4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkinlerde ve 6 aylık ve daha büyük pediatrik hastalarda yüksek ve orta derecede emetojenik kanser kemoterapisi ile ilişkili bulantı ve kusmanın önlenmesinde endikedir.

FOSEMAZON kombinasyon tedavisinin bir parçası olarak verilir. (Bkz. Bölüm 4.2)

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji / Uygulama sıklığı ve süresi Yetişkinlerde

Önerilen doz, 1. günde kemoterapiden yaklaşık 30 dakika öncesinde, infüzyonla 150 mg'ı en az

20-30 dakikalık süre içinde uygulamaktır (Bkz. Bölüm 6.6).

FOSEMAZON, aşağıdaki tablolarda belirtildiği gibi bir kortikosteroid ve 5-HTantagonisti ile birlikte uygulanmalıdır.

Emetojenik kanser kemoterapisi ile ilişkili mide bulantısı ve kusmayı önlemek için aşağıdaki rejimler önerilir.

Yüksek Emetojenik Kemoterapi Rejimi

	1. Gün	2. Gün	3. Gün	4. Gün
FOSEMAZON	150 mg intravenöz olarak	Uygulanmaz	Uygulanmaz	Uygulanmaz
Deksametazon	12 mg oral olarak	8 mg oral olarak	Günde 2 kez 8 mg oral olarak	Günde 2 kez 8 mg oral olarak
5-HT antagonistleri	5-HT antagonistlerinin standart dozu. Uygun doz bilgileri için seçilen 5-HTantagonistinin ürün bilgilerine bakınız.	Uygulanmaz	Uygulanmaz	Uygulanmaz

Deksametazon, 1. günde kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce ve 2. Günden 4. Güne kadar sabah uygulanmalıdır. Deksametazon, 3. ve 4. günlerde akşam da uygulanmalıdır. Deksametazon dozu aktif maddenin etkileşimlerini açıklar.

Orta Derecede Emetojenik Kemoterapi Rejimi

	1. Gün
FOSEMAZON	İntravenöz olarak 150 mg
Deksametazon	Oral olarak 12 mg
5-HTantagonistleri	5-HTantagonistlerinin standart dozu. Uygun doz bilgileri için seçilen 5-HTantagonistinin ürün bilgilerine bakınız.

Deksametazon, 1. günde kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce uygulanmalıdır. Deksametazon dozu aktif maddenin etkileşimlerini açıklar.

Pediatrik Popülasyonda

6 aylık ve daha büyük ve 6 kg'dan daha az olmayan pediatrik hastalar:

Yüksek derecede emetojenik kemoterapi (HEC) veya orta derecede emetojenik kemoterapinin (MEC) tek veya çok günlük rejimlerinin uygulanması ile ilişkili bulantı ve kusmanın önlenmesi için kortikosteroid içeren veya içermeyen bir 5-HTantagonisti ile birlikte uygulanması önerilen fosaprepitant dimegluminin doz rejimi Tablo 1'de gösterilmiştir. Tek günlük kemoterapi rejimleri, HEC veya MEC'nin sadece bir tek gün için uygulandığı rejimleri içerir. Çok günlük kemoterapi

rejimleri, HEC veya MEC'nin 2 veya daha fazla gün boyunca uygulandığı kemoterapi rejimlerini içerir.

Tek günlük kemoterapi rejimlerinde kullanılabilecek alternatif doz rejimi Tablo 2'de gösterilmiştir.

Tek veya Çok Günlük Kemoterapi Rejimleri için Dozlama

Tek veya çok günlük HEC veya MEC rejimleri alan pediatrik hastalar için, FOSEMAZON 1, 2 ve

3. günlerde santral venöz kateter yoluyla intravenöz infüzyon olarak uygulanır.

