5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Kortikosteroidler (glukokortikodiler)

ATC Kodu: R03BA05

Etki mekanizması:

Flutikazon propiyonat inhalasyon yoluyla tavsiye edilen dozlarda verildiğinde akciğerlerde güçlü bir glukokortikoid anti-enflamatuvar etki göstererek astım belirtilerini ve alevlenmelerini azaltır.

Gebelik sırasında astım için flutikazon propiyonat içeren ilaçların kullanımı

Flutikazon propiyonat içermeyen inhale kortikosteroidlerle karşılaştırıldığında tek başına flutikazon propiyonat ve salmeterol-flutikazon propiyonat kombinasyonunun majör konjenital malformasyon (MKM) riskini değerlendirmek için Birleşik Krallık'ta bulunan elektronik sağlık kayıtlarının kullanıldığı gözlemsel retrospektif epidemiyolojik kohort çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmaya plasebo karşılaştırıcı dahil edilmemiştir.

Birinci trimesterde inhale kortikosteroid maruziyeti olan 5362 astım hastası kohortunda, tanı koyulan 131 MKM tespit edilmiştir; 1612'si (%30) flutikazon propiyonat veya salmeterol+flutikazon propiyonata maruz kalmış olup bunlardan 42'sinde MKM tespit edilmiştir. Flutikazon propiyonat maruziyeti olan kadınlar ile flutikazon propiyonat içermeyen inhale kortikosteroid maruziyeti olan kadınlar karşılaştırıldığında, 1 yıl sonunda tespit edilen MKM'lerin ayarlanmış olasılık oranı, orta şiddette astımı olan kadınlar için 1,1 (%95 GA: 0,5 a€“ 2,3), şiddetli astımı olan kadınlar için 1,2 (%95 GA: 0,7 a€“ 2,0) olmuştur. Birinci trimesterde tek başına flutikazon propiyonat ile salmeterol+flutikazon propiyonat maruziyeti karşılaştırıldığında MKM riskinde fark tespit edilmemiştir. Farklı astım şiddet seviyeleri arasında mutlak MKM riski her 100 flutikazon propiyonat maruziyetinde 2,0 ila 2,9 arasında değişmiştir. Bu sonuç, Pratisyen Hekim Araştırma Veribankası'nda (General Practice Research Database) astım tedavisine maruziyeti olmayan 15.840 gebelikte yürütülen çalışmadan elde edilen sonuçlarla (100 gebelikte 2,8 MKM vakası) karşılaştırılabilir olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Her bir inhaler cihazı için flutikazon propiyonatın mutlak biyoyararlanımı inhalasyon ve intravenöz farmakokinetik verilerin çalışma içerisinde ve çalışmalar arasında karşılaştırılması ile hesaplanmıştır. Sağlıklı erişkin deneklerde mutlak biyoyararlanım flutikazon propiyonat Diskus (%7,8), flutikazon propiyonat Inhaler (%10,9) için belirlenmiştir. Astım ya da KOAH hastalarında flutikazon propiyonata sistemik maruziyetin daha az derecede olduğu

görülmüştür. Sistemik absorpsiyon başlıca akciğerlerde gerçekleşir ve başlangıçta hızlı olup daha sonra yavaşlamaktadır. Kalan inhale doz yutulabilir, fakat yutulan kısım sudaki düşük çözünürlüğü ve %1'den daha az oral biyoyararlanımla sonuçlanan sistemik absorpsiyon öncesi

metabolizmasından dolayı sistemik maruziyete çok az katkıda bulunmaktadır. İnhale dozun artırılmasıyla sistemik maruziyette doğrusal artış olur.

Dağılım:

Flutikazon propiyonat kararlı durumda geniş bir dağılım hacmine (yaklaşık 300 L) sahiptir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (% 91).

Biyotransformasyon:

Flutikazon propiyonat başlıca sitokrom P450 enzimi olan CYP3A4 tarafından inaktif karboksilik asit metabolitine metabolize olarak sistemik dolaşımdan çok hızlı temizlenir. Flutikazon propiyonatın sistemik maruziyetinde artış potansiyeli olduğundan bilinen CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanırken dikkat edilmelidir.

Eliminasyon:

Flutikazon propiyonatın dispozisyonu yüksek plazma klerensi (1150 ml/dak) ve yaklaşık 8 saat olan terminal yarılanma ömrü ile karakterizedir. Flutikazon propiyonatın renal klerensi ihmal edilebilir düzeydedir (% 0,2'den az) ve metabolit olarak % 5'ten azdır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksikoloji, sadece güçlü kortikosteroidlerin önerilen terapötik dozlardan çok daha yüksek dozlarda uygulandıklarında gösterdikleri tipteki sınıf etkileri şeklinde görülür. Mükerrer doz toksisite çalışmalarında, üreme çalışmalarında veya teratoloji çalışmalarında yeni bir etki tanımlanmamıştır.

Flutikazon propiyonatın in vitro ve in vivo olarak mutajenik aktivitesi yoktur ve kemirgenlerde tümorojenik etki göstermemiştir. Hayvan modelleri üzerinde iritan veya hassasiyet yaratıcı değildir.

Fare ve sıçanda sırasıyla 45 ve 100 mcg/kg'da deri altı embriyofetal gelişim çalışmaları (486 ve 710 pg/mL'lik fare ve sıçan plazma seviyeleri, yetişkinlerde önerilen maksimum günlük doz olan günde iki kez 500 mcg inhalasyon dozunun yaklaşık 4 ve 6 katına eşdeğer) maternal toksisiteye neden olan dozlarda yarık damak ve embriyonik fetal büyüme geriliğini dahil olmak üzere içeren, güçlü bir kortikosteroidin fetal gelişimsel toksisite özelliği ile sonuçlanmıştır. Sıçanlarda bu bulgunun etkisizlik seviyesi, 310 pg/mL'lik sıçan plazma seviyesine göre en yüksek klinik maruziyetin yaklaşık 3 katı sistemik maruziyet ile ilişkilendirilmiştir. Tavşanda, fetal ağırlık azalması ve yarık damak, 4 mcg/kg'lık maternal olarak toksik subkutan dozda (149 pg/mL'lik tavşan plazma seviyesine göre günde iki kez önerilen maksimum 500 mcg inhale dozun 1,4 katından az) meydana gelmiştir. Bununla birlikte, sıçanlarda soluma yoluyla uygulanan flutikazon propiyonat, 1890 pg/mL'lik sıçan plazma düzeyine dayalı olarak önerilen maksimum günlük solunan doz ile ulaşılan insan maruziyetinin 17 katı maruziyetle ilişkili maternal toksik dozlarda teratojeniteyi uyarmamıştır.

Erkek ve dişi sıçanlarda 50 mcg/kg/güne kadar subkutan flutikazon propiyonat dozlarında (günde iki kez önerilen maksimum günlük 500 mcg solunan dozla ilişkili insan maruziyetinin

yaklaşık 6 katı (110 pg/mL), yaklaşık 650 pg/mL'lik sıçan plazma seviyelerine göre) fertilite çalışmalarında doğurganlığın bozulduğuna dair hiçbir kanıt görülmemiştir.