4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

FLUDARA, yeterli kemik i1iği rezervine sahip ve daha önce en azından bir standart alkilleyici ajan içeren tedaviye cevap vermemiş ya da hastalığı böyle bir tedaviye rağmen ilerleme göstermiş B-hücresi kronik lenfositik lösemili (KLL) hastaların tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Önerilen doz, oral yoldan 5 müteakip gün için, her gün 40 mg fludarabin fosfat/m2 vücut yüzeyidir. Kürler 28 günlük aralarla tekrarlanır.

FLUDARA film kaplı tablet antineoplastik tedavide deneyimli bir hekim tarafından reçete edilmelidir.

Tedavi süresi, tedavinin başarısına ve ilaca olan tolerabiliteye bağlıdır.

FLUDARA, en iyi tedavi yanıtı alınana kadar (tam ya da parsiyel remisyon, genelde 6 kür) uygulanmalı ve sonra ilaç kesilmelidir.

Uygulama şekli:

FLUDARA film kaplı tablet aç karnına ya da yiyeceklerle birlikte alınabilir. Film kaplı tabletler bütün olarak su ile alınmalı, çiğnenmemeli veya kırılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler: Böbrek yetmezliği:

Böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda doz yeniden ayarlanmalıdır. Kreatinin klirensi 30-70 ml/dk arasındaysa doz % 50 oranına kadar azaltılmalı ve toksisiteyi değerlendirebilmek için dikkatli hematolojik inceleme yapılmalıdır.

Kreatinin klirensi 30 ml/dk nın altında ise FLUDARA tedavisi kontrendikedir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda güvenlilik ve etkililik araştırılmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

FLUDARA, 18 yaş altındaki çocuklarda ilgili etkililik ve güvenlilik verileri yeterli olmadığından kullanımı tavsiye edilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı (>75 yaş) kişilerdeki kullanımı ile ilgili verilerin sınırları olmasından dolayı bu hastalardaki kullanımda dikkat edilmelidir.

65 yaşın üzerindeki hastalarda kreatinin klirensi ölçülmelidir (bkz. 'Böbrek yetmezliği' ve bölüm Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

4.3. Kontrendikasyonlar

İlaca ya da bileşenlerine karşı aşırı duyarlılık

Kreatinin klirensi < 30 ml/dak olan, renal yetmezlik bulunan hastalar

Dekompanse hemolitik anemi

Laktasyon

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Nörotoksisite

FLUDARA, doz ayarlama çalışmaları esnasında akut lösemili hastalarda yüksek dozlarda uygulandığında, körlük, koma ve ölüm dahil olmak üzere ağır nörolojik etkilere neden olmuştur. Belirtiler son dozdan sonra 21 ila 60 gün arasında ortaya çıkmaktadır. Bu ağır nörolojik sistem toksisitesi, kronik lenfositik lösemil (KLL) ve düşük dereceli non-hodgkin lenfoma (Lg-NHL) için tavsiye edilen dozdan yaklaşık 4 misli daha yüksek dozda (96 mg/m2/gün; 5-7 gün boyunca) intravenöz tedavi görmüş hastaların % 36'sında ortaya çıkmıştır. KLL ve Lg-NHL için önerilen dozlarda tedavi edilen hastalarda seyrek (koma, nöbet ve ajitasyon) veya çok nadiren (konfüzyon) ciddi merkezi sinir sistemi toksisiteleri meydana gelir. Hastalar nörolojik yan etki belirtileri açısından dikkatle izlenmelidir.

Pazarlama sonrası deneyimde, nörotoksitenin klinik çalışmalara göre daha önce ya da sonra ortaya çıkabileceği görülmüştür.

FLUDARA'nın kronik uygulama koşulları altında merkezi sinir sistemi üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Ancak, hastalar önerilen dozu uzun tedavi süreli (26 küre varan tedaviler) çalışmalarda tolere etmişlerdir. Hastalar nörolojik etkiler yönünden sıkı takip edilmelidir.

FLUDARA uygulaması lökoensefalopati (LE), akut toksik lökoensefalopati (ATL) veya geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati sendromu (RPLS) ile ilişkili olabilir.

Aşağıdaki durumlarda oluşabilir:

Tavsiye edilen dozda,

FLUDARA LE, ATL veya RPLS ile ilişkili olduğu bilinen ilaçları takiben veya bu ilaçlarla kombinasyon halinde verildiğinde,

veya FLUDARA kafatası veya tüm vücut radyoterapisi, Hematopoetik Hücre Transplantasyonu, Graft versus Host hastalığı, renal yetmezlik veya hepatik ensefalopati gibi diğer risk faktörleri bulunan hastalara verildiğinde.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Yapılan klinik bir çalışmada FLUDARA ile pentostatinin (deoksikoformisin) kombine kullanıldığı, refrakter kronik lenfositik lösemide (KLL), kabul edilemez sıklıkta ölümcül pulmoner toksisite saptanmıştır. Bu bakımdan FLUDARA'nın pentostatin ile birlikte kullanılmaması önerilmektedir.