Tablo 1. HEC veya MEC'nin tek veya çok günlük rejimlerine bağlı bulantı ve kusmanın önlenmesi için önerilen dozlama

	Popülasyon	1. Gün	2. Gün	3. Gün
FOSEMAZON	12 yaş veya daha büyük pediatrik hastalar	115 mg intravenöz olarak	80 mg intravenöz olarak	80 mg intravenöz olarak
	6 aylık - 12 yaş arasında ve 6 kg'dan az olmayan pediatrik hastalar	3 mg/kg intravenöz olarak Maksimum doz 115 mg	2 mg/kg intravenöz olarak Maksimum doz 80 mg	2 mg/kg intravenöz olarak Maksimum doz 80 mg
Deksametazon	Bütün pediatrik hastalar	Deksametazon gibi bir kortikosteroid birlikte uygulandığında, 1 ile 4. günler arasında önerilen kortikosteroid dozunun %50'sini uygulayınız.
5-HT antagonistleri	Bütün pediatrik hastalar	Önerilen doz için seçilmiş 5-HTantagonist reçete bilgilerine bakınız

*12 yaş ve üstü pediatrik hastalar için, 30 dakikadan daha uzun sürede intravenöz olarak FOSEMAZON uygulayın ve kemoterapiden yaklaşık 30 dakika önce infüzyonu tamamlayın. 12 yaşından küçük pediatrik hastalar için, kemoterapiden yaklaşık 30 dakika önce infüzyonu tamamlayarak, FOSEMAZON'u 60 dakikadan daha uzun sürede intravenöz olarak uygulayın.

**Deksametazon, 1. gün kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce uygulanmalıdır.

Tek Günlük Kemoterapi Rejimleri için Alternatif Dozlama

Tek günlük HEC veya MEC alan pediatrik hastalar için FOSEMAZON, 1. Günde bir santral venöz kateter yoluyla intravenöz infüzyon şeklinde uygulanabilir.

Tablo 2. HEC veya MEC'nin tek günlük rejimleriyle ilişkili bulantı ve kusmanın önlenmesi için alternatif dozlama

	Popülasyon	1. Gün
FOSEMAZON	12 yaş ve üzeri pediatrik hastalar	150 mg intravenöz olarak
	2 ile 12 yaş arasındaki pediatrik hastalar	4 mg/kg intravenöz olarak Maksimum doz 150 mg
	6 aylık ile 2 yaş arasındaki ve 6 kg'dan az olmayan pediatrik hastalar	5 mg/kg intravenöz larak Maksimum doz 150 mg
Deksametazon	Bütün pediatrik hastalar	Deksametazon gibi bir kortikosteroid birlikte uygulandığında, 1. ile 2. günlerde önerilen kortikosteroid dozunun %50'sini uygulayın.
5-HT antagonistleri	Bütün pediatrik hastalar	Önerilen doz için seçilmiş 5-HTantagonist reçete bilgilerine bakınız.

*12 yaş ve üstü pediatrik hastalar için, 30 dakikadan daha uzun sürede intravenöz olarak FOSEMAZON uygulayın ve kemoterapiden yaklaşık 30 dakika önce infüzyonu tamamlayın. 12 yaşından küçük pediatrik hastalar için, kemoterapiden yaklaşık 30 dakika önce infüzyonu tamamlayarak, FOSEMAZON'u 60 dakikadan daha uzun sürede intravenöz olarak uygulayın.

**Deksametazon, 1. günde kemoterapi tedavisinden 30 dakika önce uygulanmalıdır.

6 aylıktan küçük bebeklerde fosaprepitant dimegluminin güvenliliği ve etkililiği belirlenmemiştir.

Veri bulunmamaktadır.

Genel

Diğer kortikosteroidler ve 5-HTantagonistleri ile kombinasyon halinde etkinlik verileri sınırlıdır. Kortikosteroidlerle birlikte uygulama hakkında ek bilgi için Bölüm 4.5'e bakınız. Birlikte uygulanan 5-HT3 antagonisti tıbbi ürünleri için Kısa Ürün Bilgileri'ne bakınız.

Uygulama şekli

FOSEMAZON yalnızca intravenöz olarak uygulanmalı ve intramüsküler veya subkütan yolla verilmemelidir. Yetişkinlerde intravenöz uygulama, tercihen 20-30 dakikalık bir sürede intravenöz infüzyon yoluyla gerçekleştirilir. 6 aylık ve daha büyük yaştaki pediatrik hastalarda intravenöz uygulama, santral venöz kateter yoluyla önerilmektedir ve 12 yaş ve üzeri hastalarda 30 dakikadan

daha uzun bir sürede ya da 12 yaşından küçük pediatrik hastalarda ise 60 dakikanın üzerinde bir sürede uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 6.6). FOSEMAZON, bolus enjeksiyon veya seyreltilmemiş solüsyon olarak kullanılmaz.

