5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: kortikosteroidler ATC Kodu: R03BA05

Etki mekanizması:

Flutikazon propiyonat inhalasyon yoluyla tavsiye edilen dozlarda verildiğinde akciğerlerde güçlü bir glukokortikoid anti-enflamatuvar etki göstererek astım belirtilerini ve alevlenmelerini azaltır.

Yaşa, cinsiyete, başlangıç akciğer fonksiyonlarına, sigara içme veya alerji durumuna bağlı olmaksızın akciğer fonksiyonlarında iyileşme sağlar. Bu durum yaşam kalitesinde belirgin bir artışa yol açar.

Klinik Çalışmalar KOAH:

Hasta yaşı, cinsiyet, başlangıç akciğer fonksiyonu, sigara içme durumu veya atopi durumundan bağımsız olarak; yaşam kalitesinde anlamlı iyileşme ile sonuçlanabilecek akciğer fonksiyonunda iyileşme ve KOAH semptomlarında anlamlı azalma sözkonusudur.

TORCH çalışması:

TORCH çalışması (TOwards a Revolution in COPD Health; KOAH'ta devrime doğru): TORCH, KOAH hastalarında, günde 2 kez 50/500 mikrogram Seretide Diskus, günde 2 kez 50 mikrogram salmeterol Diskus, günde 2 kez 500 mikrogram FP (flutikazon propiyonat) Diskus veya plasebo ile yapılan tedavinin tüm nedenlere bağlı ölümler üzerindeki etkis ini değerlendirmek için yapılan 3 yıllık bir çalışmadır. Başlangıç (bronkodilatörden önce) FEV'i beklenen normal değerin %60'ından az olan orta-şiddetli ve şiddetli KOAH hastaları çif t-kör tedavi almak üzere randomize edilmiştir. Çalışma boyunca, diğer inhale kortikosteroidler, uzun etkili bronkodilatörler ve uzun süredir kullanılan sistemik kortikosteroidler dışında, her zamanki KOAH tedavilerini almalarına izin verilmiştir. Üç yıllık hayattta kalma durumu, çalışmadan çıkıp çıkmadıklarına bakılmaksızın hastaların tümü için tespit edilmiştir. Primer sonlanım noktası, plaseboya kıyasla Seretide için 3 yılda tüm nedenlere bağlı ölümlerin azaltılmasıdır.

	Plasebo N = 1524	Salmeterol 50 N = 1521	FP 500 N = 1534	Seretide 50/500 N = 1533
3 yılda tüm nedenlere bağlı ölüm
Ölüm sayısı	231	205	246	193
(%)	(%15,2)	(%13,5)	(%16,0)	(%12,6)
Plaseboya karşı
risk oranı	Geçerli değil	0,879	1,060	0,825
(GA)		(0,73, 1,06)	(0,89, 1,27)	(0,68, 1,00)
p değeri		0,180	0,525	0,052
Risk oranı,	Geçerli değil	0,932	0,774	Geçerli değil
komponentlerine
karşı Seretide
50/500 (GA)		(0,77, 1,13)	(0,64, 0,93)
p değeri		0,481	0,007

Seretide, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskini %17,5 oranında azaltmıştır (Risk Oranı 0,825 (%95 GA 0,68, 1,00, p=0,052; tümü ara analizler için ayarlanmıştır). Plaseboya kıyasla, üç yıllık süre içinde herhangi bir zamanda herhangi bir nedenden dolayı şekillenen ölümlerde, salmeterol ile %12 azalma (p=0,180) ve FP ile %6 artış (p=0,525) olmuştur.

Cox'un Orantısal Risk modelinin kullanıldığı destekleyici bir analiz, plaseboya kıyasla 3 yıl içinde herhangi bir zamanda ölüm riskinde %19 azalma gösteren Seretide için 0,811'lik (%95 GA 0,670, 0,982, p=0,031) bir risk oranı olduğunu göstermiştir. Model önemli faktörler (sigara içme durumu, yaş, cinsiyet, bölge, başlangıç FEV ve Vücut Kitle İndeksi) için ayarlanmıştır. Tedavi etkilerinin bu faktörlere göre değiştiğine dair kanıt yoktur.

Üç yıl içinde KOAH'a bağlı nedenlerden dolayı ölen hastaların yüzdesi plasebo için %6,0, salmeterol için %6,1, FP için %6,9 ve Seretide için %4,7'dir.

Plaseboya kıyasla Seretide, orta şiddetli ve şiddetli alevlenmeleri %25 (%95 GA: %19 ve 31 arasında; p<0,001) oranında azaltmıştır. Seretide alevlenme oranını, salmeterol ile karşılaştırıldığında %12 (%95 GA: %5 ve %19 arasında; p=0,002), FP ile karşılaştırıld ığında da % 9 (% 95 GA: % 1 ve % 16 arasında; p = 0.024) oranında azaltmıştır. Plaseboya kıyasla salmeterol ve FP alevlenme oranını anlamlı derecede sırasıyla %15 (%95 GA: %7 ve %22 arasında; p<0,001) ve %18 (%95 GA: %11 ve %24 arasında; p<0,001) oranında azaltmıştır.

