FLUARIX TETRA 0.5 ml I.M. enjeksiyon için süspansiyon içeren kullanýma hazýr enjektör Farmakolojik Özellikler

Glaxo Smith Kline İlaçları San.Ve Tic.A.Ş

[ 27 June  2014 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grubu: Grip aşısı ATC Kodu: J07B B02

    Etki mekanizması

    FLUARIX TETRA, aşı içerisinde bulunan dört adet influenza virüs suşuna (iki adet A alttipi ve iki adet B soyu) karşı aktif bağışıklanma sağlar. FLUARIX TETRA hemaglutininlere karşı humoral antikorları indükler. Bu antikorlar influenza virüslerini etkisiz hale getirir.

    İnaktif influenza virüsü aşısı ile aşılamanın ardından oluşan özel hemaglutin-inhibisyonu (HI) antikor titresi seviyeleri ile grip hastalığından korunma ilişkilendirilmemiştir ancak HI antikor titreleri aşı aktivitesinin bir ölçüsü olarak kullanılmıştır. Bazı insan uyarma (challenge) çalışmalarında, 1:40'a eşit veya büyük olan HI antikor titrelerine, kişilerin %50'si kadarında grip hastalığından korunma eşlik etmiştir.

    Güncel aşı ile her yıl aşılanma tavsiye edilir çünkü aşılamadan sonraki yıl içerisinde bağışıklık azalır ve dolaşan influenza virüsü suşları yıldan yıla değişir.

    Farmakodinamik etkiler

    6-35 aylık çocuklarda etkililik:

    FLUARIX TETRA'nın etkililiği, influenza sezonları 2011 ila 2014 sırasında yapılan randomize, gözlemciye-kör, influenza-dışı aşı-kontrollü bir çalışma olan D-QIV-004 klinik çalışmasında değerlendirilmiştir. 6 ila 35 aylık sağlıklı gönüllüler Fluarix Tetra (N=6.006) ya da influenza-dışı kontrol aşısı (N=6.012) almak üzere randomize edilmiştir (1:1). 1 doz (influenza aşılaması öyküsünün olması durumunda) ya da yaklaşık 28 gün arayla 2 doz uygulanmıştır.

    FLUARIX TETRA'nın etkililiği, herhangi bir mevsimsel influenza suşuna bağlı ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR)-doğrulanmış influenza A ve/veya B hastalığının (ortadan ağıra ve herhangi bir ciddiyette) önlenmesinde değerlendirilmiştir. Aşılamadan sonra 2 haftanın ardından influenza sezonunun sonuna kadar (yaklaşık 6 ay sonra), influenza benzeri bir olaydan sonra nazal sürüntüler alınmış ve RT-PCR ile influenza A ve/veya B için test edilmiştir. Tüm RT-PCR-pozitif örnekler daha sonra hücre kültüründe canlılık için ve viral suşların aşıdakilere karşılık gelip gelmediğini belirlemek için test edilmiştir.

    FLUARIX TETRA, Tablo 1'de sunulan birincil ve ikincil aşı etkililik hedefleri için önceden tanımlanmış kriterleri karşılamaktadır

    Tablo 1: FLUARIX TETRA: 6-35 aylık çocuklarda saldırı oranları ve aşı etkililiği (Etkililik için ATP (protokole göre) grubu a€“ olaya kadar olan süre)

    FLUARIX TETRA

    Aktif karşılaştırma

    Aşı etkililiği

    N

    n

    Atak hızı (n/N) (%)

    N

    n

    Atak hızı (n/N) (%)

    %

    GA

    Herhangi bir şiddette İnfluenza

    RT-PCR ile

    doğrulanmış

    5.707

    344

    6,03

    5.697

    662

    11,62

    49,8

    41,8; 56,8

    Kültür ile doğrulanmış

    5.707

    303

    5,31

    5.697

    602

    10,57

    51,2

    44,1; 57,6

    Kültür ile doğrulanmış

    aşıya uygun suşlar

    5.707

    88

    1,54

    5.697

    216

    3,79

    60,1

    49,1; 69

    Ortadan ağıra İnfluenza

    RT-PCR ile

    doğrulanmış

    5.707

    90

    1,58

    5.697

    242

    4,25

    63,2

    51,8; 72,3

    Kültür ile doğrulanmış

    5.707

    79

    1,38

    5.697

    216

    3,79

    63,8

    53,4; 72,2

    Kültür ile doğrulanmış aşıya uygun suşlar

    5.707

    20

    0,35

    5.697

    88

    1,54

    77,6

    64,3; 86,6

    RT-PCR ile doğrulanmış alt solunum yolu hastalığı

    5.707

    28

    0,49

    5.697

    61

    1,07

    54

    28,9; 71

    RT-PCR ile doğrulanmış Akut Otitis media

    5.707

    12

    0,21

    5.697

    28

    0,49

    56,6

    16,7; 78,8

    GA: Güven Aralığı

    alt solunum yolu enfeksiyonu, doktor tarafından tanı konmuş ciddi akciğer-dışı komplikasyonlar, hastanede yoğun bakım ünitesine yatış ya da 8 saatten fazla oksijen desteğinin gerekmesi.