Uygulamadan önce ürünün sulandırılması ve seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalar veya hemodiyalize giren son dönem böbrek yetmezliği hastaları için doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği

Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sınırlı veri vardır ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda veri yoktur. Bu hastalarda FOSEMAZON dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.2).

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlılar için doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

Cinsiyet:

Cinsiyete göre doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Bölüm 5.2).

4.3. Kontrendikasyonlar

Pimozid, terfenadin, astemizol veya sisaprid ile birlikte uygulanması (Bkz. Bölüm 4.5).

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Orta derece ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalar

Orta dereceli karaciğer yetmezliği olan hastalarda sınırlı veri vardır ve ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda veri yoktur. Bu hastalarda, FOSEMAZON dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2).

CYP3A4 etkileşimleri

FOSEMAZON, primer olarak CYP3A4 ile metabolize olan ve siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, ergot alkaloid türevleri, fentanil ve kinidin gibi terapötik aralığı dar olan aktif maddeleri alan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5). Ayrıca, irinotekan ile eşzamanlı kullanımında, toksisitenin artmasına neden olabileceğinden, özellikle dikkatli olunmalıdır.

Varfarin (CYP2C9 substratı) ile birlikte uygulama

Kronik varfarin tedavisi gören hastalarda, fosaprepitant kullanımından sonra 14 gün boyunca Uluslararası Normalleştirilmiş Oran (INR) yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.5).

Hormonal kontraseptifler ile birlikte uygulama

Fosaprepitant, uygulanması sırasında ve uygulanmasından sonraki 28 gün boyunca hormonal kontraseptiflerin etkinliğini, azaltabilir. Fosaprepitant tedavisi sırasında ve fosaprepitant kullanımını takiben 2 ay süreyle kontrasepsiyon için hormonal olmayan alternatif destekleyici yöntemler kullanılmalıdır (bkz. Bölüm 4.5).

Aşırı duyarlılık reaksiyonları

Fosaprepitantın infüzyonu sırasında veya sonrasında, kızarıklık, eritem, dispne ve anafilaksi/ anafilaktik şok dahil ani aşırı duyarlılık reaksiyonları ortaya çıkmıştır. Bu aşırı duyarlılık reaksiyonları genellikle infüzyonun kesilmesi ve uygun tedavinin uygulanması ile giderilmektedir. Aşırı duyarlılık reaksiyonları oluşan hastalarda infüzyonun yeniden başlatılması önerilmez.

Uygulama ve infüzyon bölgesi reaksiyonları

Fosaprepitant kullanımı ile infüzyon bölgesi reaksiyonları (İBR) bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Tromboflebit ve vaskülit de dahil olmak üzere ciddi İBR'lerin çoğunluğu, özellikle ekstravazasyonla ilişkili olduğunda, eşzamanlı vezikan kemoterapi (örn. antrasiklin bazlı) uygulaması ile bildirilmiştir. Eşzamanlı olarak vezikan kemoterapi alan bazı hastalarda nekroz da bildirilmiştir. Eşzamanlı vezikan kemoterapi olmadan, yüksek dozlarda uygulandığında hafif enjeksiyon bölgesi trombozu gözlenmiştir.

FOSEMAZON bolus enjeksiyonu ile uygulanmamalıdır, her zaman seyreltilerek ve yavaş intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2). FOSEMAZON intramüsküler veya subkütan yoldan uygulanmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3). Lokal tahriş işaretleri veya belirtileri ortaya çıkarsa, enjeksiyon veya infüzyon sonlandırılmalı ve başka damarda yeniden başlatılmalıdır.

Bu tıbbi ürün her mL'sinde 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında a€œsodyum içermeza€.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

İntravenöz olarak uygulandığında, fosaprepitant hızla aprepitanta dönüşür.

