FIXRIVA 27.5 mcg burun spreyI.süspansiyon (120 doz) Farmakolojik Özellikler
Neutec İlaç San. Tic.A.Ş.
[ 28 March 2023 ]
Neutec İlaç San. Tic.A.Ş.
[ 28 March 2023 ]
Nefesinizi ağzınızdan veriniz. 4'üncü basamaktaki işlemi aynı burun deliğine bir kez daha tekrarlayınız.
Farmakoterapötik grup: Nazal preparatlar, dekonjestanlar ve topikal kullanılan diğer nazal preparatlar, kortikosteroidler
ATC kodu: R01AD12
Flutikazon furoat; glukokortikoid reseptör affinitesi ileri derecede yüksek, güçlü anti- inflamatuvar etkilere sahip, sentetik, florlu bir kortikosteroiddir.
Klinik etkililik ve güvenlilik:
Yetişkin ve ergenlerde mevsimsel alerjik rinit:
Plaseboya kıyasla günde bir kez 110 mikrogram flutikazon furoat burun spreyi 4 çalışmanın tümünde nazal semptomları (rinore, nazal konjesyon, hapşırmak, nazal kaşıntı) ve oküler
semptomları (kaşıntı/yanma, gözde yaşlanma/sulanma ve gözlerde kızarma) anlamlı olarak iyileştirmiştir. Etkililik günde bir kez uygulama ile 24 saatlik doz uygulama periyodu boyunca korunmuştur.
Terapötik etki başlangıcı ilk uygulama sonrası 8 saat gibi erken bir dönemde görülmüş ve bunu izleyen birkaç günde ilave iyileşme gözlenmiştir.
Flutikazon furoat burun spreyi 4 çalışmanın tümünde hastaların tedaviye genel yanıt algısını ve hastaların hastalıkla bağlantılı yaşam kalitesini (Rinokonjunktivit yaşam kalitesi anketi-RQLQ) anlamlı olarak iyileştirmiştir.
Yetişkin ve ergenlerde yıl boyunca devam eden alerjik rinit:
Günde bir kez 110 mikrogram flutikazon furoat burun spreyi üç çalışmada plaseboya kıyasla nazal semptomları ve hastaların tedaviye genel yanıt algısını anlamlı olarak iyileştirmiştir.
Günde bir kez 110 mikrogram flutikazon furoat burun spreyi bir çalışmada plaseboya kıyasla oküler semptomları ve hastaların hastalıkla bağlantılı yaşam kalitesini (RQLQ) anlamlı olarak iyileştirmiştir.
Etkililik günde bir kez uygulama ile 24 saatlik periyot boyunca korunmuştur.
Flutikazon furoatın (günde bir kez 110 mikrogram intranazal sprey) oküler güvenliliğini değerlendirmek üzere tasarlanmış iki yıllık çalışmada, pereniyal alerjik riniti olan yetişkinler ve ergenler ya flutikazon furoat (n=367) ya da plasebo (n=181) kullanmıştır.
Birincil sonuçlar [posterior subkapsüler opasitede artışa kadar geçen süre (Lens Opasiteleri Sınıflama Sistemi (LOSS), Versiyon III'de başlangıca göre ≥0,3 (LOSS III derece)) ve intraoküler basınç (İOB) artışına kadar geçen süre (başlangıca göre ≥7 mmHg)] iki grup 9 arasında istatistiksel olarak anlamlı değildir. Posterior subkapsüler opasitedeki artışlar (başlangıca göre ≥0,3) 110 mikrogram flutikazon furoat ile tedavi edilen kişilerde [14 (%4)] plaseboya kıyasla [4 (%2)] daha sık olmuş ve flutikazon furoat grubundan on kişide ve plasebo grubundan iki kişide yapısal olarak geçici bulunmuştur. İOB artışları (başlangıca göre ≥7 mmHg) 110 mikrogram flutikazon furoat ile tedavi edilen kişilerde daha sık olmuştur: günde bir kez 110 mikrogram flutikazon furoat için 7 (%2) ve plasebo için 1 (<%1). Bu olaylar flutikazon furoat grubundan altı kişi ve plasebo grubundan bir kişide yapısal olarak geçici olmuştur.
52 ve 104. haftalarda her iki tedavi grubundan hastaların %95'inde her bir gözde posterior subkapsüler opasite değerleri başlangıç değerinin ± 0,1'i içinde olmuştur, 104. haftada her iki tedavi grubundan hastaların ≤%1'inde posterior subkapsüler opasitede başlangıca göre ≥0,3 artış olmuştur. 52 ve 104. haftalarda hastaların çoğunda (>%95) İOB değerleri başlangıç değerinin ± 5mmHg içinde olmuştur. Posterior subkapsüler opasite ya da İOB artışlarına katarakt ya da glokom gibi herhangi bir advers olay eşlik etmemiştir.
