaları için hayvanlarda yapılan günlük doz vücut yüzey alanı (BSA) karşılaştırmaları (mg/m) temeline dayanmaktadır. %1 lulikonazol krem için önerilen maksimum insan dozu (MRHD) günde 8 g (60 kg'lık bir birey için, 49,2 mg/m/güne karşılık gelen 1,33 mg/ kg/gün) olarak kabul edilmiştir.

Sistemik embriyofetal gelişim çalışmaları sıçanlarda ve tavşanlarda yapılmıştır. Organogenez döneminde (gestasyonel günler 7-17), dişi gebe sıçanlara 1, 5 ve 25 mg/kg/gün lulikonazol subkütan olarak uygulanmıştır. 25 mg/kg/gün (BSA'ya göre MRHD'nin 3 katı) ile maternal toksisite veya malformasyonlar açısından tedaviye bağlı hiçbir etki gözlenmemiştir.

25 mg/kg/gün uygulama ile iskelet varyasyon (14. kaburga) insidansında artış belirlenmiştir.

5 mg/kg/gün (BSA karşılaştırmalarına göre MRHD'nin 0,6 katı) uygulama ile iskelet varyasyonu üzerinde tedaviye bağlı hiçbir etki kaydedilmemiştir.

Organogenez döneminde (gestasyonel günler 6-18), gebe dişi tavşanlara 4, 20 ve 100 mg/kg/gün lulikonazol subkütan olarak uygulanmıştır. 100 mg/kg/gün (BSA karşılaştırmalarına göre MRHD'nin 24 katı) uygulama ile maternal toksisite, embriyofetal toksisite veya malformasyonlar üzerinde tedaviye bağlı hiçbir etki görülmemiştir.

Doğum öncesi ve doğum sonrası gelişim çalışmasında, sıçanlarda organogenez başlangıcından (gebelik günü 7) laktasyon sonuna kadar (laktasyonun 20. günü) 1, 5 ve 25 mg/kg/gün lulikonazol subkütan olarak uygulanmıştır. 25 mg/kg/gün uygulama ile maternal

toksisite varlığında, embriyofetal toksisite (doğum öncesi ve sonrasında yavru mortalitesinde artış, bir batında doğan yavruların boyutlarında azalma) gözlenmiştir. 5 mg/kg/gün (BSA karşılaştırmalarına göre MRHD'nin 0,6 katı) uygulaması ile embriyofetal toksisite görülmemiştir. 25 mg/kg/gün uygulama ile (BSA karşılaştırmalarına göre MRHD'nin 3 katı) tedavinin postnatal gelişim üzerine hiçbir etkisi görülmemiştir.

%1 lulikonazol krem ile yapılmış uzun dönem karsinojenik potansiyel çalışması bulunmamaktadır.

2 in vitro genotoksisite testi (Ames testi ve Chinese hamster akciğer hücresi aberasyon testi) ve bir in vivo genotoksisite testi (fare kemik iliği mikronükleus testi) sonuçlarına göre lulikonazolün mutajenik veya klastojenik potansiyeli bulunmamaktadır.

Sıçanlarda yapılan bir fertilite çalışmasında, eşleşme öncesinde, eşleşme sürecinde ve gebeliğin erken dönemi boyunca 1,5 ve 25 mg/kg/gün subkütan olarak lulikonazol uygulanmıştır.

Tedaviye bağlı olarak üreme fonksiyonu üzerindeki etkiler, dişilerde 5 ve 25 mg/kg/gün uygulamasında (korpus luteum ve canlı embriyo sayısında azalma), erkeklerde ise 25 mg/kg/gün uygulamasında (sperm sayısında azalma) kaydedilmiştir. 1 mg/kg/gün uygulamasında tedaviye bağlı olarak doğurganlık veya üreme fonksiyonlarında hiçbir etki gözlenmemiştir (BSA'ya göre MRHD'nin 0,1 katı).