St George Solunum Anketi (SGSA) ile ölçülen Sağlıkla İlişkili Yaşam Kalitesi, plaseboya kıyasla tüm aktif tedavi yöntemleri ile düzelmiştir. Üç yıl boyunca Seretide ile sağlanan ortalama düzelme plaseboya kıyasla a€“ 3,1 birim (%95 GA: -4,1 ve a€“2,1 arasında; p<0 ,001 ), salmeterole kıyasla a€“ 2,2 birim (p<0,001) ve FP'ye kıyasla -1,2 birimdir (p=0,017).

Üç yıllık tedavi süresi boyunca, FEV değerleri Seretide ile tedavi edilenlerde plasebo ile tedavi edilenlerden daha yüksektir (3 yıl boyunca ortalama fark 92 ml, %95 GA: 75 -108 ml; p<0,001). FEV'i düzeltmede Seretide salmeterolden veya FP'den daha etkilidir (salmeterol için ortalama fark 50 ml, p<0,001 ve FP için 44 mL'dir, p<0,001).

Advers olay olarak bildirilen pnömoninin 3 yıllık tahmini olasılığı plasebo için %12,3, salmeterol için %13,3, FP için %18,3 ve Seretide için %19,6'dır (Seretide'ın plaseboya karşı risk oranı: 1,64, %95 GA: 1,33 ve 2,01 arasında, p<0,001). Pnömoni ile ilişkili ölümlerde artış olmamıştır; tedavi sırasında birincil olarak pnömoniye bağlı oldukları düşünülen ölümler plasebo için 7, salmeterol için 9, FP için 13 ve Seretide için 8 olarak tespit edilmiştir. Kemik kırılma olasılığında anlamlı farklılık yoktur (plasebo %5,1, salmeterol %5,1, FP %5,4 ve Seretide %6,3; plaseboya karşı Seretide için risk oranı: 1,22, %95 GA: 0,87 ve 1,72 arasında, p=0,248). Göz bozuklukları, kemik bozuklukları ve hipotalamus-hipofiz-adrenal eksen bozuklukları ile ilgili advers olayların insidansı düşüktür ve tedaviler arasında farklılık gözlenmemiştir. Salmeterol alan tedavi gruplarında kardiyak advers olaylarında artış olduğuna dair kanıt yoktur.

Gebelik sırasında astım için flutikazon propiyonat içeren ilaçların kullanımı

Flutikazon propiyonat içermeyen inhale kortikosteroidlerle karşılaştırıldığında tek başına flutikazon propiyonat ve salmeterol-flutikazon propiyonat kombinasyonunun majör konjenital malformasyon (MKM) riskini değerlendirmek için Birleşik Krallık'ta bulunan elektronik sağlık kayıtlarının kullanıldığı gözlemsel retrospektif epidemiyolojik kohort çalışma yürütülmüştür. Bu çalışmaya plasebo karşılaştırıcı dahil edilmemiştir.

Birinci trimesterde inhale kortikosteroid maruziyeti olan 5362 astım hastası kohortunda, tanı koyulan 131 MKM tespit edilmiştir; 1612'si (%30) flutikazon propiyonat veya salmeterol+flutikazon propiyonata maruz kalmış olup bunlardan 42'sinde MKM tespit edilmiştir. Flutikazon propiyonat maruziyeti olan kadınlar ile flutikazon propiyonat içermeyen inhale kortikosteroid maruziyeti olan kadınlar karşılaştırıldığında, 1 yıl sonunda tespit edilen

