5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Antiemetikler ve bulantıya karşı kullanılan ilaçlar ATC kodu: A04AD12

Fosaprepitant aprepitantın ön ilacıdır ve intravenöz olarak uygulandığında hızla aprepitanta dönüşür (Bkz. Bölüm 5.2). Fosaprepitantın genel antiemetik etkiye katkısı tam olarak karakterize edilememiştir, ancak başlangıç aşamasında geçici bir katkısının olduğu göz ardı edilemez. Aprepitant, insanda P maddesi nörokinin 1 (NK) reseptörlerinin seçici, yüksek afiniteli bir antagonistidir. Fosaprepitantın farmakolojik etkisi aprepitant'a bağlanmaktadır.

Yetişkinlerde Fosaprepitantın 1 Günlük Rejimi Yüksek emetojenik kemoterapi (HEC)

Randomize, paralel, çift-kör, aktif kontrollü bir çalışmada fosaprepitant 150 mg (N = 1.147), sisplatin (≥70 mg/m) içeren, HEC rejimi alan hastalarda 3 günlük aprepitant rejimi ile (N = 1.175) karşılaştırılmıştır.

Fosaprepitant kombinasyon rejimi, 1. günde 150 mg fosaprepitant ve 1. günde 32 mg i.v ondansetron ve 1. günde 12 mg deksametazon, 2. gün 8 mg deksametazon ve 3. ve 4. günlerde günde iki kez 8 mg deksametazondan oluşturulmuştur.

Aprepitant kombinasyon rejimi, 1. günde 125 mg olmak üzere 2. ve 3. günlerde günde 80 mg

aprepitant, 1. günde 32 mg i.v ondansetron ve 1. günde 12 mg deksametazon ve 2. ila 4. günlerde 8 mg deksametazon olacak şekilde oluşturulmuştur. Körlüğü sürdürmek için plasebo fosaprepitant, plasebo aprepitant ve plasebo deksametazon (3. ve 4. günlerin akşamları) kullanılmıştır (Bkz. Bölüm 4.2). Klinik çalışmalarda 32 mg intravenöz dozda ondansetron kullanılmış olsa da, bu artık tavsiye edilen doz değildir. Uygun dozaj bilgileri için seçilen 5- HTantagonistinin ürün bilgilerine bakınız.

Etkililik, aşağıdaki kompozit önlemlerin değerlendirilmesine dayanmaktadır: hem genel hem de gecikmiş fazlarda tam yanıt ve genel fazında kusma yoktur. Fosaprepitant 150 mg'ın 3 günlük aprepitant rejimine göre üstün olmadığı gösterilmiştir. Birincil ve ikincil sonlanım noktalarının bir özeti Tablo 3'de gösterilmektedir.

Tablo 3
Yüksek derecede emetojenik kemoterapi (HEC) alan erişkin hastalarda tedavi grubu ve faza göre yanıt veren hastaların yüzdesi -1.Kür
Sonlanım noktaları	Fosaprepitant rejimi (N=1.106) %	Aprepitant rejimi (N=1.134) %	Değişiklik ( %95 Cl)
Tam yanıt
Genel	71,9	72,3	-0,4 (-4,1 ve 3,3)
Gecikmiş faz	74,3	74,2	0,1(-3,5 ve 3,7)
Kusma yok
Genel	72,9	74,6	-1,7 (-5,3 ve 2,0)

* Primer sonlanım noktalarıkalınharflerleyazılmıştır.

Orta derecede emetojenik kemoterapi (MEC)

Randomize, paralel, çift-kör plasebo kontrollü bir çalışmada, orta derecede emetojenik kemoterapi rejimi alan hastalarda, ondansetron ve deksametazon ile birlikte fosaprepitant 150 mg (N = 502), tek başına ondansetron ve deksametazon (kontrol rejimi) ile karşılaştırılmıştır (N = 498).

Fosaprepitant rejimi, 1. günde 150 mg fosaprepitant ile birlikte 2 doz 8mg oral ondansetron ve

12 mg oral deksametazondan oluşmaktadır. 2. ve 3. günlerde, fosaprepitant grubundaki hastalara, her 12 saatte bir ondansetron yerine plasebo verilmiştir.