Tek doz olarak verilen 150 mg fosaprepitant zayıf bir CYP3A4 inhibitörüdür. Oral aprepitant ile digoksin arasındaki etkileşim eksikliği ile gösterildiği gibi fosaprepitantın P-glikoprotein taşıyıcısı ile etkileşime girmemektedir. Fosaprepitantın CYP2C9, CYP3A4 ve glukuronidasyonun oral aprepitantın verilmesinden daha az veya daha fazla indüklenmesine neden olmayacağı öngörülmektedir. CYP2C8 ve CYP2C19 üzerindeki etkilerle ilgili veriler eksiktir.

İntravenöz fosaprepitant uygulamasını takiben diğer tıbbi ürünlerle olan etkileşimler, muhtemelen oral aprepitant ile etkileşen aktif maddelerle ortaya çıkabilir. Çok günlük fosaprepitant rejimleri ile

etkileşim potansiyelinin, oral aprepitant rejimlerinden daha fazla olmadığı tahmin edilmektedir. Bu nedenle, pediatrik hastalarda diğer tıbbi ürünlerle birlikte FOSEMAZON kullanımı önerileri, fosaprepitant ve aprepitant çalışmalarından elde edilen erişkin verilerine dayanmaktadır.

Aşağıdaki bilgiler, oral aprepitant ile yapılan araştırmalardan ve deksametazon, midazolam veya diltiazem ile birlikte uygulanan intravenöz fosaprepitant ile yapılan çalışmalardan elde edilmiştir.

Diğer aktif maddelerin farmakokinetiği üzerine fosaprepitantın etkisi CYP3A4 inhibisyonu

CYP3A4'ün zayıf bir inhibitörü olan fosaprepitantın 150 mg'lık tek dozu, CYP3A4 enzimi aracılığıyla metabolize edilen, birlikte uygulanan diğer aktif maddelerin plazma konsantrasyonlarında geçici bir artışa neden olabilir. CYP3A4 substratlarının toplam maruziyeti, tek bir 150 mg fosaprepitant dozu ile birlikte uygulandıktan sonra 1. ve 2. günlerde 2 katına kadar çıkabilir. Fosaprepitant aynı anda pimozid, terfenadin, astemizol veya sisaprid ile birlikte kullanılmamalıdır. CYP3A4'ün fosaprepitant tarafından inhibisyonu, bu aktif maddelerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesine neden olacağından; potansiyel olarak ciddi ya da hayati risk taşıyan reaksiyonlara neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.3). Öncelikle CYP3A4 ile metabolize olan ve siklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil ve kinidin gibi terapötik aralığı dar olan aktif maddeler ile birlikte fosaprepitant uygulanması sırasında dikkat edilmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.4).

Kortikosteroidler

Deksametazon: Oral deksametazon dozu fosaprepitant ile birlikte verldiğinde yaklaşık % 50 oranında azaltılmalıdır. Birinci günde tek bir intravenöz doz olarak uygulanan 150 mg fosaprepitant, bir CYP3A4 substratı olan deksametazonun (1, 2 ve 3. günde 8 mg tek doz oral olarak) birlikte uygulanmasıyla, EAAo-24saat'i 1. günde %100, 2. günde %86 ve 3. günde %18 oranında artırmıştır.

Kemoterapötik ilaçlar

Fosaprepitant 150 mg'ın kemoterapötik ilaçlarla etkileşim çalışmaları yapılmamıştır; ancak, oral aprepitant ve dosetaksel ve vinorelbin ile yapılan çalışmalara dayanarak, intravenöz uygulanan dosetaksel ve vinorelbin fosaprepitant 150 mg ile klinik açıdan alakalı bir etkileşimi olmaması beklenmemektedir. CYP3A4 tarafından esas olarak veya kısmen metabolize edilen oral kemoterapötik tıbbi ürünlerle (örn., etoposid, vinorelbin) etkileşim gözardı edilemez. Primer veya kısmen CYP3A4 tarafından metabolize edilen tıbbi ürünleri alan hastalar için dikkatli olunması ve ilave izleme yapılması uygun olabilir (Bkz. Bölüm 4.4). İfosfamitin potansiyel bir advers reaksiyonu olan nörotoksisitenin pazarlama sonrası olayları, aprepitant ve ifosfamitin beraber uygulanmasından sonra rapor edilmeye başlanmıştır.

