5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapotik grup: Antineoplastik ajanlar, pürin analogları ATC kodu: L01B B05

FLUDARA, bir antiviral ajan olan vidarabinin (9--D-arabinofuranosiladenin / ara-A) adenosin deaminaz tarafından deaminasyonuna oldukça dayanıklı, suda çözünebilir florlanmış bir nukleotid analoğudur.

Fludarabin fosfat hızla 2F-ara A'ya defosforile olur, hücrelere alınır ve intrasellüler deoksisitidin kinaz vasıtasıyla esas aktif trifosfat 2F-ara-ATP'ye fosforile olur. Bu metabolitin ribonukleotid redüktaz, DNA polimeraz ,  ve , DNA primaz, DNA

ligazı ve dolayısıyla DNA sentezini inhibe ettiği gösterilmiştir. Bunun dışında RNA polimeraz II'nin kısmi inhibisyonu ile protein sentezinde bir azalma meydana gelir.

2F-ara-ATP'nin etki mekanizması ile ilgili bazı yönlerin henüz tam bilinmemesine karşın, başta DNA sentezinin inhibisyonu olmak üzere, DNA, RNA ve protein sentezi üzerindeki etkilerin hücre çoğalmasının inhibisyonunda birer ana unsur oldukları düşünülmektedir. B hücresi kronik lenfositik lösemide lenfositler, in-vitro çalışmalarda, 2F-ara-A'ya maruz kalınca yaygın DNA fragmentasyonu ve apopitoz'a ait hücre ölümü özellikleri göstermişlerdir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Daha önce B-kronik lenfositik lösemi tedavisi almamış hastalarda, FLUDARA ile klorambusilin (40mg/m2 her 4 haftada bir) sırasıyla 195 ve 199 hastada karşılaştırıldığı bir faz III çalışmasında şu sonuçlar elde edilmiştir: FLUDARA ile klorambusil ile kıyaslandığında istatistiksel olarak anlamlı daha yüksek genel yanıt oranları ve 1. basamak tedavi sonrasında tam yanıt oranları (sırasıyla % 61.1'e karşı % 37.6 ve %14.9'a karşı % 3.4); FLUDARA grubundaki hastalarda istatistiksel olarak anlamlı daha uzun yanıt süresi (19 aya karşı 12.2 ay) ve progresyon süresi (17 aya karşı 13.2 ay). İki hasta grubundaki medyan sağkalım FLUDARA için 56.1 ay ve klorambusil için 55.1 ay olmuştur, anlamlı olmayan bir değişiklik aynı zamanda peformans durumunda da gösterilmiştir. Toksisite oluşumu raporlanan hastaların oranı FLUDARA hastalarında (%89.7) ve klorambusil hastalarında (% 89.9) benzer olmuştur. İki tedavi grubu arasında hematolojik toksisite genel insidansı arasındaki fark anlamlı olmazken, lökosit (p=0.0054) ve lenfosit (p=0.0240) toksisitesi gelişen FLUDARA hastalarının oranı klorambusil hastalarına göre belirgin ölçüde daha yüksek olmuştur. Bulantı, kusma ve diyare yaşayan hastaların oranı FLUDARA hastalarında klorambusil hastalarına göre belirgin ölçüde daha düşük olmuştur (sırasıyla p<0.0001, p<0.0001, ve p=0.0489). Karaciğer toksisitleri de FLUDARA grubunda klorambusil grubuna kıyasla belirgin ölçüde daha düşük oranda hasta için raporlanmıştır (p=0.0487). Başlangıçta FLUDARA'ya yanıt veren hastaların FLUDARA monoterapisine yeniden yanıt verme şansı bulunmaktadır.

Binet B veya C evresinde olan 208 KLL'li hastada FLUDARA ile siklofosfamid, adriamisin ve prednisonun (CAP) karşılaştırıldığı bir randomize çalışmada, daha önce tedavi görmüş 103 hastadan oluşan alt grupta şu sonuçlar elde edilmiştir: genel yanıt oranı ve toplam yanıt oranı FLUDARA'da CAP'ye kıyasla daha yüksek olmuştur (sırasıyla %45'e karşı %26 ve %13'e karşı %6); yanıt süresi ve genel sağkalım FLUDARA ve CAP için benzer olmuştur. 6 aylık öngörülen tedavi süresi içerisinde, ölüm sayısı 9'a karşı (FLUDARA) 4 (CAP) olmuştur.

Tedavinin başlangıcından sonra 6 aya kadar olan verilerin kullanıldığı post-hoc analizi, FLUDARA ve CAP'nin sağkalım eğrileri arasında CAP içinde Binet C evresinde olan daha önce tedavi almış hastalar alt grubundan yana bir farklılık göstermiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Fludarabin (2F-ara-A)'in plazma ve üriner farmakokinetiği:

Fludarabin (2F-ara-A)'in farmakokinetiği, hızlı bolus enjeksiyonu ve kısa süreli infüzyondan sonra ve ayrıca fludarabin fosfatın (FLUDARA, 2F-ara-AMP) sürekli infüzyonundan sonra çalışıldı. 2F-ara-A, CLL ve Lg-NHL hastalarında benzer farmakokinetik profil göstermiştir.