Kontrol rejimi, 1. günde 150 mg i.v plasebo fosaprepitant ile birlikte 2 doz 8 mg oral ondansetron ve 20 mg oral deksametazondan oluşmaktadır. 2. ve 3. günde, kontrol grubundaki hastalar her 12 saatte bir 8 mg oral ondansetron aldı. Plasebo fosaprepitant ve plasebo deksametazon (1. günde) körlüğü devam ettirmek için kullanılmıştır.

Fosaprepitantın etkililiği, Tablo 4'de listelenen primer ve sekonder sonlanım noktalarına dayanılarak değerlendirilmiş ve gecikmiş ve genel fazlardaki tam yanıt açısından kontrol rejiminden daha üstün olduğu gösterilmiştir.

Tablo 4
Orta derecede emetojenik kemoterapi (MEC) alan hastalarda tedavi grubu ve faza göre yanıt veren erişkin hastaların yüzdesi
Sonlanım noktaları	Fosaprepitant rejimi (N=502) %	Kontrol rejimi (N=498) %	P değeri
Tam yanıt
Gecikmiş faz	78,9	68,5	<0,001
Tam yanıt
Genel	77,1	66,9	<0,001
Akut faz	93,2	91	0,184

İlk kusmaya kadar geçen tahmini süre Şekil 1'deki Kaplan-Meier grafiği ile gösterilmiştir.

Şekil 1. Orta derecede emetojenik kemoterapi alan, zamandan bağımsız kusma yaşayan yetişkin hastaların yüzdesi

Pediyatrik popülasyon

Aktif-kontrollü, açık etiketli 3 klinik çalışmada, yüksek veya orta derecede emetojenik kemoterapi alan 6 ay ila 17 yaş arası pediyatrik hastalar, önerilen tek günlük rejim dozunda (139 hasta) veya 3 günlük rejim (199 hasta) dozunda, deksametazon içeren veya içermeyen, ondansetron ile kombinasyon halinde tek doz fosaprepitant almışlardır.

1 Günlük Fosaprepitant Rejimi Alan Pediyatrik Hastalar

Pediyatrik hastalarda 1 günlük fosaprepitant rejiminin etkililiği, yetişkinlerde Fosaprepitantın

1 Günlük Rejimi altbölümünde tanımlandığı gibi, 1 günlük fosaprepitant rejimini alan yetişkinlerden elde edilen verilere göre tahmin edilmiştir.

Pediyatrik hastalarda 1 günlük fosaprepitant rejiminin etkililiğinin, 1 günlük yetişkin fosaprepitant rejimine benzer olması beklenmektedir.

3 Günlük Fosaprepitant Rejimi Alan Pediyatrik Hastalar

Pediatrik hastalarda 3 günlük fosaprepitant rejiminin etkililiği, 3 günlük oral aprepitant rejimini alan pediatrik hastalarda gösterilmiştir.

Pediyatrik hastalarda 3 günlük fosaprepitant rejiminin etkililiğinin, 3 günlük oral aprepitant rejimine benzer olması beklenmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Aprepitant'ın bir ön ilacı olan fosaprepitant, intravenöz uygulandığında hızla aprepitanta dönüştürülür. Fosaprepitantın plazma konsantrasyonları, infüzyonun tamamlanmasından sonraki 30 dakika içinde ölçülebilir seviyelerin altındadır.

Fosaprepitant uygulamasından sonra aprepitant

Sağlıklı erişkin gönüllülere 20 dakikalık bir infüzyonla uygulanan tek doz intravenöz 150 mg fosaprepitantı takiben, aprepitantın EAAortalaması 35 mcg.saat/ml ve ortalama maksimal aprepitant konsantrasyonu 4,01 mcg/ml'dir.

