FLUDALYM 50 mg/2 ml IV enj. çöz. içeren 5 flakon Klinik Özellikler
Actavis İlaçları A.Ş
[ 14 September 2012 ]
Actavis İlaçları A.Ş
[ 14 September 2012 ]
FLUDALYM B-hücreli kronik lenfositik lösemili (KLL) hastaların başlangıç tedavisi için ve daha önce en azından bir standart alkilleyici ajan içeren tedaviye cevap vermemiş ya da hastalığı böyle bir tedaviye rağmen ilerleme göstermiş B-hücreli kronik lenfositik lösemili (KLL) hastaların tedavisinde endikedir.
Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:
FLUDALYM sadece intravenöz olarak uygulanmalıdır. Fludarabin fosfat’m paravenöz uygulanmasıyla ilgili ciddi lokal advers reaksiyonların görüldüğü vakalar bildirilmemiştir. Ancak, maksatsız paravenöz uygulamadan kaçınılmalıdır.
FLUDALYM, antineoplastik tedavide deneyimli yetkili bir hekimin gözetimi altında tatbik edilmelidir. Önerilen doz, intravenöz uygulama şeklinde 5 müteakip gün için, her gün 25 mg fludarabin fosfat / m2 vücut yüzeyidir. Kürler 28 günlük aralarla tekrarlanır.
Her bir flakon önce 2 ml’lik enjeksiyonluk su ile sulandırılmalıdır ve enjeksiyon/infüzyon için hazırlanan her bir mİ, 25 mg fludarabin fosfat içermelidir.
Daha sonra gerekli doz, hastanın vücut yüzeyine göre hesaplanarak enjektöre çekilmelidir.
Enjektöre çekilen doz;
- İntravenöz bolus enjeksiyonu için; 10 mİ % 0.9’luk sodyum klorür veya 10 mİ % 5’lik glukoz ile seyreltilerek verilmelidir.
- İnfüzyon için; 100 mİ % 0.9’luk sodyum klorür veya 100 mİ % 5’lik glukoz ile seyreltildikten sonra yaklaşık 30 dak’da verilmelidir.
Tedavi süresi, tedavinin başarısına ve ilaca olan tolerabiliteye bağlıdır.
KLL’li hastalarda FLUDALYM, en iyi tedavi yanıtı (tam ya da parsiyel remisyon, genelde 6 kür) elde edilinceye kadar uygulanmalı ve sonra kesilmelidir.
Lg-NHL’lı hastalarda FLUDALYM tedavisinin, en iyi yanıt (tam ya da parsiyel remisyon) alınıncaya kadar sürdürülmesi önerilir. En iyi tedavi yanıtı alındıktan sonra 2 tedavi kürü daha düşünülmelidir. Klinik çalışmalarda, Lg-NHL’lı hastaların çoğuna 8 kürden fazla tedavi uygulanmamıştır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
). Kreatinin klirensi < 30 ml/dak. altında ise FLUDALYM tedavisi kontrendikedir.
Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, güvenliliği ve etkinliliği hakkında çalışma yapılmamıştır. Pediyatrik popülasyon:
FLUDALYM, 18 yaş altındaki çocuklarda ilgili etkinlik ve güvenlilik verileri yeterli olmadığından kullanımı tavsiye edilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
• İlaca ya da bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık
• Kreatinin klirensi < 30 ml/dak olan, renal yetmezlik bulunan hastalar
• Nörotoksisite
Fludarabin fosfat, doz ayarlama çalışmaları esnasında akut lösemili hastalarda yüksek dozlarda uygulandığında, körlük, koma ve ölüm dahil olmak üzere ağır nörolojik etkilere neden olmuştur. Belirtiler son dozdan sonra 21 ile 60 gün arasında ortaya çıkmaktadır. Bu ağır nörolojik sistem toksisitesi, KLL ve Lg-NHL için tavsiye edilen dozdan yaklaşık 4 misli daha yüksek dozda (96 mg/m2/gün; 5-7 gün boyunca) intravenöz tedavi görmüş hastaların % 36’sında ortaya çıkmıştır. KLL ve Lg-NHL için önerilen dozlarda tedavi edilen hastalarda seyrek (koma, nöbet ve ajitasyon) veya çok nadiren (konfüzyon) ciddi merkezi sinir sistemi toksisiteleri meydana gelir. Hastalar nörolojik yan etki belirtileri açısından dikkatle izlenmelidir.
