FLUARIX 0.5 ml IM/SC enj. için sus. içeren kul.hazýr enjektör Farmakolojik Özellikler
Glaxo Smith Kline İlaçları San.Ve Tic.A.Ş
[ 17 November 2011 ]
Glaxo Smith Kline İlaçları San.Ve Tic.A.Ş
[ 17 November 2011 ]
Farmakoterapötik grubu: Grip aşısı ATC Kodu: J07B B02
Etki mekanizması
FLUARIX TETRA, aşı içerisinde bulunan dört adet influenza virüs suşuna (iki adet A alttipi ve iki adet B soyu) karşı aktif bağışıklanma sağlar. FLUARIX TETRA hemaglutininlere karşı humoral antikorları indükler. Bu antikorlar influenza virüslerini etkisiz hale getirir.
İnaktif influenza virüsü aşısı ile aşılamanın ardından oluşan özel hemaglutin-inhibisyonu (HI) antikor titresi seviyeleri ile grip hastalığından korunma ilişkilendirilmemiştir ancak HI antikor titreleri aşı aktivitesinin bir ölçüsü olarak kullanılmıştır. Bazı insan uyarma (challenge) çalışmalarında, 1:40'a eşit veya büyük olan HI antikor titrelerine, kişilerin %50'si kadarında grip hastalığından korunma eşlik etmiştir.
Güncel aşı ile her yıl aşılanma tavsiye edilir çünkü aşılamadan sonraki yıl içerisinde bağışıklık azalır ve dolaşan influenza virüsü suşları yıldan yıla değişir.
Farmakodinamik etkiler
6-35 aylık çocuklarda etkililik:
FLUARIX TETRA'nın etkililiği, influenza sezonları 2011 ila 2014 sırasında yapılan randomize, gözlemciye-kör, influenza-dışı aşı-kontrollü bir çalışma olan D-QIV-004 klinik çalışmasında değerlendirilmiştir. 6 ila 35 aylık sağlıklı gönüllüler Fluarix Tetra (N=6.006) ya da influenza-dışı kontrol aşısı (N=6.012) almak üzere randomize edilmiştir (1:1). 1 doz (influenza aşılaması öyküsünün olması durumunda) ya da yaklaşık 28 gün arayla 2 doz uygulanmıştır.
FLUARIX TETRA'nın etkililiği, herhangi bir mevsimsel influenza suşuna bağlı ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR)-doğrulanmış influenza A ve/veya B hastalığının (ortadan ağıra ve herhangi bir ciddiyette) önlenmesinde değerlendirilmiştir. Aşılamadan sonra 2 haftanın ardından influenza sezonunun sonuna kadar (yaklaşık 6 ay sonra), influenza benzeri bir olaydan sonra nazal sürüntüler alınmış ve RT-PCR ile influenza A ve/veya B için test edilmiştir. Tüm RT-PCR-pozitif örnekler daha sonra hücre kültüründe canlılık için ve viral suşların aşıdakilere karşılık gelip gelmediğini belirlemek için test edilmiştir.
FLUARIX TETRA, Tablo 1'de sunulan birincil ve ikincil aşı etkililik hedefleri için önceden tanımlanmış kriterleri karşılamaktadır
| FLUARIX TETRA | Aktif karşılaştırma | Aşı etkililiği | |||||
N | n | Atak hızı (n/N) (%) | N | n | Atak hızı (n/N) (%) | % | GA | |
Herhangi bir şiddette İnfluenza | ||||||||
RT-PCR ile doğrulanmış | 5.707 | 344 | 6,03 | 5.697 | 662 | 11,62 | 49,8 | 41,8; 56,8 |
Kültür ile doğrulanmış | 5.707 | 303 | 5,31 | 5.697 | 602 | 10,57 | 51,2 | 44,1; 57,6 |
Kültür ile doğrulanmış aşıya uygun suşlar | 5.707 | 88 | 1,54 | 5.697 | 216 | 3,79 | 60,1 | 49,1; 69 |
Ortadan ağıra İnfluenza | ||||||||
RT-PCR ile doğrulanmış | 5.707 | 90 | 1,58 | 5.697 | 242 | 4,25 | 63,2 | 51,8; 72,3 |
Kültür ile doğrulanmış | 5.707 | 79 | 1,38 | 5.697 | 216 | 3,79 | 63,8 | 53,4; 72,2 |
Kültür ile doğrulanmış aşıya uygun suşlar | 5.707 | 20 | 0,35 | 5.697 | 88 | 1,54 | 77,6 | 64,3; 86,6 |
RT-PCR ile doğrulanmış alt solunum yolu hastalığı | 5.707 | 28 | 0,49 | 5.697 | 61 | 1,07 | 54 | 28,9; 71 |
RT-PCR ile doğrulanmış Akut Otitis media | 5.707 | 12 | 0,21 | 5.697 | 28 | 0,49 | 56,6 | 16,7; 78,8 |
GA: Güven Aralığı
alt solunum yolu enfeksiyonu, doktor tarafından tanı konmuş ciddi akciğer-dışı komplikasyonlar, hastanede yoğun bakım ünitesine yatış ya da 8 saatten fazla oksijen desteğinin gerekmesi.
