5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Grip aşısı ATC Kodu: J07B B02

Etki mekanizması

FLUARIX TETRA, aşı içerisinde bulunan dört adet influenza virüs suşuna (iki adet A alttipi ve iki adet B soyu) karşı aktif bağışıklanma sağlar. FLUARIX TETRA hemaglutininlere karşı humoral antikorları indükler. Bu antikorlar influenza virüslerini etkisiz hale getirir.

İnaktif influenza virüsü aşısı ile aşılamanın ardından oluşan özel hemaglutin-inhibisyonu (HI) antikor titresi seviyeleri ile grip hastalığından korunma ilişkilendirilmemiştir ancak HI antikor titreleri aşı aktivitesinin bir ölçüsü olarak kullanılmıştır. Bazı insan uyarma (challenge) çalışmalarında, 1:40'a eşit veya büyük olan HI antikor titrelerine, kişilerin %50'si kadarında grip hastalığından korunma eşlik etmiştir.

Güncel aşı ile her yıl aşılanma tavsiye edilir çünkü aşılamadan sonraki yıl içerisinde bağışıklık azalır ve dolaşan influenza virüsü suşları yıldan yıla değişir.

Farmakodinamik etkiler

6-35 aylık çocuklarda etkililik:

FLUARIX TETRA'nın etkililiği, influenza sezonları 2011 ila 2014 sırasında yapılan randomize, gözlemciye-kör, influenza-dışı aşı-kontrollü bir çalışma olan D-QIV-004 klinik çalışmasında değerlendirilmiştir. 6 ila 35 aylık sağlıklı gönüllüler Fluarix Tetra (N=6.006) ya da influenza-dışı kontrol aşısı (N=6.012) almak üzere randomize edilmiştir (1:1). 1 doz (influenza aşılaması öyküsünün olması durumunda) ya da yaklaşık 28 gün arayla 2 doz uygulanmıştır.

FLUARIX TETRA'nın etkililiği, herhangi bir mevsimsel influenza suşuna bağlı ters transkripsiyon polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR)-doğrulanmış influenza A ve/veya B hastalığının (ortadan ağıra ve herhangi bir ciddiyette) önlenmesinde değerlendirilmiştir. Aşılamadan sonra 2 haftanın ardından influenza sezonunun sonuna kadar (yaklaşık 6 ay sonra), influenza benzeri bir olaydan sonra nazal sürüntüler alınmış ve RT-PCR ile influenza A ve/veya B için test edilmiştir. Tüm RT-PCR-pozitif örnekler daha sonra hücre kültüründe canlılık için ve viral suşların aşıdakilere karşılık gelip gelmediğini belirlemek için test edilmiştir.

FLUARIX TETRA, Tablo 1'de sunulan birincil ve ikincil aşı etkililik hedefleri için önceden tanımlanmış kriterleri karşılamaktadır

Tablo 1: FLUARIX TETRA: 6-35 aylık çocuklarda saldırı oranları ve aşı etkililiği (Etkililik için ATP (protokole göre) grubu a€“ olaya kadar olan süre)

	FLUARIX TETRA			Aktif karşılaştırma			Aşı etkililiği
	N	n	Atak hızı (n/N) (%)	N	n	Atak hızı (n/N) (%)	%	GA
Herhangi bir şiddette İnfluenza
RT-PCR ile doğrulanmış	5.707	344	6,03	5.697	662	11,62	49,8	41,8; 56,8
Kültür ile doğrulanmış	5.707	303	5,31	5.697	602	10,57	51,2	44,1; 57,6
Kültür ile doğrulanmış aşıya uygun suşlar	5.707	88	1,54	5.697	216	3,79	60,1	49,1; 69
Ortadan ağıra İnfluenza
RT-PCR ile doğrulanmış	5.707	90	1,58	5.697	242	4,25	63,2	51,8; 72,3
Kültür ile doğrulanmış	5.707	79	1,38	5.697	216	3,79	63,8	53,4; 72,2
Kültür ile doğrulanmış aşıya uygun suşlar	5.707	20	0,35	5.697	88	1,54	77,6	64,3; 86,6
RT-PCR ile doğrulanmış alt solunum yolu hastalığı	5.707	28	0,49	5.697	61	1,07	54	28,9; 71
RT-PCR ile doğrulanmış Akut Otitis media	5.707	12	0,21	5.697	28	0,49	56,6	16,7; 78,8

GA: Güven Aralığı

alt solunum yolu enfeksiyonu, doktor tarafından tanı konmuş ciddi akciğer-dışı komplikasyonlar, hastanede yoğun bakım ünitesine yatış ya da 8 saatten fazla oksijen desteğinin gerekmesi.