Dağılım:

Aprepitant plazma proteinlerine yüksek oranda (ortalama %97) bağlanır. Tek bir 150 mg'lık intravenöz fosaprepitant dozundan sonra, aprepitantın kararlı durumdaki dağılımının geometrik ortalama hacmi (Vd), insanlarda yaklaşık 82 L'dir.

Biyotransformasyon:

Fosaprepitant, insanlardan gelen karaciğer preparatlarıyla in vitro inkübasyonlarda hızla aprepitanta dönüştürülür. Ayrıca, fosaprepitant, böbrek, akciğer ve ileum da dahil olmak üzere diğer insan dokularından gelen S9 preparatlarında aprepitanta hızlı ve neredeyse tamamen dönüştürülmüştür. Böylece, fosaprepitantın aprepitanta dönüşmesinin birden fazla dokuda oluşabileceği görülmektedir. İnsanlarda intravenöz olarak uygulanan fosaprepitant, infüzyonun bitiminden sonra 30 dakika içinde hızla aprepitanta dönüştürülür.

Aprepitant geniş ölçüde metabolizasyona uğrar. Sağlıklı genç erişkinlerde, aprepitantın bir ön

ilacı olan fosaprepitantın [C] ile işaretlenmiş tekli 100 mg dozunun intravenöz yolla uygulanmasından sonra aprepitant 72 saat boyunca plazmadaki radyoaktivitenin yaklaşık

plazmasında aprepitantın 12 metaboliti saptanmıştır. Aprepitant metabolizması büyük ölçüde morfolin halkası ve yan zincirlerinin oksidasyonuyla gerçekleşir ve oluşan metabolitler çok zayıf şekilde aktiftir. İnsan karaciğer mikrozomlarının kullanılarak yapıldığı in vitro çalışmalar, aprepitant'ın başlıca CYP3A4 ile daha az oranda CYP1A2 ve CYP2C19 ile metabolizmaya uğradığını göstermiştir.

İdrar, dışkı ve plazmada intravenöz 100 mg [C]- fosaprepitant dozunu takiben gözlemlenen tüm metabolitler, oral [C]- aprepitant dozunda da gözlemlendi. 245,3 mg fosaprepitant dimeglumin (150 mg fosaprepitant ile eşdeğer) aprepitanta dönüştürüldüğünde, 23,9 mg fosforik asit ve 95,3 mg meglumin oluşur.

Eliminasyon:

Aprepitant idrara değişmemiş şekilde atılmaz. Metabolitler idrarla atılır ve safra yoluyla dışkıya geçerek dışkı ile atılır. Sağlıklı kişilere [ C]-fosaprepitantın tekli intravenöz 100 mg dozunun uygulanmasının ardından radyoaktivitenin %57'si idrarda ve %45'i feçeste bulunmuştur.

Aprepitantın farmakokinetiği klinik doz aralığında doğrusal değildir. 150 mg'lık bir intravenöz fosaprepitant dozunu takiben aprepitantın terminal yarı ömrü yaklaşık 11 saattir. 150 mg'lık bir intravenöz fosaprepitant dozunun ardından aprepitantın geometrik ortalama plazma klirensi yaklaşık olarak 73 ml/dakika'dır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Ciddi böbrek yetmezliği (CrCl <30 ml/dakika) ve hemodiyaliz gerektiren son evre böbrek hastalığı (SEBH) olan hastalara tek bir doz 240 mg oral aprepitant uygulanmıştır.

Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda total aprepitantın EAAdeğeri (bağlanmamış ve proteine bağlı) sağlıklı kişilere göre %21 azalırken, C%32 azalmıştır. Hemodiyalize giren SEBH'lı hastalarda total aprepitantın EAA değeri %42 azalırken, C%32 azalmıştır. Böbrek hastalığı olan hastalarda aprepitantın proteinlere bağlanmasındaki küçük azalmalara bağlı olarak, farmakolojik yönden aktif, bağlanmamış ilacın EAA'sı böbrek yetmezliği olan hastalarda sağlıklı kişilere göre anlamlı olarak etkilenmemiştir. Doz verildikten 4-48 saat sonra yapılan hemodiyalizin aprepitantın farmakokinetiği üzerinde anlamlı etkisi olmamış ve

dozun %0,2'sinden azı diyaliz maddesinde saptanmıştır.