12.018 gönüllüyü içeren Toplam Aşılanmış Grupta açıklayıcı analizler yürütülmüştür (FLUARIX TETRA için N = 6.006, kontrol için N = 6.012). FLUARIX TETRA, aşı suşlarının 2'si ile (A/H3N2 ve B/Victoria) anlamlı antijenik uyumsuzluk olsa dahi 4 suşun her biri tarafından oluşturulan ortadan ağıra değişen düzeydeki influenzanın önlenmesinde etkili olmuştur.
| FLUARIX TETRA | Aktif karşılaştırma | Aşı etkililiği | |||||
Suş | N | n | Atak hızı (n/N) (%) | N | n | Atak hızı (n/N) (%) | % | %95 GA |
A | ||||||||
H1N1 | 6.006 | 13 | 0,22 | 6.012 | 46 | 0,77 | 72,1 | 49,9; 85,5 |
H3N2 | 6.006 | 53 | 0,88 | 6.012 | 112 | 1,86 | 52,7 | 34,8; 66,1 |
B | ||||||||
Victoria | 6.006 | 3 | 0,05 | 6.012 | 15 | 0,25 | 80,1 | 39,7; 95,4 |
Yamagata | 6.006 | 22 | 0,37 | 6.012 | 73 | 1,21 | 70,1 | 52,7; 81,9 |
%84,8, %2,6, %14,3 ve %66,6 olmuştur.
Ek olarak, herhangi bir şiddette RT-PCR ile doğrulanmış olgular için Fluarix Tetra genel pratisyen
viziti riskini %47 azaltmış (Nispi Risk (RR): 0,53 [%95 GA: 0,46; 0,61], yani 583'e karşı 310
vizit), acil servis vizitini %79 azaltmıştır (RR: 0,21 [%95 GA: 0,09; 0,47], yani 33'e karşı 7 vizit).
Antibiyotik kullanımı %50 azalmıştır (RR: 0,50 [%95 GA: 0,42; 0,60], yani 341 gönüllüye karşı
172 gönüllü).
18-64 yaşındaki erişkinlerde etkililik
Çek Cumhuriyeti ve Finlandiya'da 7.600'den fazla gönüllü ile gerçekleştirilen bir klinik çalışma FLUARIX'in aşıda bulunan suşları antijenik olarak karşılayan kültür ile doğrulanmış influenza A ve/veya B vakalarını önlemedeki etkililiğini değerlendirmiştir.
Gönüllüler kültür ile doğrulanan influenza-benzeri hastalık açısından takip edilmiştir (sonuçlar için tablo 3'e bakınız). İnfluenza-benzeri hastalık en az bir genel semptom (37,8ºC ateş ve/veya miyalji) ve en az bir solunum semptomu (öksürük ve/veya boğaz ağrısı) şeklinde tanımlanmıştır.
| Atak hızı (n/N) | Aşı Etkililiği (%95 GA) | ||||
| N | n | % | % | LL | UL |
Antijenik olarak uygun, kültür ile doğrulanmış influenza | ||||||
Fluarix | 5.103 | 49 | 1 | 66,9 | 51,9 | 77,4 |
Plasebo | 2.549 | 74 | 2,9 | - | - | - |
Tüm kültür ile doğrulanmış influenzalar (Uygun, Uygun olmayan ve Tiplenmemiş) | ||||||
Fluarix | 5.103 | 63 | 1,2 | 61,6 | 46,0 | 72,8 |
Plasebo | 2.549 | 82 | 3,2 | - | - | - |
vaka Fluarix ile 4 vaka plasebo ile)
Bu çalışmada immünojenisite de değerlendirilmiştir.