Pazarlama sonrası deneyimde, nörotoksitenin klinik çalışmalara göre daha önce ya da sonra ortaya çıkabileceği görülmüştür.
FLUDALYM’in kronik uygulama koşulları altında merkezi sinir sistemi üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Ancak, hastalar önerilen dozu uzun tedavi süreli (26 küre varan tedaviler) çalışmalarda tolere etmişlerdir. Hastalar nörolojik etkiler yönünden sıkı takip edilmelidir.
• Genel durum bozukluğu
) gelişme riski artmış hastalarda profılaktik tedavi düşünülmelidir.
• Miyelosupresyon
Fludarabin fosfat ile tedavi edilen hastalarda ağır kemik iliği supresyonu, belirgin anemi, trombositopeni ve nötropeni bildirilmiştir. Solid tümör hastalarında yapılan bir faz I çalışmada, granülosit sayılarında ortalama 13 gün’de (dağılım: 3-25 gün) ve trombosit sayılarında 16 gün’den (dağılım: 2 - 32 gün) sonra önemli azalmalar meydana gelmiştir. Temel hastalıklarının ya da daha önceden gördükleri miyelosupressif tedavinin bir neticesi olarak hastaların çoğu, fludarabin fosfat tedavisinin başında hematolojik yetersizlik arz etmektedir. Kümülatif miyelosupresyonun oluşması mümkündür. Kemoterapi sonucu oluşan miyelosupresyon çoğu zaman geri dönüşümlü olsa dahi, FLUDALYM uygulaması özenli bir hematolojik takip gerektirmektedir.
FLUDALYM belirgin potansiyel toksik yan etkileri olan potent bir antineoplastik ajandır. Tedavi alan hastalar hematolojik ve non-hematolojik belirtiler yönünden sıkı bir şekilde gözlemlenmelidir. Gelişebilecek anemi, nötropeni ve trombositopeniyi belirlemek için periyodik olarak periferik kan sayımı önerilmektedir. Yetişkin hastalarda, pansitopeni ile sonuçlanan trilineaj kemik iliği hipoplazisi veya aplazisinin ölümle sonuçlandığı bildirilmiştir. Bildirilen vakalardaki klinik olarak anlamlı sitopeninin süresi yaklaşık 2 aydan 1 yıla kadardır. Bu durum daha önceden tedavi edilmiş veya tedavi edilmemişlerde de meydana gelmiştir.
• Hastalığın ilerlemesi
Hastalığın ilerlemesi ve transformasyonu (Richter sendromu gibi) KLL hastalarında sık bildirilmiştir.
• Transfüzyon ile ilişkili Graft-versus-host hastalığı
Fludarabin fosfat kullanan bazı hastalarda ışınlanmamış kan transfüzyonunu takiben, Graft versus host reaksiyonu (transfüzyon yolu ile verilen immunokompetan lenfositlerin alıcı organizmaya reaksiyonu) gözlemlenmiştir. Bu tür olguların sıklıkla ölümle sonuçlandığı bildirilmiştir. Bu açıdan FLUDALYM kullanan veya kullanmış hastalarda transfüzyon gerekliliğinde sadece, ışınlanmış kan rezervleri kullanılmalıdır.
• Cilt kanseri lezyonu
Fludarabin fosfat tedavisi sırasında ya da sonrasında önceden varolan cilt kanseri lezyonlarında kötüleşme ya da alevlenme bildirilmiştir.
• Tümör lizis sendromu
Büyük tümör kitlelerine sahip hastalarda fludarabin fosfat tedavisi altında tümör lizis sendromu bildirilmiştir. Fludarabin fosfat tedavisine daha 1. haftada cevap alınması mümkün olduğundan, bu komplikasyonu oluşturma riski taşıyan hastalarda önlemlerin alınması gerekir.
• Otoimmün olaylar
bölümüne) bildirilmiştir. Hemolitik anemi geliştirmiş hastaların büyük kısmı, fludarabin fosfat ile tekrar tedavi edildiklerinde, hemolitik olay da tekrarlanır.