2F-ara-A farmakokinetiği ile kanser hastalarındaki tedavi etkisi arasında belirgin bir bağlantı bulunamamıştır. Ancak, nötropeni ve hematokrit değişimleri olması, fludarabin fosfat sitotoksisitesinin doza bağımlı bir şekilde hematopoezi baskıladığını gösterir.

Emilim:

Geçerli değildir.

Dağılım:

Kanser hastalarında m2 başına 25 mg 2F-ara-AMP'nin 30 dakikalık infüzyonunu hemen takiben 2F-ara-A'nın ortalama plazma konsantrasyonu 3,5 a€“ 3,7 M olarak saptanmıştır. 5. dozdan sonra, infüzyonun sonunda, benzer 2F-ara-A seviyeleri, 4.4-

4.8 μM ortalama maksimum seviyeleri ile hafif akümülasyon göstermiştir. 5 günlük tedavi programı süresince, 2F-ara-A plazma seviyeleri, 2 gibi bir faktörle yükselir. Pek çok tedavi siklusundan sonra 2F-ara-A birikimi hesaba katılmayabilir. Postmaksimum plazma seviyeleri üç dispozisyon fazı şeklinde azalmaktadır. Bunların ilki yaklaşık 5 dakikalık, bunu takip eden 1-2 saatlik ve sonuncusu yaklaşık 20 saatlik yarılanma ömürlerine sahiptir.

2F-ara-A'nın karşılaştırmalı farmakokinetik çalışmasına göre ortalama total plazma klirensi 79 ml/dak./m2 (2.2 ml/dak./kg) ve ortalama dağılım hacmi (Vss) 83 l/m2 (2,4 l/kg) dir. Veriler interindividüel olarak farklılıklar göstermiştir. Fludarabin fosfatın

i.v. ve peroral uygulamasından sonra, 2F-ara-A plazma seviyeleri ve plazma seviyesi zaman eğrisi altında kalan alan dozla lineeer artış gösterir, aynı zamanda, yarı ömür, plazma klirensi ve dağılma hacmi dozdan bağımsız, sabit kalır.

Peroral kullanımdan sonra, maksimal 2F-ara-A seviyeleri, infüzyon sonunda elde edilene karşılık gelen seviyelerin yaklaşık % 20-30 una ulaşır ve dozdan 1-2 saat sonra meydana gelir. Tek ve tekrarlanan dozlardan sonra ortalama sistemik 2F-ara-A yararlanımı % 50 a€“ 65'dir ve bir solüsyonun veya hemen çözünür tablet formülasyonunun alınımından sonra da aynıdır. Beraberinde yiyecekle alındığında 2F-ara- AMP nın peroral dozundan sonra sistemik yararlanımında (EAA) hafif bir artış (< 10 %), maksimal plazma seviyelerinde (C) hafif bir azalma ve maksimal plazma seviyesine ulaşmada gecikme gözlemlenir; terminal yarı-ömürler etkilenmemektedir.

İn vitro araştırmalar 2F-ara-A'nın insan plazma proteinlerine bağlanmaya meyilli olmadığını ortaya koymuştur.

Biyotransformasyon:

Fludarabinin suda çözünür bir ön maddesi olan fludarabin-fosfat (2F-ara-AMP), insan organizmasında hızla ve kantitatif olarak defosforlanarak 2F-ara-A nukleosidine dönüşmektedir. Başka bir metabolit, köpekte ana metabolit olan 2F-ara-hipoksantin, insanda önemsiz miktarda gözlenmiştir.

2F-ara-A, lösemik hücrelere aktif olarak taşınır, burada yeniden monofosfata ve sırasıyla difosfat ve trifosfata fosforlanır. Trifosfat 2F-ara-ATP, majör interselüler metabolittir ve sitotoksik etkili olduğu bilinen tek metabolittir. KLL hastalarının lösemik lenfositlerindeki maksimum 2F-ara-ATP seviyeleri, 4 saatlik bir medyanda incelendi ve yaklaşık 20 μM medyan pik konsantrasyonu ile önemli bir değişim gösterdi. Lösemik hücrelerde, 2F-ara-ATP seviyeleri plazmadaki 2F-ara-A seviyelerinden yüksektir ki bu hedef bölgelerde akümülasyonun göstergesidir. Lösemik lenfositlerin in vitro inkübasyonu, ekstraselüler 2F-ara-A etkilenimi (2F-ara- A ürün konsantrasyonu ve inkübasyon süresi) ile intraselüler 2F-ara- ATP zenginleştirmesi arasında lineer bağlantı görülmüştür. Hedef hücrelerden 2F-ara-ATP eliminasyonu 15-23 saatlik bir medyan yarı ömrü göstermiştir.