18 ila 64 yaşındaki erişkinler | Fluarix N=291 |
| GMT (%95 GA) |
A/H1N1 | 541 (451;649) |
A/H3N2 | 133,2 (114,6;154,7) |
B (Victoria) | 242,8 (210,7;279,7) |
| Serokonversiyon oranı (%95 GA) |
A/H1N1 | %76,3 (71;81,1) |
A/H3N2 | %73,9 (68,4;78,8) |
B (Victoria) | %85,2 (80,6;89,1) |
Aşılama sonrası seroproteksiyon oranları A/H1N1'e karşı %97,6, A/H3N2'ye karşı %86,9 ve B'ye
(Victoria) karşı %96,2 olmuştur.
Çocuklar ve erişkinlerde immünojenisite
FLUARIX TETRA'nın immünojenisitesi, son dozdan 28 gün sonra (çocuklar) ya da 21. günde (erişkinler) HI geometrik ortalama antikor titresi (GMT) ve HI serokonversiyon oranı (karşıt titrede 4 kat artış ya da saptanamayan [<10] titreden ≥ 40 olan karşıt titre) açısından değerlendirilmiştir.
D-QIV-004 çalışmasında (6-35 aylık çocuklar), değerlendirme 1.332 çocuktan oluşan bir alt- grupta yapılmıştır (753'ü FLUARIX TETRA grubunda ve 579'u kontrol grubunda). Sonuçlar Tablo 5'de sunulmuştur.
D-QIV-004'de 2-dozluk primer şema, D-QIV-009 çalışmasında 1 doz FLUARIX TETRA ile 1 yıl sonra yapılan aşılama tekrarının ardından bağışıklık yanıtını değerlendirerek incelenmiştir. Bu çalışma aşılamadan 7 gün sonra 6 ila 35 aylık çocuklarda dört suşun tümüne karşı bağışıklık hafızası oluştuğunu ortaya koymuştur.
D-QIV-003 çalışmasında çocuklarda (her bir aşıdan bir ya da iki doz almış olan her bir tedavi
kolunda 3 ila < 18 yaşında yaklaşık 900 çocuk) ve D-QIV-008 çalışmasında erişkinlerde (1 doz
FLUARIX TETRA almış olan 18 yaş ve üzeri yaklaşık 1.800 kişi ve 1 doz Fluarix almış olan yaklaşık 600 kişi) Fluarix karşısında FLUARIX TETRA'nın immünojenik eşit-etkililiği değerlendirilmiştir. Her iki çalışmada FLUARIX TETRA üç suşa karşı Fluarix'ten düşük olmayan bir bağışıklık yanıtı ve FLUARIX TETRA içinde yer alan ilave B suşuna karşı üstün bağışıklık yanıtı göstermiştir. Sonuçlar Tablo 5'de verilmiştir.
6 ila 35 aylık çocuklar (D-QIV-004) | |||||||
| FLUARIX TETRA | Kontrol | |||||
N=750-753 | N'=742-746 | N=578-579 | N'=566-568 | ||||
GMTGA) | (%95 | Serokonversiyon oranı(%95 GA) | GMT(%95 GA) | Serokonversiyon oranı(%95 GA) | |||
A/H1N1 | 165,3 (148,6; 183,8) | %80,2 (77,2; 83) | 12,6 (11,1; 14,3) | %3,5 (2,2; 5,4) | |||
A/H3N2 | 132,1 (119,1; 146,5) | %68,8 (65,3; 72,1) | 14,7 (12,9; 16,7) | %4,2 (2,7; 6,2) | |||
B (Victoria) | 92,6 104,1) | (82,3; | % 69,3 (65,8; 72,6) | 9,2 (8,4; 10,1) | %0,9 (0,3; 2,0) | ||
B (Yamagata) | 121,4 (110,1; 133,8) | % 81,2 (78,2; 84) | 7,6 (7; 8,3) | %2,3 (1,2; 3,9) | |||
3 ila < 18 yaşındaki çocuklar (D-QIV-003) | |||||||
| FLUARIX TETRA | Fluarix | |||||
N=791 | N'=790 | N=818 | N'=818 | ||||
GMT GA) | (%95 | Serokonversiyon oranı (%95 GA) | GMT GA) | (%95 | Serokonversiyon oranı (%95 GA) | ||
A/H1N1 | 386,2 (357,3; 417,4) | %91,4 (89,2; 93,3) | 433,2 (401; 468) | %89,9 91,8) | (87,6; | ||