Bu yüzden, FLUDALYM tedavisi alan hastalar, hemoliz bulguları bakımından yakından takip edilmelidir.
Hemoliz durumunda FLUDALYM tedavisinin kesilmesi önerilir. Kan transfüzyonu (ışınlanmış) ve adrenokortikoid preparatları, otoimmün hemolitik anemi için yaygın tedavi yöntemlerdir.
• Bozulmuş böbrek fonksiyonu
Total vücut klirensinin en önemli plazma metaboliti olan 2F-ara-A, kreatinin klirensi ile korelasyon gösterir; bu da bileşiğin ortadan kaldırılması için renal atılım yolunun önemini göstermektedir. Böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalarda, vücudun ilaca maruziyetinde artış görülmüştür. (2F-ara-A için EAA). Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalar ile ilgili klinik veriler sınırlıdır (kreatin klirensi < 70 ml/dak).
FLUDALYM böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır. Böbrek fonksiyonları orta derecede bozuk olan hastalarda (kreatinin klirensi 30 - 70 ml/dak.arasında), doz % 50 düşürülmeli ve hasta yakından takip edilmelidir. Kreatinin klirensi 30 ml/dak.’nm altında ise FLUDALYM kontrendikedir.
• Yaşlılar
Yaşlı kişilerle (>75 yaş) ilgili veriler sınırlı olduğundan, bu hastalara FLUDALYM uygulanırken dikkatli olunmalıdır.
• Gebelik
Gerekli olmadıkça FLUDALYM gebelik süresince kullanılmamalıdır (yaşamı tehdit eden bir durum halinde veya ödün vermeden terapötik yarar sağlayacak başka alternatif bir tedavinin bulunmaması halinde veya tedavi kaçınılmaz ise). Kullanılması sadece fetüs üzerindeki potansiyel riskleri mazur gösterecek potansiyel fayda olması durumunda göz önünde bulundurulmalıdır.
Kadınlar, FLUDALYM tedavisi sırasında hamile kalmaktan sakınmalıdır.
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, fetüs için oluşacak riskten haberdar olmalıdırlar.
• Doğum kontrolü
Üreme çağındaki kadınlar veya erkekler tedavi sırasında ve tedavinin en az 6 ay sonrasına kadar gebeliği önleyici tedbirler uygulamalıdır.
• Emzirme
FLUDALYM tedavisi sırasında emzirmeye başlanılmamalıdır. Kadınlar emzirmeyi sonlandırmaları için uyarılmalıdır.
• Aşılama
FLUDALYM tedavisi sırasında ve sonrasında canlı aşılarla aşılamadan kaçınılmalıdır.
• Başlangıç FLUDALYM tedavisinden sonra tekrar tedavi seçenekleri
Öncelikle FLUDALYM’e cevap veren hastaların, yeniden FLUDALYM tedavisine cevap verme şansları yüksektir. Başlangıç FLUDALYM tedavisine cevap vermeyenlerin klorambusil tedavisine geçirilmelerinden kaçınılmalıdır, çünkü fludarabin fosfata dirençli olan hastaların çoğunluğu klorambusile de direnç göstermiştir.
• Yardımcı maddeler
Enjeksiyon/infüzyon için hazır olan 50 mg toz içeren her bir flakon FLUDALYM 1 mmol’den daha az sodyum (23 mg) ihtiva eder; bu dozda sodyuma bağlı herhangi bir yan etki beklenmemektedir.
Yapılan klinik bir çalışmada fludarabin fosfat ile pentostatinin (deoksikoformisin) kombine kullanıldığı, refrakter kronik lenfositik lösemide (KLL), kabul edilemez sıklıkta ölümcül pulmoner toksisite saptanmıştır. Bu bakımdan FLUDALYM’in pentostatin ile birlikte kullanılmaması önerilmektedir.
FLUDALYM’in terapötik etkinliği, dipiridamol ve başka adenozin geri alınım inhibitörlerinin kullanımı sonucu azalabilir. Bir klinik araştırma, farmakokinetik parametrelerin, yemekle birlikte ağız yolu ile alındıktan sonra belirgin olarak değişmediğini göstermiştir.