Eliminasyon:

2F-ara-A'nın eliminasyonu büyük oranda renal yol ile gerçekleşmektedir. İntravenöz uygulanan dozun % 40-60'ı idrar ile atılır. Laboratuar hayvanlarında 3H-2F-ara-AMP ile yapılan kütle denge çalışmaları, radyoaktif işaretlenmiş maddelerin idrarda tamamen görüldüğünü göstermiştir.

Hastalardaki karekteristik özellikler

Renal fonksiyon bozukluğuna sahip kişilerde total vücut klirensi azalmaktadır. Bu durum dozun azaltılması gereğine işaret etmektedir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

ile farelere intravenöz uygulama sonrasında FLUDARA ve/veya metabolitlerinin kandan süte geçtiği kanıtlamıştır.

Sistemik toksisite

Akut toksisite çalışmalarında, terapötik dozun iki katı dozda fludarabin fosfat, tek doz uygulandığında ciddi intoksikasyon belirtileri veya ölüme yol açar. Sitotoksik bir bileşikten beklendiği gibi, kemik iliği, lenf organları, gastrointestinal mukoza, böbrekler ve erkek gonadlarını etkiler. Tavsiye edilen terapötik dozlara yakın dozlar uygulanan hastalarda ciddi yan etkiler ve kısmen ölümcül ciddi nörotoksisite gözlendi (Bkz. Doz aşımı ve tedavisi)

Fludarabin fosfatın tekrarlanan dozlarını takiben yapılan sistemik toksisite çalışmaları da, eşik dozu üzerinde, hızla büyüyen dokularda, yine beklenen etkileri göstermiştir. Morfolojik belirtilerin ciddiyeti doz seviyeleri ve dozlama süresi ile artar ve gözlenen değişiklikler genellikle geriye dönüşümlüdür. Hastalarda nörotoksite gibi ilave bazı istenmeyen etkiler görülse de genel olarak FLUDARA'nın terapötik olarak kullanımından elde edilen deneyimler, insanlardaki toksikolojik profile uygundur. (Bkz İstenmeyen etkiler)

Embriyotoksisite

İskelet malformasyonları, fetal kilo kaybı ve post implamantasyon kaybının olduğu fare ve tavşanlardaki intravenöz embriyotoksite çalışmaları fludarabin fosfatın embriyolethal ve teratojenik potansiyeli olduğunu göstermektedir.

Hayvanlardaki teratojenik doz ile insanlardaki terapötik doz arasındaki dar güvenlik aralığı ve farklılaşma sürecini bozan diğer antimetabolitler ile benzerlik göz önüne alındığında, FLUDARA'nın terapötik kullanımı, insanda teratojenik etki riski ile bağlantılı görülmektedir (Bkz. a€œGebelik ve Laktasyona€).

Genotoksik potansiyel, tümorijenisite

Fludarabin fosfat'ın, kardeş kromatid değişim testinde DNA hasarına neden olduğu, bir in vitro sitogenetik testte kromozomal sapmalara neden olduğu, in vivo fare mikronükleus testinde farede mikronükleusların oranını arttırdığı gösterilmiştir. Ancak, gen mutasyon tayinlerinde ve erkek farede yapılan dominant letal testinde negatif sonuç bulunmuştur. Böylelikle, mutajenik potansiyelin somatik hücrelerde olduğu, germ hücrelerinde görülmediği gösterilmiştir.

DNA düzeyinde ve mutajenisite test sonuçlarında fludarabin fosfatın bilinen aktivitesi tümorijenik potansiyel kuşkusunu oluşturmaktadır. Direkt tümorijenisite sorusunu cevaplayan hayvan çalışmaları yürütülmemiştir, çünkü, FLUDARA tedavisine bağlı ikinci tümor riski artışı şüphesi epidemiyolojik verilerle kanıtlanabilir.

Lokal tolerans

Fludarabin fosfatın intravenöz uygulamasını takiben yapılan hayvan deneylerinden alınan sonuçlara göre, enjeksiyon bölgesinde lokal irritasyon beklenmemektedir. 7.5 mg/ml fludarabin fosfat içeren sulu çözeltinin paravenöz (damar dışı çevre dokuya), intraarteriyel, intramüsküler uygulamaları, yanlış bölgeye yapılsa dahi belirgin bir lokal irritasyon gözlenmemiştir.

Hayvan deneylerinde, gastrointestinal sistemde görülen lezyonların, i.v. veya intragastrik alımda gösterdiği benzerlik, fludarabin fosfatın neden olduğu enteritin sistemik bir etki olma olasılığını destekler.