    12.018 gönüllüyü içeren Toplam Aşılanmış Grupta açıklayıcı analizler yürütülmüştür (FLUARIX TETRA için N = 6.006, kontrol için N = 6.012). FLUARIX TETRA, aşı suşlarının 2'si ile (A/H3N2 ve B/Victoria) anlamlı antijenik uyumsuzluk olsa dahi 4 suşun her biri tarafından oluşturulan ortadan ağıra değişen düzeydeki influenzanın önlenmesinde etkili olmuştur.

    Tablo 2: FLUARIX TETRA: 6-35 aylık çocuklarda (Toplam Aşılanmış Grup) İnfluenza A alttipleri ve İnfluenza B soylarına bağlı RT-PCR ile doğrulanmış ortadan ağıra hastalık için saldırı oranları ve aşı etkililiği

    FLUARIX TETRA

    Aktif karşılaştırma

    Aşı etkililiği

    Suş

    N

    n

    Atak hızı (n/N) (%)

    N

    n

    Atak hızı (n/N) (%)

    %

    %95 GA

    A

    H1N1

    6.006

    13

    0,22

    6.012

    46

    0,77

    72,1

    49,9; 85,5

    H3N2

    6.006

    53

    0,88

    6.012

    112

    1,86

    52,7

    34,8; 66,1

    B

    Victoria

    6.006

    3

    0,05

    6.012

    15

    0,25

    80,1

    39,7; 95,4

    Yamagata

    6.006

    22

    0,37

    6.012

    73

    1,21

    70,1

    52,7; 81,9

    %84,8, %2,6, %14,3 ve %66,6 olmuştur.

    Ek olarak, herhangi bir şiddette RT-PCR ile doğrulanmış olgular için Fluarix Tetra genel pratisyen

    viziti riskini %47 azaltmış (Nispi Risk (RR): 0,53 [%95 GA: 0,46; 0,61], yani 583'e karşı 310

    vizit), acil servis vizitini %79 azaltmıştır (RR: 0,21 [%95 GA: 0,09; 0,47], yani 33'e karşı 7 vizit).

    Antibiyotik kullanımı %50 azalmıştır (RR: 0,50 [%95 GA: 0,42; 0,60], yani 341 gönüllüye karşı

    172 gönüllü).

    18-64 yaşındaki erişkinlerde etkililik

    Çek Cumhuriyeti ve Finlandiya'da 7.600'den fazla gönüllü ile gerçekleştirilen bir klinik çalışma FLUARIX'in aşıda bulunan suşları antijenik olarak karşılayan kültür ile doğrulanmış influenza A ve/veya B vakalarını önlemedeki etkililiğini değerlendirmiştir.

    Gönüllüler kültür ile doğrulanan influenza-benzeri hastalık açısından takip edilmiştir (sonuçlar için tablo 3'e bakınız). İnfluenza-benzeri hastalık en az bir genel semptom (37,8ºC ateş ve/veya miyalji) ve en az bir solunum semptomu (öksürük ve/veya boğaz ağrısı) şeklinde tanımlanmıştır.

    Tablo 3: 18 ila 64 yaşındaki erişkinlerde influenza A ya da B enfeksiyonu kanıtıyla birlikte atak oranları ve hastalığa karşı aşı etkililiği (Toplam aşılanan topluluk)

    Atak hızı (n/N)

    Aşı Etkililiği (%95 GA)

    N

    n

    %

    %

    LL

    UL

    Antijenik olarak uygun, kültür ile doğrulanmış influenza

    Fluarix

    5.103

    49

    1

    66,9

    51,9

    77,4

    Plasebo

    2.549

    74

    2,9

    -

    -

    -

    Tüm kültür ile doğrulanmış influenzalar (Uygun, Uygun olmayan ve Tiplenmemiş)

    Fluarix

    5.103

    63

    1,2

    61,6

    46,0

    72,8

    Plasebo

    2.549

    82

    3,2

    -

    -

    -

    vaka Fluarix ile 4 vaka plasebo ile)

    Bu çalışmada immünojenisite de değerlendirilmiştir.