Pediyatrik popülasyon:
Çocuklarda mevsimsel ve kronik ya da uzun süreli devam eden (perennial) alerjik rinit: Pediyatrik pozolojide çocuklardaki alerjik rinit popülasyonu üzerinde etkililik verilerinin değerlendirmesi temel alınır.
Mevsimsel alerjik rinitte, günde bir kez 110 mikrogram flutikazon furoat burun spreyi etkili olmakla birlikte, günde bir kez 55 mikrogram flutikazon furoat burun spreyi ve plasebo arasında hiçbir sonlanım noktasında anlamlı farklar gözlenmemiştir.
Perennial alerjik rinitte, günde bir kez 55 mikrogram flutikazon furoat burun spreyi 4 haftalık tedavi boyunca günde bir kez 110 mikrogram flutikazon furoat burun spreyinden daha tutarlı bir etkililik profili ortaya koymuştur. Aynı çalışmada 6 ve 12 hafta boyunca ve 6 haftalık HPA ekseni güvenlilik çalışmasında yürütülen post-hoc analiz günde bir kez 110 mikrogram flutikazon furoat burun spreyinin etkililiğini desteklemiştir.
Günde bir kez 110 mikrogram flutikazon furoat burun spreyinin 2 ila 11 yaşındaki çocuklarda adrenal fonksiyon üzerindeki etkisinin değerlendirildiği 6 haftalık bir çalışma, plaseboya kıyasla 24 saatlik serum kortizolü üzerinde anlamlı bir etkinin söz konusu olmadığını göstermiştir.
Randomize, çift kör, paralel grup, çok merkezli, plasebo kontrollü bir yıllık klinik büyüme çalışması puberte öncesindeki 474 çocukta (kızlar 5 a€“ 7,5 yaş; erkekler 5 a€“ 8,5 yaş) stadiyometre ile günde 110 mikrogram flutikazon furoat nazal sprey tedavisinin büyüme hızına etkisini değerlendirmiştir. 52 haftalık tedavi periyodunda ortalama büyüme hızı flutikazon furoat (5,19 cm/yıl) kullanan çocuklarda, plasebo (5,46 cm/yıl) kullanan çocuklara göre daha düşük olmuştur. Ortalama tedavi farkı yılda -0,27 cm'dir [%95 GA -0,48 ila -0,06].
Çocuklarda mevsimsel ve kronik ya da uzun sureli devam eden alerjik rinit (6 yaş altı):
Hem mevsimsel hem de pereniyal alerjik rinitte 2 ila 5 yaşındaki, 176'sı flutikazon furoata maruz kalmış toplamda 271 hastada güvenlilik ve etkililik çalışmaları yürütülmüştür. Bu grupta güvenlilik ve etkililik iyi bilinmemektedir.
Emilim:
Flutikazon furoat karaciğer ve bağırsakta tam olarak emilmez ve kapsamlı birinci geçiş metabolizmasına uğrar; bu da ihmal edilebilir sistemik maruziyet ile sonuçlanır. Günde bir kez 110 mikrogram intranazal kullanımı plazmada tipik olarak, ölçülebilir konsantrasyonlarla (<10 pikogram/ml) sonuçlanmaz. Intranazal flutikazon furoat için mutlak biyoyararlanım %0,50 olup, 110 mikrogramın uygulanmasından sonra sistemik olarak 1 mikrogramdan az flutikazon furoat tespit edilir (Bkz. Bölüm 4.9).
Dağılım:
Flutikazon furoatın plazma proteinlerine bağlanma oranı %99'dan fazladır. Flutikazon furoat vücutta yaygın olarak dağılır ve kararlı plazma düzeylerindeki ortalama dağılım hacmi 608 litredir.
Biyotransformasyon:
Flutikazon furoat sistemik dolaşımdan; öncelikle karaciğerde, sitokrom P450 izoenzimi CYP3A4 tarafından inaktif bir 17beta-karboksilik metabolit (GW694301X) yönünde metabolize edilerek hızla temizlenir (total plazma klerensi saatte 58,7 litre). S-florometil karbotiyoat fonksiyonunun 17beta-karboksilik asit metaboliti oluşturmak üzere hidrolizi, başlıca metabolizma yoludur. In vivo çalışmalarda furoatın, flutikazon oluşturmak üzere parçalandığına dair bir kanıta rastlanmamıştır.
Eliminasyon:
Oral veya intravenöz flutikazon furoatın öncelikle dışkı yoluyla eliminasyonu, bu kortikosteroidin ve metabolitlerinin safraya salgılandığını göstermektedir. İntravenöz kullanımı izleyen eliminasyon fazı yarı-ömrü 15,1 saattir. Oral ve intravenöz dozların sırasıyla %1'i ve
%2'si, böbrekler yoluyla vücuttan atılır.