FLUDARA'nın terapötik etkililiği, dipiridamol ve başka adenozin geri alınım inhibitörlerinin kullanımı sonucu azalabilir. Bir klinik araştırma, farmakokinetik parametrelerin, yemekle birlikte ağız yolu ile alındıktan sonra belirgin olarak değişmediğini göstermiştir.

Klinik çalışmalar ve in vitro deneyler, FLUDARA'nın sitarabin ile kombine olarak kullanıldığında, lösemi hücrelerinde Ara-CTP (sitarabin'in aktif molekülü)'nin hücre içi konsantrasyonunu ve hücre içi görünümünü arttırdığını göstermiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgi bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon:

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgi bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: D

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, fetüs için oluşacak riskten haberdar olmalıdırlar.

Üreme çağındaki kadınlar veya erkekler tedavi sırasında ve tedavinin en az 6 ay sonrasına kadar gebeliği önleyici tedbirler uygulamalıdır.

Gebelik dönemi

Fareler ve tavşanlar üzerindeki intravenöz embriyotoksisite çalışmaları, öngörülen tedavi dozlarının insanlarla ilgili de embriyolethal ve teratojenik potansiyeli olduğunu göstermiştir. Farelerdeki klinik öncesi veriler FLUDARA ve/veya metabolitlerinin plasental bariyeri geçebildiğini göstermiştir. (bkz. 5.3 Klinik Öncesi Güvenlilik Bölümü)

FLUDARA'nın 1. trimester'deki gebe kadınlardaki kullanımına dair veriler oldukça sınırlıdır.

Çift taraflı radius kemiği yokluğu ve normal baş parmaklar, trombositopeni, fossa ovalis anevrizması ve ufak bir patent duktus arteriosus ile bir yeni doğan tarif edilmiştir. FLUDARA'nın gerek monoterapisi gerek kombine tedavisi sonucunda erken düşük rapor edilmiştir.

Fludarabin fosfatın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.

FLUDARA gerekli olmadıkça (yaşamı tehdit eden bir durum halinde veya ödün vermeden terapötik yarar sağlayacak başka alternatif bir tedavinin bulunmaması halinde veya tedavi kaçınılmaz ise) gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Fetal zarar potansiyeline sahiptir (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.3).

Laktasyon dönemi

İlacın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Ancak, preklinik veriler fludarabin fosfat ve/veya metabolitlerinin anne kanından, süte geçtiğini kanıtlamıştır.

Bir peri-/postnatal gelişim çalışmasında, farelere geç gestasyon ve laktasyon periyodu süresince intravenöz olarak 1, 10 ve 40 mg/kg/gün dozlarında fludarabin fosfat uygulanmıştır. Yüksek doz grubundaki sonuçlar vücut kilo alımında ve canlılıkta azalma ile postpartum 4. günde iskelet gelişiminde gecikme göstermiştir. Ancak doz periyodunun, prenatal gelişimi örttüğü göz önünde bulundurulmalıdır. (Bkz Bölüm Gebelik ve laktasyon)

Bundan dolayı, FLUDARA tedavisi sırasında emzirmeye başlanılmamalıdır. Kadınlar emzirmeyi sonlandırmaları için uyarılmalıdır.

(Bkz Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)

ile farelere intravenöz uygulama sonrasında FLUDARA ve/veya metabolitlerinin kandan süte geçtiği kanıtlamıştır.

FLUDARA emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

FLUDARA'nın üreme yeteneği / fertilite üzerine etkileri bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FLUDARA, yorgunluk, halsizlik, görme bozukluğu, konfüzyon, ajitasyon ve nöbetlere yol açtığından araç ve makina kullanım kabiliyetini azaltabilir. Reaksiyonlar, düzensiz uyku, bireysel duyarlılık ve dozdan dolayı bozulmuş olabilir.

4.8. İstenmeyen etkiler

FLUDARA ile ilgili tecrübelere dayanarak, en sık karşılaşılan advers etkiler, miyelosupresyon (nötropeni, trombositopeni ve anemi) ve pnömoni, öksürük, ateş, güçsüzlük, bulantı, kusma ve diyareyi içeren enfeksiyonlar olarak geçmektedir. Diğer sık olarak rapor edilen olaylar titreme, ödem, keyifsizlik, periferik nöropati, görme bozukluğu, anoreksi, mukozit, stomatit ve döküntüdür. FLUDARA ile tedavi olan hastalarda ciddi fırsatçı enfeksiyonlar oluşmuştur. Ciddi advers etkiler sonucu ölümler bildirilmiştir.