MKM'lerin ayarlanmış olasılık oranı, orta şiddette astımı olan kadınlar için 1,1 (%95 GA: 0,5-2,3), şiddetli astımı olan kadınlar için 1,2 (%95 GA: 0,7-2,0) olmuştur. Birinci trimesterde tek başına flutikazon propiyonat ile salmeterol+flutikazon propiyonat maruziyeti karşılaştırıldığında MKM riskinde fark tespit edilmemiştir. Farklı astım şiddet seviyeleri arasında mutlak MKM riski her 100 flutikazon propiyonat maruziyetinde 2,0 ile 2,9 arasında değişmiştir. Bu sonuç, Pratisyen Hekim Araştırma Veribankası'nda (General Practice Research Database) astım tedavisine maruziyeti olmayan 15.840 gebelikte yürütülen çalışmadan elde edilen sonuçlarla (100 gebelikte 2,8 MKM vakası) karşılaştırılabilir olmuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Her bir inhaler cihazı için flutikazon propiyonatın mutlak biyoyararlanımı inhalasyon ve intravenöz farmakokinetik verilerin çalışma içerisinde ve çalışmalar arasında karşılaştırılma sı ile hesaplanmıştır. Sağlıklı erişkin deneklerde mutlak biyoyararlanım flutikazon propiyonat Accuhaler/Diskus (%7,8), flutikazon propiyonat Diskhaler (%9,0), flutikazon propiyonat Evohaler (%10,9), salmeterol-flutikazon propiyonat Evohaler (%5,3) ve salmeterol-flutikazon propiyonat Accuhaler/Diskus (5,5%) için belirlenmiştir. Astım ya da KOAH hastalarında flutikazon propiyonata sistemik maruziyetin daha az derecede olduğu görülmüştür. Sistemik absorpsiyon başlıca akciğerlerden gerçekleşir ve başlangıçta hızlı olup daha sonra yavaşlamaktadır. Kalan inhale doz yutulabilir, fakat yutulan kısım sudaki düşük çözünürlüğü ve %1'den daha az oral biyoyararlanımla sonuçlanan sistemik absorpsiyon öncesi metabolizmasından dolayı sistemik maruziyete çok az katkıda bulunmaktadır. İnhale dozun artırılmasıyla sistemik maruziyette doğrusal artış olur.

Dağılım:

Flutikazon propiyonat kararlı durumda geniş bir dağılım hacmine (yaklaşık 300 L) sahiptir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksektir (%91).

Biyotransformasyon:

Flutikazon propiyonat başlıca sitokrom P450 enzimi olan CYP3A4 tarafından inaktif karboksilik asit metabolitine metabolize olarak sistemik dolaşımdan çok hızlı temizlenir. Flutikazon propiyonatın sistemik maruziyetinde artış potansiyeli olduğundan bilinen CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte uygulanırken dikkat edilmelidir.

Eliminasyon:

Flutikazon propiyonatın dispozisyonu yüksek plazma klerensi (1150 ml/dak) ve yaklaşık 8 saat olan terminal yarılanma ömrü ile karakterizedir. Flutikazon propiyonatın renal klerensi ihmal edilebilir düzeydedir (%0,2'den az) ve metabolit olarak %5'ten azdır.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Toksikoloji, sadece güçlü kortikosteroidlerin önerilen terapötik dozlardan çok daha yüksek dozlarda uygulandıklarında gösterdikleri tipteki sınıf etkileri şeklinde görülür. Mükerrer doz toksisite çalışmalarında, üreme çalışmalarında veya teratoloji çalışmalarında yeni bir etki tanımlanmamıştır.

Flutikazon propiyonatın in vitro ve in vivo olarak mutajenik aktivitesi yoktur ve kemirgenlerde tümorojenik etki göstermemiştir. Hayvan modelleri üzerinde iritan veya hassasiyet yaratıcı değildir.

Fare ve sıçanlarda sırasıyla 45 ve 100 mcg/kg'da (sırasıyla 486 ve 710 pg/ml fare ve sıçan plazma seviyelerine dayanarak yetişkinlerde günde iki kez 500 mcg olan maksimum önerilen günlük inhale dozun yaklaşık 4 ve 6 katına eşdeğer) yapılan subkutan embriyofetal gelişim çalışmaları, yarık damak ve embriyonik fetal büyüme geriliği dahil olmak üzere, maternal toksisiteye yol açan dozlarda bir potent kortikosteroidin fetal gelişimsel toksisite karakteristiğini göstermiştir. Sıçanlardaki bu bulgular için etki olmayan seviye, 310 pg/ml olan sıçan plazma seviyesine dayanarak en yüksek klinik maruziyetin yaklaşık 3 katı sistemik maruziyetlerle bağlantılı olmuştur. Tavşanlarda, fetal kilo azalması ve yarık damak oluşumu 4 mcg/kg olan maternal toksik subkutan dozda görülmüştür (149 pg/ml tavşan plazma seviyesine dayanarak günde iki kez 500 mcg olan maksimum önerilen günlük inhale dozun 1,4 katından daha az). Buna karşın, sıçanlara inhalasyon yoluyla uygulanan flutikazon propiyonat, 1890 pg/ml sıçan plazma seviyesine dayanarak maksimum önerilen günlük inhale doz ile insanlarda erişilen maruziyetin 17 katı maruziyetle bağlantılı maternal toksik dozlarda teratojenisiteyi indüklememiştir.

Erkek ve dişi sıçanlarda 50 mcg/kg/güne kadar subkutan flutikazon propiyonat dozlarında (günde iki kez önerilen maksimum günlük 500 mcg solunan dozla ilişkili insan maruziyetinin yaklaşık 6 katı (110 pg/mL), yaklaşık 650 pg/mL'lik sıçan plazma seviyelerine göre) fertilite çalışmalarında doğurganlığın bozulduğuna dair hiçbir kanıt görülmemiştir.

Ağzı çalkalama

Ağzı çalkalama