Klinik çalışmalar ve in vitro deneyler, fludarabin fosfatın cytarabine ile kombine olarak kullanıldığında, lösemi hücrelerinde Ara-CTP (cytarabin’in aktif molekülü)’nin hücre içi konsantrasyonunu ve hücre içi görünümünü arttırdığını göstermiştir.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgi bulunmamaktadır.
Pediyatrik popülasyon:
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: D
Fludarabin fosfatın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmamaktadır.
FLUDALYM, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, fetüs için oluşacak riskten haberdar olmalıdırlar.
Üreme çağındaki kadınlar veya erkekler tedavi sırasında ve tedavinin en az 6 ay sonrasına kadar gebeliği önleyici tedbirler uygulamalıdır.
Gebelik dönemi
Fareler ve tavşanlar üzerindeki intravenöz embriyotoksitite çalışmaları, öngörülen tedavi dozlarının insanlarla ilgili de embriyolethal ve teratojenik potansiyeli olduğunu göstermiştir. Farelerdeki klinik öncesi veriler fludarabin fosfat ve/veya metabolitlerinin fetoplasenta bariyerini geçebildiğini göstermiştir, (bkz. 5.3 Klinik Öncesi Güvenlilik Bölümü)
Fludarabin fosfat’ın 1. trimester’deki gebe kadınlardaki kullanımına dair veriler oldukça sınırlıdır.
Çift taraflı radius kemiği yokluğu ve normal baş parmaklar, trombositopeni, fossa ovalis anevrizması ve ufak bir patent duktus arteriosus ile bir yeni doğan tarif edilmiştir. Fludarabin fosfatın gerek monoterapisi gerek kombine tedavisi sonucunda erken düşük rapor edilmiştir.
FLUDALYM gebelik süresince gerekli görülmediği takdirde kullanılmamalıdır (yaşamı tehdit eden bir durum halinde veya ödün vermeden terapötik yarar sağlayacak başka alternatif bir tedavinin bulunmaması halinde veya tedavi kaçınılmaz ise). Fetal zarar potansiyeline sahiptir.
Fludarabin fosfatın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
FLUDALYM gerekli olmadıkça (yaşamı tehdit eden bir durum halinde veya ödün vermeden terapötik yarar sağlayacak başka alternatif bir tedavinin bulunmaması halinde veya tedavi kaçınılmaz ise) gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
İlacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak, preklinik veriler fludarabin fosfat ve/veya metabolitlerinin anne kanından, süte geçtiğini kanıtlamıştır.
Bundan dolayı, FLUDALYM tedavisi sırasında emzirmeye başlanılmamalıdır. Kadınlar emzirmeyi sonlandırmaları için uyarılmalıdır.
FLUDALYM emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği / Fertilite
FLUDALYM’in üreme yeteneği / fertilite üzerine etkileri bilinmememktedir.
FLUDALYM, yorgunluk, halsizlik, görme bozukluğu, konfüzyon, ajitasyon ve nöbetlere yol açtığından araç ve makina kullanım kabiliyetini azaltabilir. Reaksiyonlar, düzensiz uyku, bireysel duyarlılık ve dozdan dolayı bozulmuş olabilir.
Fludarabin fosfat ile ilgili tecrübelere dayanarak, en sık karşılaşılan advers etkiler, miyelosupresyon (nötropeni, trombositopeni ve anemi) ve pnömoni, öksürük, ateş, güçsüzlük, bulantı, kusma ve diyareyi içeren enfeksiyonlar olarak geçmektedir. Diğer sık olarak rapor edilen olaylar titreme, ödem, keyifsizlik, periferik nöropati, görme bozukluğu, anoreksiya, mukozit, stomatit ve döküntüdür. Fludarabin fosfat ile tedavi olan hastalarda ciddi fırsatçı enfeksiyonlar oluşmuştur. Ciddi advers etkiler sonucu ölümler bildirilmiştir.
Aşağıdaki tablo MedDRA organ sistem sınıflamasına (MedDRA SOCs) göre advers etkileri göstermektedir. Frekanslar, klinik çalışmalarda fludarabin fosfat ile ilişkili verilere dayanmaktadır. Nadir advers etkiler, pazarlama sonrası deneyimlerle belirlenmiştir.