A/H3N2 | 228,8 (215; 243,4) | %72,3 (69; 75,4) | 227,3 (213,3; 242,3) | %70,7 73,8) | (67,4; | ||
B (Victoria) | 244,2 (227,5; 262,1) | % 70 (66,7; 73,2) | 245,6 (229,2; 263,2) | % 68,5 71,6) | (65,2; | ||
B (Yamagata) | 569,6 (533,6; 608,1) | % 72,5 (69,3; 75,6) | 224,7 (207,9; 242,9) | % 37 (33,7; 40,5) | |||
18 yaş ve üzeri erişkinler (D-QIV-008) | |||||||
| FLUARIX TETRA | Fluarix | |||||
N=1.809 | N'=1.801 | N=608 | N'=605 | ||||
GMT GA) | (%95 | Serokonversiyon oranı (%95 GA) | GMT GA) | (%95 | Serokonversiyon oranı (%95 GA) | ||
A/H1N1 | 201,1 (188,1; 215,1) | %77,5 (75,5; 79,4) | 218,4 (194,2; 245,6) | %77,2 (73,6; 80,5) | |||
A/H3N2 | 314,7 (296,8; 333,6) | %71,5 (69,3; 73,5) | 298,2 (268,4; 331,3) | %65,8 (61,9; 69,6) | |||
B (Victoria) | 404,6 (386,6; 423,4) | %58,1 (55,8; 60,4) | 393,8 (362,7; 427,6) | %55,4 (51,3; 59,4) | |||
B (Yamagata) | 601,8 (573,3; 631,6) | %61,7 (59,5; 64) | 386,6 (351,5; 425,3) | %45,6 (41,6; 49,7) | |||
N = Aşılama sonrası sonuçları mevcut olan kişilerin sayısı (GMT için)
N' = Aşılama öncesi ve sonrası sonuçları mevcut olan kişilerin sayısı (SCR için)
Polisakkarid pnömokok aşılarla eşzamanlı uygulama:
İnfluenza ve pnömokokkal hastalık komplikasyonları açısından risk altında olan a‰¥ 50 yaşındaki 356 erişkinin katıldığı D-QIV-010 klinik çalışmasında gönüllüler eşzamanlı ya da ayrı olarak FLUARIX TETRA ve 23-değerlikli polisakkarid pnömokok aşısı (PPV23) almıştır. Önceden tanımlanmış birincil analizde değerlendirilen dört FLUARIX TETRA aşı suşu ve PPV23'deki altı pnömokok serotini (1, 3, 4, 7F, 14 ve 19A) için, bağışıklık yanıtı iki tedavi grubu arasında birbirinden az olmamıştır. Altı ilave pnömokokkal aşı serotipinin (5, 6B, 9V, 18C, 19F ve 23F) tanımlayıcı analizine dayanarak bağışıklık yanıtı gruplar arasında benzer olmuş, ayrı ve eşzamanlı uygulama grubunda sırasıyla kişilerin %91,7 ila %100 ve %90,7 ila %100'ü bu serotiplere karşı seroprotektif antikor düzeylerine ulaşmıştır.
Zoster-004 klinik çalışmasında 50 ya da 50 yaşından daha büyük olan 828 yetişkin 2 ay ara ile 2 doz Herpes zoster aşısı almak için randomize olarak seçilmiş olup, ya ilk dozda (N=413) FLUARIX TETRA'nın bir dozu ile eşzamanlı olarak ya da eş zamanlı olmadan (N=415) uygulanmıştır. Her aşıya verilen antikor tepkisi eşzamanlı veya eşzamanlı olarak uygulanmadan benzerdi. Ayrıca, eşzamanlı ve eşzamanlı olmayan uygulama arasındaki immünolojik yetersizlik, HI antikor GMT'leri açısından FLUARIX TETRA'ya dahil edilen dört suşun tümü için gösterilmiştir.
Aşılar için farmakokinetik özelliklerin değerlendirilmesi gerekmemektedir.
Yapılan konvensiyonel akut toksisite, lokal tolerans, tekrar doz toksisitesi ve üreme/gelişim toksisitesi çalışmalarına dayanan klinik öncesi veriler insanlar için hiçbir özel tehlike ortaya koymamaktadır.