Böbrek yetmezliği olan hastalarda ve hemodiyalize giren SEBH'li hastalarda FOSAPRANT dozunda ayarlama yapılması gerekmemektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Fosaprepitant, çeşitli ekstrahepatik dokularda metabolize olur; dolayısıyla karaciğer yetmezliğinin fosaprepitantın aprepitant'a dönüşümünü değiştirmesi beklenmemektedir. Hafif karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf A) aprepitanın farmakokinetiğini klinik açıdan önemli derecede etkilemez. Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Mevcut verilere dayanarak, orta düzeyde karaciğer yetmezliğinin (Child-Pugh sınıf B) aprepitant farmakokinetiği üzerindeki etkisi hakkında yargıya varılamaz.

Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara (Child-Pugh sınıf C) ilişkin herhangi bir klinik veya farmakokinetik veri yoktur.

Pediatrik popülasyon:

3 günlük İ.V./İ.V./İ.V. rejiminin bir parçası olarak, pediyatrik hastalarda (6 aydan 17 yaşına kadar), 1. günde medyan plazma pik konsantrasyonu (C) ve 1. gün, 2. gün ve 3. gün sonunda medyan konsantrasyonlar ile beraber aprepitantın simüle edilmiş medyan AUCverileri Tablo 5'te gösterilmektedir.

Tablo 5. Pediyatrik hastalarda 3 günlük İ.V. fospaprepitant rejimi için aprepitantın farmakokinetik parametreleri

Popülasyon	3 günlük İ.V./İ.V./İ.V. doz	AUC(ng*s/mL)	C(ng/mL)	C (ng/mL)	C (ng/mL)	C (ng/mL)
12-17 yaş	115mg, 80mg, 80mg	21172	2475	454	424	417
6 - <12 yaş	3mg/kg, 2mg/kg, 2mg/kg	25901	2719	518	438	418
2 - <6 yaş		20568	2335	336	248	232
6 aylık - <2yaş		16979	1916	256	179	167

1 günlük İ.V. fosaprepitant uygulamasında, pediyatrik hastalarda (6 aydan < 12 yaşına kadar),

1. günde medyan plazma pik konsantrasyonu (C) ve 1. gün, 2. gün ve 3. gün sonunda

ve pediyatrik hastalarda (12 yaştan 17 yaşa kadar) 1. günde medyan plazma pik konsantrasyonu (C) ve 1. gün, 2. gün ve 3. gün sonunda medyan konsantrasyonlar ile beraber gözlenen ortalama AUCverileri Tablo 6'da gösterilmektedir.

Tablo 6. Pediyatrik hastalarda 1 günlük fosaprepitant rejimi için aprepitantın farmakokinetik parametreleri

Popülasyon	1 günlük doz	AUC (ng*s/mL)	C (ng/mL)	C (ng/mL)	C (ng/mL)	C (ng/mL)
12-17 yaş	150 mg	30400	3500	735	NR*	NR*
6 - <12 yaş	4 mg/kg	35766	3637	746	227	69,2
2 - <6 yaş		28655	3150	494	108	23,5
6 aylık - <2yaş	5 mg/kg	30484	3191	522	112	24,4

* NR = Rapor edilmedi

Pediyatrik hastalarda (6 aylık ila 17 yaş arası) aprepitantın bir popülasyon farmakokinetik analizinde, cinsiyet ve ırkın aprepitantın farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkiye sahip olmadığını belirtilmektedir.

Konsantrasyon ve etki arasındaki ilişki

Tek doz intravenöz 150 mg fosaprepitant uygulanan sağlıklı genç erkeklerde, yüksek düzeyde spesifik bir NK-reseptör izleyici kullanılarak yapılan pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmalarında, aprepitantın beyne nüfuz ettiği, doza ve plazma konsantrasyonuna bağlı bir şekilde NKreseptörlerine bağlandığı, NKreseptör doluluk oranının Tve 24. saatte

≥%100, 48. saatte %97 ve 120. saatte %41 ve %75 arasında olduğu gösterilmiştir.