Tablo 1: Fludarabin fosfat ile tedavi edilen hastalardaki advers etkiler klinik çalışmalar veya pazarlama sonrası çalışmalar sırasında belirlenmiştir.
Organ Sistem Sınıflaması MedDRA | Çok Yaygın >1/10 | Yaygın >1/100 ila <1/10 | Yaygın olmayan >1/1000 ila <1/100 | Seyrek >1/10000 ila <1/1000 | Bilinmiyor (Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) |
Enfeksiyon ve enfestasyonlar | Enfeksiyonlar / fırsatçı enfeksiyonlar (latent viral reaktivasyon 1ar gibi öm. Herpes zoster virüs, Epstein barr virüs, multifokal lökoensefalopa ti (PML)), pnömoni | Lenfoprolifera-tif bozukluklar (EBV ilişkili) | |||
Kist ve polipler de dahil olmak üzere iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar | Miyelodisplastik sendrom ve akut miyeloid lösemi (özellikle alkilleyici ajanlar, topoizomeraz inhibitörleri veya radyoterapi öncesinde, birlikte veya daha sonraki tedavi ile ilişkili) | ||||
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları | Nötropeni, anemi, trombositopeni | Miyelosupresyon |
Organ Sistem Sınıflaması MedDRA | Çok Yaygın >1/10 | Yaygın >1/100 ila <1/10 | Yaygın olmayan >1/1000 ila <1/100 | Seyrek >1/10000 ila <1/1000 | Bilinmiyor (Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) | |
Bağışıklık sistemi bozukluklan | Otoimmün bozukluklar (otoimmün hemolitik anemi, trombositopenik purpura, pemfıgus, Evans sendromu, edinsel hemofili) | |||||
Metabolizma ve beslenme bozuklukları | Anoreksi | Tümör lizis sendromu (böbrek yetmezliği, hiperkalemi, metabolik asidoz, hematoüri, ürat kristalleri, hiperüremi, hiperfosfatemi, hipokalsemi) | ||||
Sinir sistemi bozukluklan | Periferik nöropati | Konfüzyon | Ajitasyon, nöbetler, koma | |||
Göz bozuklukları | Görme bozukluğu | Optik nörit, optik nöropati, körlük | ||||
Kardiyak bozukluklar | Kalp yetersizliği, aritmi | |||||
Vasküler bozukluklar | Gastrointestinal kanama | Kanama (serebral kanama, pulmoner kanama, kistik kanama) | ||||
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar | Oksürü | k | Pulmoner toksisite (dispne, pulmoner fibrozis, pnömoni) |
Organ Sistem Sınıflaması MedDRA | Çok Yaygın >1/10 | Yaygın >1/100 ila <1/10 | Yaygın olmayan >1/1000 ila <1/100 | Seyrek >1/10000 ila <1/1000 | Bilinmiyor (Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor) |
Gastrointestinal bozukluklar | Bulantı, kusma, diyare | Stomatit | Pankreatik enzim anormalliği | ||
Hepatobiliyer bozukluklar | Hepatik enzim anormaliliği | ||||
Deri ve derialtı doku bozuklukları | Döküntü | Cilt kanseri, Stevens- Johnson sendromu, epidermal toksik nekroliz (Lyell tipi) | |||
Genel bozukluklar ve uygulamaya ilişkin hastalıklar | Ateş, yorgunluk, güçsüzlük | Titreme, keyifsizlik, ödem, mukozit |
Bazı advers etkileri tarif eden en uygun MedDRA terimleri listelenmiştir. Benzer veya ilişkili durumlar listeye dahil edilmemiştir fakat toplama dahil edilmiştir. Advers etki terminolojisi MedDRA versiyon 12.0’a dayanmaktadır.
• Semptomlar
Yüksek fludarabin fosfat dozları, uzamış körlük, koma ve ölüm ile karakterize olan geri dönüşümsüz merkezi sinir sistemi toksisitesine neden olmuştur. Yüksek dozlar ayrıca kemik iliği supresyonuna bağlı ağır trombositopeni ve nötropeni ile de alakalıdır.
FLUDALYM’in aşırı doz durumlarında uygulanabilecek spesifik antidotu yoktur. Tedavi ilacın kesilmesi ve yardımcı terapi şeklindedir.