12.018 gönüllüyü içeren Toplam Aşılanmış Grupta açıklayıcı analizler yürütülmüştür (FLUARIX TETRA için N = 6.006, kontrol için N = 6.012). FLUARIX TETRA, aşı suşlarının 2'si ile (A/H3N2 ve B/Victoria) anlamlı antijenik uyumsuzluk olsa dahi 4 suşun her biri tarafından oluşturulan ortadan ağıra değişen düzeydeki influenzanın önlenmesinde etkili olmuştur.

Tablo 2: FLUARIX TETRA: 6-35 aylık çocuklarda (Toplam Aşılanmış Grup) İnfluenza A alttipleri ve İnfluenza B soylarına bağlı RT-PCR ile doğrulanmış ortadan ağıra hastalık için saldırı oranları ve aşı etkililiği

	FLUARIX TETRA			Aktif karşılaştırma			Aşı etkililiği
Suş	N	n	Atak hızı (n/N) (%)	N	n	Atak hızı (n/N) (%)	%	%95 GA
A
H1N1	6.006	13	0,22	6.012	46	0,77	72,1	49,9; 85,5
H3N2	6.006	53	0,88	6.012	112	1,86	52,7	34,8; 66,1
B
Victoria	6.006	3	0,05	6.012	15	0,25	80,1	39,7; 95,4
Yamagata	6.006	22	0,37	6.012	73	1,21	70,1	52,7; 81,9

%84,8, %2,6, %14,3 ve %66,6 olmuştur.

Ek olarak, herhangi bir şiddette RT-PCR ile doğrulanmış olgular için Fluarix Tetra genel pratisyen

viziti riskini %47 azaltmış (Nispi Risk (RR): 0,53 [%95 GA: 0,46; 0,61], yani 583'e karşı 310

vizit), acil servis vizitini %79 azaltmıştır (RR: 0,21 [%95 GA: 0,09; 0,47], yani 33'e karşı 7 vizit).

Antibiyotik kullanımı %50 azalmıştır (RR: 0,50 [%95 GA: 0,42; 0,60], yani 341 gönüllüye karşı

172 gönüllü).

18-64 yaşındaki erişkinlerde etkililik

Çek Cumhuriyeti ve Finlandiya'da 7.600'den fazla gönüllü ile gerçekleştirilen bir klinik çalışma FLUARIX'in aşıda bulunan suşları antijenik olarak karşılayan kültür ile doğrulanmış influenza A ve/veya B vakalarını önlemedeki etkililiğini değerlendirmiştir.

Gönüllüler kültür ile doğrulanan influenza-benzeri hastalık açısından takip edilmiştir (sonuçlar için tablo 3'e bakınız). İnfluenza-benzeri hastalık en az bir genel semptom (37,8ºC ateş ve/veya miyalji) ve en az bir solunum semptomu (öksürük ve/veya boğaz ağrısı) şeklinde tanımlanmıştır.

Tablo 3: 18 ila 64 yaşındaki erişkinlerde influenza A ya da B enfeksiyonu kanıtıyla birlikte atak oranları ve hastalığa karşı aşı etkililiği (Toplam aşılanan topluluk)

			Atak hızı (n/N)	Aşı Etkililiği (%95 GA)
	N	n	%	%	LL	UL
Antijenik olarak uygun, kültür ile doğrulanmış influenza
Fluarix	5.103	49	1	66,9	51,9	77,4

Plasebo	2.549	74	2,9	-	-	-
Tüm kültür ile doğrulanmış influenzalar (Uygun, Uygun olmayan ve Tiplenmemiş)
Fluarix	5.103	63	1,2	61,6	46,0	72,8
Plasebo	2.549	82	3,2	-	-	-

vaka Fluarix ile 4 vaka plasebo ile)

Bu çalışmada immünojenisite de değerlendirilmiştir.