Bu çalışmada, beyin NKreseptörlerinin doluluk oranı aprepitant plazma konsantrasyonları ile iyi korelasyon gösterdiği tespit edilmiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fosaprepitantın intravenöz uygulanması ve aprepitantın oral uygulanması ile elde edilen klinik öncesi veriler, tekli ve tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite (in vitro testler dahil) ve üreme toksisitesi konvansiyonel çalışmalar insanlar için herhangi bir özel tehlikeyi ortaya koymamaktadır.

Kemirgenlerdeki kanserojen potansiyeli sadece oral aprepitant ile araştırılmıştır. Bununla

çalışmaları da dahil olmak üzere, sınırlı olduğu düşünülmektedir, çünkü fosaprepitant ve aprepitantın sistemik maruz kalmaları, insanlardaki terapötik maruz kalmaya yalnızca benzer veya hatta insandan daha düşüktür. Yapılan güvenlik farmakolojisi ve köpeklerle yapılan tekrarlanan doz toksisite araştırmalarında, fosaprepitant Cve aprepitant EAA değerleri sırasıyla klinik değerlerden 3 kat ve 40 kata kadar daha yüksektir.

Fosaprepitant ile tedavi edilen yavru köpeklerde (doğum sonrası 14. günden 42. güne kadar), yapılan toksisite çalışmasında; erkeklerde 6 mg/kg/gün dozda, azalmış testiküler ağırlık ve Leydig hücre büyüklüğü görüldü, dişilerde 4 mg/kg/gün dozda uterus ağırlığının artması, rahim ve serviks hipertrofisi ve vajinal dokuların ödemleri görülmüştür. Doğum sonrası 10. günden 63. günde aprepitant ile tedavi edilen yavru sıçanlarda yapılan bir toksisite çalışmasında; dişilerde günde 2 defa 250 mg/kg dozda daha erken vajinal açılma ve erkeklerde günde 2 defa 10 mg/kg gecikmiş preputial ayrılma görülmüştür. Bu çalışmada çiftleşme, fertilite veya embriyonik/fetal sağkalım üzerine tedavi ile ilgili etkiler olmamıştır ve üreme organlarında patolojik bir değişiklik olmamıştır. Aprepitantın klinik açıdan anlamlı maruz kalınmasında herhangi bir marj yoktur. Kısa süreli tedavi için bu bulguların klinik açıdan anlamlı olmadığı düşünülmektedir.

Ticari olmayan formülasyonlarda, formülasyona bağlı olarak 1 mg/ml'nin altındaki ve daha yüksek konsantrasyonlardaki fosaprepitant, laboratuvar hayvanlarında vasküler toksisiteye ve hemolize neden olmuştur. Fosaprepitant konsantrasyonları 2,3 mg/ml ve daha yüksek olan ticari olmayan formülasyonlar ile insandaki yıkanmış kan hücrelerinde de hemoliz bulgusu vardı, insan kanında testler negatiftir. İnsan tam kanı ve yıkanmış insan eritrositlerinde 1 mg/ml'lik bir fosaprepitant konsantrasyona kadar ticari formülasyonda herhangi bir hemoliz saptanmamıştır.

Tavşanlarda, fosaprepitant, paravenöz, subkütan ve intramüsküler uygulama sonrasında başlangıçta geçici lokal akut inflamasyona neden olmuştur. İzleme periyodunun sonunda (8. gün doz sonrası), paravenöz ve intramüsküler uygulama sonrasında az miktarda lokal subakut inflamasyon kaydedilmiş ve intramüsküler uygulamayı takiben kas rejenerasyonu ile orta derece fokal kas dejenerasyonu / nekrozu eklendiği not edilmiştir.

Eğer gerekirse, 150 ml'den daha az hacimler için, hesaplanan hacim infüzyon yoluyla uygulamadan önce uygun bir büyüklükte torbaya veya şırınganın içine aktarılabilir.