    Tablo 4: Aşılama sonrası GMT ve serokonversiyon oranları

    18 ila 64 yaşındaki erişkinler

    Fluarix

    N=291

    GMT (%95 GA)

    A/H1N1

    541 (451;649)

    A/H3N2

    133,2 (114,6;154,7)

    B (Victoria)

    242,8 (210,7;279,7)

    Serokonversiyon oranı (%95 GA)

    A/H1N1

    %76,3 (71;81,1)

    A/H3N2

    %73,9 (68,4;78,8)

    B (Victoria)

    %85,2 (80,6;89,1)

    Aşılama sonrası seroproteksiyon oranları A/H1N1'e karşı %97,6, A/H3N2'ye karşı %86,9 ve B'ye

    (Victoria) karşı %96,2 olmuştur.

    Çocuklar ve erişkinlerde immünojenisite

    FLUARIX TETRA'nın immünojenisitesi, son dozdan 28 gün sonra (çocuklar) ya da 21. günde (erişkinler) HI geometrik ortalama antikor titresi (GMT) ve HI serokonversiyon oranı (karşıt titrede 4 kat artış ya da saptanamayan [<10] titreden ≥ 40 olan karşıt titre) açısından değerlendirilmiştir.

    D-QIV-004 çalışmasında (6-35 aylık çocuklar), değerlendirme 1.332 çocuktan oluşan bir alt- grupta yapılmıştır (753'ü FLUARIX TETRA grubunda ve 579'u kontrol grubunda). Sonuçlar Tablo 5'de sunulmuştur.

    D-QIV-004'de 2-dozluk primer şema, D-QIV-009 çalışmasında 1 doz FLUARIX TETRA ile 1 yıl sonra yapılan aşılama tekrarının ardından bağışıklık yanıtını değerlendirerek incelenmiştir. Bu çalışma aşılamadan 7 gün sonra 6 ila 35 aylık çocuklarda dört suşun tümüne karşı bağışıklık hafızası oluştuğunu ortaya koymuştur.

    D-QIV-003 çalışmasında çocuklarda (her bir aşıdan bir ya da iki doz almış olan her bir tedavi

    kolunda 3 ila < 18 yaşında yaklaşık 900 çocuk) ve D-QIV-008 çalışmasında erişkinlerde (1 doz

    FLUARIX TETRA almış olan 18 yaş ve üzeri yaklaşık 1.800 kişi ve 1 doz Fluarix almış olan yaklaşık 600 kişi) Fluarix karşısında FLUARIX TETRA'nın immünojenik eşit-etkililiği değerlendirilmiştir. Her iki çalışmada FLUARIX TETRA üç suşa karşı Fluarix'ten düşük olmayan bir bağışıklık yanıtı ve FLUARIX TETRA içinde yer alan ilave B suşuna karşı üstün bağışıklık yanıtı göstermiştir. Sonuçlar Tablo 5'de verilmiştir.

    Tablo 5: Çocuklarda (6-35 ay; 3 ila < 18 yaş) ve 18 yaş ve üzeri erişkinlerde aşılama sonrası GMT ve serokonversiyon oranları (SCR) (Protokol Grubuna Göre)

    6 ila 35 aylık çocuklar (D-QIV-004)

    FLUARIX TETRA

    Kontrol

    N=750-753

    N'=742-746

    N=578-579

    N'=566-568

    GMTGA)

    (%95

    Serokonversiyon

    oranı(%95 GA)

    GMT(%95 GA)

    Serokonversiyon oranı(%95 GA)

    A/H1N1

    165,3

    (148,6; 183,8)

    %80,2

    (77,2; 83)

    12,6

    (11,1; 14,3)

    %3,5 (2,2; 5,4)

    A/H3N2

    132,1

    (119,1; 146,5)

    %68,8

    (65,3; 72,1)

    14,7

    (12,9; 16,7)

    %4,2 (2,7; 6,2)

    B (Victoria)

    92,6

    104,1)

    (82,3;

    % 69,3

    (65,8; 72,6)

    9,2

    (8,4; 10,1)

    %0,9 (0,3; 2,0)

    B (Yamagata)

    121,4

    (110,1; 133,8)

    % 81,2

    (78,2; 84)

    7,6

    (7; 8,3)

    %2,3 (1,2; 3,9)

    3 ila < 18 yaşındaki çocuklar (D-QIV-003)

    FLUARIX TETRA

    Fluarix

    N=791

    N'=790

    N=818

    N'=818

    GMT GA)

    (%95

    Serokonversiyon oranı (%95 GA)

    GMT GA)

    (%95

    Serokonversiyon

    oranı (%95 GA)