Tablo 4: Aşılama sonrası GMT ve serokonversiyon oranları

18 ila 64 yaşındaki erişkinler	Fluarix N=291
	GMT (%95 GA)
A/H1N1	541 (451;649)
A/H3N2	133,2 (114,6;154,7)
B (Victoria)	242,8 (210,7;279,7)
	Serokonversiyon oranı (%95 GA)
A/H1N1	%76,3 (71;81,1)
A/H3N2	%73,9 (68,4;78,8)
B (Victoria)	%85,2 (80,6;89,1)

Aşılama sonrası seroproteksiyon oranları A/H1N1'e karşı %97,6, A/H3N2'ye karşı %86,9 ve B'ye

(Victoria) karşı %96,2 olmuştur.

Çocuklar ve erişkinlerde immünojenisite

FLUARIX TETRA'nın immünojenisitesi, son dozdan 28 gün sonra (çocuklar) ya da 21. günde (erişkinler) HI geometrik ortalama antikor titresi (GMT) ve HI serokonversiyon oranı (karşıt titrede 4 kat artış ya da saptanamayan [<10] titreden ≥ 40 olan karşıt titre) açısından değerlendirilmiştir.

D-QIV-004 çalışmasında (6-35 aylık çocuklar), değerlendirme 1.332 çocuktan oluşan bir alt- grupta yapılmıştır (753'ü FLUARIX TETRA grubunda ve 579'u kontrol grubunda). Sonuçlar Tablo 5'de sunulmuştur.

D-QIV-004'de 2-dozluk primer şema, D-QIV-009 çalışmasında 1 doz FLUARIX TETRA ile 1 yıl sonra yapılan aşılama tekrarının ardından bağışıklık yanıtını değerlendirerek incelenmiştir. Bu çalışma aşılamadan 7 gün sonra 6 ila 35 aylık çocuklarda dört suşun tümüne karşı bağışıklık hafızası oluştuğunu ortaya koymuştur.

D-QIV-003 çalışmasında çocuklarda (her bir aşıdan bir ya da iki doz almış olan her bir tedavi

kolunda 3 ila < 18 yaşında yaklaşık 900 çocuk) ve D-QIV-008 çalışmasında erişkinlerde (1 doz

FLUARIX TETRA almış olan 18 yaş ve üzeri yaklaşık 1.800 kişi ve 1 doz Fluarix almış olan yaklaşık 600 kişi) Fluarix karşısında FLUARIX TETRA'nın immünojenik eşit-etkililiği değerlendirilmiştir. Her iki çalışmada FLUARIX TETRA üç suşa karşı Fluarix'ten düşük olmayan bir bağışıklık yanıtı ve FLUARIX TETRA içinde yer alan ilave B suşuna karşı üstün bağışıklık yanıtı göstermiştir. Sonuçlar Tablo 5'de verilmiştir.

Tablo 5: Çocuklarda (6-35 ay; 3 ila < 18 yaş) ve 18 yaş ve üzeri erişkinlerde aşılama sonrası GMT ve serokonversiyon oranları (SCR) (Protokol Grubuna Göre)