Aşağıdaki tablo MedDRA organ sistem sınıflamasına (MedDRA SOCs) göre advers etkileri göstermektedir. Frekanslar, klinik çalışmalarda FLUDARA ile ilişkili verilere dayanmaktadır. Nadir advers etkiler, pazarlama sonrası deneyimlerle belirlenmiştir.

Tablo 1: FLUDARA ile tedavi edilen hastalardaki advers etkiler klinik çalışmalar veya pazarlama sonrası çalışmalar sırasında belirlenmiştir.

Organ Sistem Sınıflaması MedDRA	Çok Yaygın ≥1/10	Yaygın ≥1/100'den <1/10'a	Yaygın olmayan ≥1/1000'den <1/100'e	Nadir ≥1/10000'den <1/1000'e
Enfeksiyon ve enfestasyonlar	Enfeksiyonlar/ fırsatçı enfeksiyonlar (latent viral reaktivasyonlar gibi örn. progresif multifokal lökoensefalopati (PML), Herpes zoster virüs), Epstein barr virüs, pnömoni			Lenfoproliferatif bozukluklar (EBV ilişkili)
Kistler ve polipler de dahil olmak üzere iyi huylu ve kötü huylu neoplazmlar		Miyelodisplastik sendrom ve Akut Miyeloid Lösemi (özellikle alkileyici ajanlar, topoizomeraz inhibitörleri veya radyoterapi öncesinde, birlikte veya daha sonraki tedavi ile ilişkili)
Kan ve lenf sistemi hastalıkları	Nötropeni, anemi, trombositopeni	Miyelosupresyon
Bağışıklık sistemi hastalıkları			Otoimmun bozukluklar (otoimmun hemolitik anemi, Evans sendromu, trombositopenik

			purpura, edinsel hemofili, pemfigus)
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		Anoreksi	Tümör lizis sendromu (böbrek yetmezliği, metabolik asidoz, hiperkalemi, hipokalsemi, hiperürisemi, hematüri, ürat kristalleri, hiperfosfatemi)

Organ Sistem Sınıflaması MedDRA	Çok Yaygın ≥1/10	Yaygın ≥1/100'den <1/10'a	Yaygın olmayan ≥1/1000'den <1/100'e	Nadir ≥1/10000'd en <1/1000'e
Sinir sistemi hastalıkları		Periferik nöropati	Konfüzyon	Koma, nöbetler, ajitasyon
Göz hastalıkları		Görme bozuklukları		Körlük, optik nörit, optik nöropati
Kardiyak hastalıklar				Kalp yetmezliği, aritmi
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar	Öksürük		Pulmoner toksisite (pulmoner fibrozis, pnömoni, dispne)
Gastrointestinal hastalıklar	Kusma, diyare, bulantı	Stomatit	Gastrointestinal kanama, pankreatik enzim anormalliği
Hepatobiliyer hastalıklar			Anormal hepatik enzim değerleri
Deri ve derialtı doku hastalıkları		Döküntü		Cilt kanseri, Epidermal toksik nekroliz (Lyell tipi), Stevens- Johnson sendromu
Genel bozukluklar ve uygulamaya ilşkin hastalıklar	Ateş, yorgunluk, güçsüzlük	Ödem, mukozit, titreme, keyifsizlik

Bazı advers etkileri tarif eden en uygun MedDRA terimleri listelenmiştir. Benzer veya ilişkili durumlar listeye dahil edilmemiştir fakat toplama dahil edilmiştir. Advers etki terminolojisi MedDRA versiyon 12.0'a dayanmaktadır.

Her bir sıklık grubu içindeki istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasında sunulmuştur. Bilinmeyen sıklıktaki pazarlama sonrası deneyim

Sinir sistemi hastalıkları

Serebral kanama

Lökoensefalopati (bkz. bölüm 4.4)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Semptomlar

İntravenöz olarak uygulanan yüksek dozlardaki FLUDARA, lökoensefalopati, akut toksik lökoensefalopati veya geri dönüşümlü posterior lökoensefalopati ile ilişkilendirilmiştir. Belirtiler baş ağrısı, bulantı ve kusma, nöbet, görme kaybı gibi görme bozuklukları, sensoryumda değişiklik ve fokal nörolojik eksiklikleri içerebilir. İlave etkiler olarak optik nörit ve papillit, konfüzyon, somnolans, ajitasyon, paraparezi/kuadriparezi, kas tonusunda artma ve inkontinans, uzamış körlük, koma ve ölüm ile karakterize olan geri dönüşümsüz merkezi sinir sistemi toksisiteyi içerebilir. Yüksek dozlar ayrıca kemik iliği supresyonuna bağlı ağır trombositopeni ve nötropeni ile de alakalıdır.

FLUDARA'nın aşırı doz durumlarında uygulanabilecek spesifik antidotu yoktur. Tedavi ilacın kesilmesi ve yardımcı terapi şeklindedir.