    A/H1N1

    386,2

    (357,3; 417,4)

    %91,4

    (89,2; 93,3)

    433,2

    (401; 468)

    %89,9

    91,8)

    (87,6;

    A/H3N2

    228,8

    (215; 243,4)

    %72,3

    (69; 75,4)

    227,3

    (213,3; 242,3)

    %70,7

    73,8)

    (67,4;

    B (Victoria)

    244,2

    (227,5; 262,1)

    % 70

    (66,7; 73,2)

    245,6

    (229,2; 263,2)

    % 68,5

    71,6)

    (65,2;

    B (Yamagata)

    569,6

    (533,6; 608,1)

    % 72,5

    (69,3; 75,6)

    224,7

    (207,9; 242,9)

    % 37 (33,7; 40,5)

    18 yaş ve üzeri erişkinler (D-QIV-008)

    FLUARIX TETRA

    Fluarix

    N=1.809

    N'=1.801

    N=608

    N'=605

    GMT GA)

    (%95

    Serokonversiyon

    oranı (%95 GA)

    GMT GA)

    (%95

    Serokonversiyon oranı (%95 GA)

    A/H1N1

    201,1

    (188,1; 215,1)

    %77,5

    (75,5; 79,4)

    218,4

    (194,2; 245,6)

    %77,2

    (73,6; 80,5)

    A/H3N2

    314,7

    (296,8; 333,6)

    %71,5

    (69,3; 73,5)

    298,2

    (268,4; 331,3)

    %65,8

    (61,9; 69,6)

    B (Victoria)

    404,6

    (386,6; 423,4)

    %58,1

    (55,8; 60,4)

    393,8

    (362,7; 427,6)

    %55,4

    (51,3; 59,4)

    B (Yamagata)

    601,8

    (573,3; 631,6)

    %61,7

    (59,5; 64)

    386,6

    (351,5; 425,3)

    %45,6

    (41,6; 49,7)

    N = Aşılama sonrası sonuçları mevcut olan kişilerin sayısı (GMT için)

    N' = Aşılama öncesi ve sonrası sonuçları mevcut olan kişilerin sayısı (SCR için)

    Polisakkarid pnömokok aşılarla eşzamanlı uygulama:

    İnfluenza ve pnömokokkal hastalık komplikasyonları açısından risk altında olan a‰¥ 50 yaşındaki 356 erişkinin katıldığı D-QIV-010 klinik çalışmasında gönüllüler eşzamanlı ya da ayrı olarak FLUARIX TETRA ve 23-değerlikli polisakkarid pnömokok aşısı (PPV23) almıştır. Önceden tanımlanmış birincil analizde değerlendirilen dört FLUARIX TETRA aşı suşu ve PPV23'deki altı pnömokok serotini (1, 3, 4, 7F, 14 ve 19A) için, bağışıklık yanıtı iki tedavi grubu arasında birbirinden az olmamıştır. Altı ilave pnömokokkal aşı serotipinin (5, 6B, 9V, 18C, 19F ve 23F) tanımlayıcı analizine dayanarak bağışıklık yanıtı gruplar arasında benzer olmuş, ayrı ve eşzamanlı uygulama grubunda sırasıyla kişilerin %91,7 ila %100 ve %90,7 ila %100'ü bu serotiplere karşı seroprotektif antikor düzeylerine ulaşmıştır.

    Anjuvantlı Herpes zoster aşısı ile eşzamanlı kullanımı

    Zoster-004 klinik çalışmasında 50 ya da 50 yaşından daha büyük olan 828 yetişkin 2 ay ara ile 2 doz Herpes zoster aşısı almak için randomize olarak seçilmiş olup, ya ilk dozda (N=413) FLUARIX TETRA'nın bir dozu ile eşzamanlı olarak ya da eş zamanlı olmadan (N=415) uygulanmıştır. Her aşıya verilen antikor tepkisi eşzamanlı veya eşzamanlı olarak uygulanmadan benzerdi. Ayrıca, eşzamanlı ve eşzamanlı olmayan uygulama arasındaki immünolojik yetersizlik, HI antikor GMT'leri açısından FLUARIX TETRA'ya dahil edilen dört suşun tümü için gösterilmiştir.

    5.2. Farmakokinetik özellikler

    Aşılar için farmakokinetik özelliklerin değerlendirilmesi gerekmemektedir.

    5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    Yapılan konvensiyonel akut toksisite, lokal tolerans, tekrar doz toksisitesi ve üreme/gelişim toksisitesi çalışmalarına dayanan klinik öncesi veriler insanlar için hiçbir özel tehlike ortaya koymamaktadır.