6 ila 35 aylık çocuklar (D-QIV-004)
	FLUARIX TETRA			Kontrol
	N=750-753		N'=742-746	N=578-579		N'=566-568
	GMTGA)	(%95	Serokonversiyon oranı(%95 GA)	GMT(%95 GA)		Serokonversiyon oranı(%95 GA)
A/H1N1	165,3 (148,6; 183,8)		%80,2 (77,2; 83)	12,6 (11,1; 14,3)		%3,5 (2,2; 5,4)
A/H3N2	132,1 (119,1; 146,5)		%68,8 (65,3; 72,1)	14,7 (12,9; 16,7)		%4,2 (2,7; 6,2)
B (Victoria)	92,6 104,1)	(82,3;	% 69,3 (65,8; 72,6)	9,2 (8,4; 10,1)		%0,9 (0,3; 2,0)
B (Yamagata)	121,4 (110,1; 133,8)		% 81,2 (78,2; 84)	7,6 (7; 8,3)		%2,3 (1,2; 3,9)
3 ila < 18 yaşındaki çocuklar (D-QIV-003)
	FLUARIX TETRA			Fluarix
	N=791		N'=790	N=818		N'=818
	GMT GA)	(%95	Serokonversiyon oranı (%95 GA)	GMT GA)	(%95	Serokonversiyon oranı (%95 GA)
A/H1N1	386,2 (357,3; 417,4)		%91,4 (89,2; 93,3)	433,2 (401; 468)		%89,9 91,8)	(87,6;
A/H3N2	228,8 (215; 243,4)		%72,3 (69; 75,4)	227,3 (213,3; 242,3)		%70,7 73,8)	(67,4;
B (Victoria)	244,2 (227,5; 262,1)		% 70 (66,7; 73,2)	245,6 (229,2; 263,2)		% 68,5 71,6)	(65,2;
B (Yamagata)	569,6 (533,6; 608,1)		% 72,5 (69,3; 75,6)	224,7 (207,9; 242,9)		% 37 (33,7; 40,5)
18 yaş ve üzeri erişkinler (D-QIV-008)
	FLUARIX TETRA			Fluarix
	N=1.809		N'=1.801	N=608		N'=605
	GMT GA)	(%95	Serokonversiyon oranı (%95 GA)	GMT GA)	(%95	Serokonversiyon oranı (%95 GA)
A/H1N1	201,1 (188,1; 215,1)		%77,5 (75,5; 79,4)	218,4 (194,2; 245,6)		%77,2 (73,6; 80,5)
A/H3N2	314,7 (296,8; 333,6)		%71,5 (69,3; 73,5)	298,2 (268,4; 331,3)		%65,8 (61,9; 69,6)
B (Victoria)	404,6 (386,6; 423,4)		%58,1 (55,8; 60,4)	393,8 (362,7; 427,6)		%55,4 (51,3; 59,4)
B (Yamagata)	601,8 (573,3; 631,6)		%61,7 (59,5; 64)	386,6 (351,5; 425,3)		%45,6 (41,6; 49,7)

N = Aşılama sonrası sonuçları mevcut olan kişilerin sayısı (GMT için)

N' = Aşılama öncesi ve sonrası sonuçları mevcut olan kişilerin sayısı (SCR için)

Polisakkarid pnömokok aşılarla eşzamanlı uygulama:

İnfluenza ve pnömokokkal hastalık komplikasyonları açısından risk altında olan a‰¥ 50 yaşındaki 356 erişkinin katıldığı D-QIV-010 klinik çalışmasında gönüllüler eşzamanlı ya da ayrı olarak FLUARIX TETRA ve 23-değerlikli polisakkarid pnömokok aşısı (PPV23) almıştır. Önceden tanımlanmış birincil analizde değerlendirilen dört FLUARIX TETRA aşı suşu ve PPV23'deki altı pnömokok serotini (1, 3, 4, 7F, 14 ve 19A) için, bağışıklık yanıtı iki tedavi grubu arasında birbirinden az olmamıştır. Altı ilave pnömokokkal aşı serotipinin (5, 6B, 9V, 18C, 19F ve 23F) tanımlayıcı analizine dayanarak bağışıklık yanıtı gruplar arasında benzer olmuş, ayrı ve eşzamanlı uygulama grubunda sırasıyla kişilerin %91,7 ila %100 ve %90,7 ila %100'ü bu serotiplere karşı seroprotektif antikor düzeylerine ulaşmıştır.

Anjuvantlı Herpes zoster aşısı ile eşzamanlı kullanımı

Zoster-004 klinik çalışmasında 50 ya da 50 yaşından daha büyük olan 828 yetişkin 2 ay ara ile 2 doz Herpes zoster aşısı almak için randomize olarak seçilmiş olup, ya ilk dozda (N=413) FLUARIX TETRA'nın bir dozu ile eşzamanlı olarak ya da eş zamanlı olmadan (N=415) uygulanmıştır. Her aşıya verilen antikor tepkisi eşzamanlı veya eşzamanlı olarak uygulanmadan benzerdi. Ayrıca, eşzamanlı ve eşzamanlı olmayan uygulama arasındaki immünolojik yetersizlik, HI antikor GMT'leri açısından FLUARIX TETRA'ya dahil edilen dört suşun tümü için gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Aşılar için farmakokinetik özelliklerin değerlendirilmesi gerekmemektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Yapılan konvensiyonel akut toksisite, lokal tolerans, tekrar doz toksisitesi ve üreme/gelişim toksisitesi çalışmalarına dayanan klinik öncesi veriler insanlar için hiçbir özel tehlike ortaya koymamaktadır.