Böbrek bozukluğu:
Sağlıklı gönüllülerde intranazal uygulama sonrası flutikazon furoat, idrarda ölçülebilen düzeylerde çıkmaz. Dozla ilişkili materyalin %1'inden daha küçük bir bölümü idrara çıktığından böbrek bozukluğunun, flutikazon furoat farmakokinetiğini etkilemesi beklenmemektedir.
Karaciğer bozukluğu:
Karaciğer bozukluğu olan hastalarda intranazal flutikazon furoat ile yapılmış bir çalışma bulunmamaktadır. Karaciğer bozukluğu olan hastalara flutikazon furoatın inhale uygulamasından sonra (flutikazon furoat ya da flutikazon furoat/vilanterol şeklinde), elde edilen veriler intranazal uygulama için de geçerlidir. Tek doz oral inhale 400 mikrogramlık flutikazon furoatla ilgili bir çalışmada, orta derecede karaciğer yetmezliği (Child Pugh B) olan hastalarda sağlıklı deneklere kıyasla, artan Cmaks (%42) ve EAA(0-aˆž) (%172) ile orta düzeyde kortizol düzeylerinde azalma (ortalama olarak %23) ile sonuçlanmıştır. Oral inhale flutikazon furoat/vilanterolun 7 gün süreyle tekrarlı dozlarından sonra orta dereceli ila şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh B - C) olan hastalarda, sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında, flutikazon furoat sistemik maruziyetinde artış olmuştur (EAA(0a€“24) ile ölçüldüğünde ortalama iki kat). Flutikazon furoat sistemik maruziyetinde orta dereceli karaciğer bozukluğu olan hastalardaki artış (flutikazon furoat/vilanterol 200/25 mikrogram), sağlıklı gönüllüler ile karşılaştırıldığında serum kortizol düzeyinde ortalama %34'lük bir düşüş ile 11 ilişkilendirilmiştir. Şiddetli karaciğer bozukluğu olan hastalarda serum kortizol üzerinde herhangi bir etki olmamıştır (flutikazon furoat/vilanterol 100/12,5 mikrogram). Bu bulgulara dayanılarak, 110 mikrogram intranazal flutikazon furoatın orta derecede şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh B) olan hastalardaki öngörülen ortalama maruziyetinin, kortizol supresyonu ile sonuçlanması beklenmez.
Pediyatrik popülasyon:
Hastaların çoğunda, günde bir kez 110 mikrogram dozunda verilen flutikazon furoat tipik olarak plazmada ölçülemeyecek düzeylerde (<10 pikogram/ml) bulunur. Pediyatrik hastaların
%15,1'inde günde bir kez 110 mikrogram intranazal flutikazon furoatı takiben ve yalnızca
%6,8'sinde günde bir kez 55 mikrogram intranazal flutikazon furoatı takiben ölçülebilir düzeyler tespit edilmiştir. Daha küçük çocuklarda (6 yaşın altındaki çocuklar) flutikazon furoatın ölçülebilir düzeylerinin daha yüksek insidansına dair bir kanıt yoktur. 55 mikrogramda ölçülebilir düzeye sahip deneklerde ortalama flutikazon furoat konsantrasyonu 2-5 yaş ve 6-11 yaş için sırasıyla 18,4 pikogram/ml ve 18,9 pikogram/ml'dir. 110 mikrogramda ölçülebilir düzeylere sahip olan deneklerde ortalama flutikazon furoat konsantrasyonu 2-5 yaş ve 6-11 yaş için sırasıyla 14,3 pikogram/ml ve 14,4 pikogram/ml'dir. Sonuçlar 12 yaş üzeri adolesanlarda görülen sonuçlar ile benzerdir (55 mikrogramda ölçülebilir düzeye sahip deneklerde ortalama konsantrasyon 15,4 pikogram/ml, 110 mikrogramda ölçülebilir düzeye sahip deneklerde ortalama konsantrasyon 21,8 pikogram/ml).
Geriyatrik popülasyon:
Bu yaş grubuna ait farmakokinetik veriler yalnızca az sayıda (≥ 65 yaş, n=23/872; %2,6) hastadan derlenmiştir. Plazmada ölçülebilen flutikazon furoat konsantrasyonları insidansının ileri yaşlardaki hastalarda, gençlerdekinden daha yüksek olduğunu gösteren hiçbir kanıt yoktur.
Genel toksikoloji çalışmalarının sonuçları, diğer glukokortikoidlerde gözlemlenenlere benzer olup, aşırı farmakolojik aktivite ile ilişkilidir. Önerilen nazal dozların minimum sistemik maruziyetle sonuçlandığı göz önünde bulundurulduğunda, bu bulguların insanlar için geçerli olması muhtemel değildir. Konvansiyonel genotoksisite testlerinde flutikazon furoat ile genotoksik etki gözlemlenmemiştir. Ayrıca, sıçanlar ve farelerde yürütülen iki yıllık inhalasyon çalışmalarında tümör insidansında tedaviyle ilişkili artış olmamıştır.