İmmünosupresanlar

Tek bir 150 mg fosaprepitant dozunu takiben, 2 günlük geçici orta dereceli bir artışın ardından, CYP3A4 (örn., siklosporin, takrolimus, everolimus ve sirolimus) tarafından metabolize edilen immünosüpresanların maruziyetinde küçük bir azalma beklenmektedir. Artmış maruziyetin süresinin kısalığı göz önüne alındığında, FOSEMAZON uygulamasının yapıldığı gün ve sonrasında Terapötik Doz İzlemeye dayalı immünosüpresan dozunda bir azaltma önerilmemektedir.

Midazolam

1. gün ve 4. günde 2 mg tek doz oral olarak uygulanan midazolam ile 1. günde tek bir intravenöz doz halinde uygulanan 150 mg fosaprepitant; 1. günde midazolamın EAAdeğerini %77 oranında artırmıştır ve 4. günde hiç etki göstermemiştir. Zayıf bir CYP3A4 inhibitörü olan fosaprepitant 150 mg, 1. günde tek doz olarak uygulandığında, 4. Günde gözlemlenen CYP3A4 inhibisyonu veya indüksiyonu olduğuna dair hiçbir kanıt bulunmamaktadır.

CYP3A4 ile metabolize edilen midazolam ve diğer benzodiazepinlerin (alprazolam, triazolam) plazma konsantrasyonlarındaki artışın potansiyel etkileri, FOSEMAZON'un bu tıbbi ürünlerle eş zamanlı uygulanması sırasında göz önünde bulundurulmalıdır.

Diltiazem

Fosaprepitant 150 mg ve diltiazem ile etkileşim çalışmaları henüz yapılmamıştır; bununla birlikte, diltiazem ile birlikte FOSEMAZON 150 mg kullanıldığında, 100 mg fosaprepitant ile yapılan aşağıdaki çalışma dikkate alınmalıdır. Hafif ve orta şiddette hipertansiyon hastalarında günde 3 kez diltiazem 120 mg ile 15 dakika boyunca 100 mg fosaprepitant verilmesi ile diltiazem'in EAA'ını 1,4 kat arttırmış ve kan basıncında klinik olarak anlamlı bir azalma ile sonuçlanmış olup, kalp hızında veya PR aralığında klinik olarak anlamlı bir değişiklikle sonuçlanmamıştır.

İndüksiyon

Fosaprepitant 150 mg tek doz, midazolam etkileşim çalışmasında 1. ve 4. günlerde CYP3A4'ü indüklememiştir. Fosaprepitantın, ilk aprepitant dozundan 6-8 gün sonra maksimum etki ile geçici bir indüksiyonun gözlemlendiği 3 günlük oral aprepitant rejiminin uygulanmasından daha az veya daha fazla CYP2C9, CYP3A4 ve glukuronidasyon indüksiyonuna neden olmayacağı öngörülmektedir. 3 günlük oral aprepitant rejimi, CYP2C9 substratlarının EAA'sında %30-35'lik bir azalma ve etinil estradiol konsantrasyonlarında %64'e kadar bir azalma olmasını sağladı. CYP2C8 ve CYP2C19 üzerindeki etkilerle ilgili veriler eksiktir. Varfarin, asenokumarol, tolbutamid, fenitoin veya CYP2C9 tarafından metabolize edildiği bilinen diğer aktif maddeler FOSEMAZON ile uygulandığında dikkatli olunmalıdır.

Varfarin

Kronik varfarin tedavisi gören hastalarda, kemoterapinin neden olduğu bulantı ve kusmayı önleme amaçlı FOSEMAZON kullanımı sırasında ve tedavi sonrasında 14 gün boyunca protrombin zamanı (INR) yakından izlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.4).

Hormonal kontraseptifler

Fosaprepitantın uygulanması sırasında ve uygulanmasından sonraki 28 gün boyunca hormonal kontraseptiflerin etkinliği azalabilir. Fosaprepitant tedavisi sırasında ve fosaprepitantın son dozunu takiben 2 ay süreyle alternatif hormon içermeyen destekleyici kontrasepsiyon yöntemleri kullanılmalıdır.

5-HTantagonistleri

Fosaprepitant 150 mg ve 5-HTantagonistleri ile etkileşim çalışmaları henüz yapılmamıştır, ancak klinik etkileşim çalışmalarında oral aprepitant rejiminin ondansetron, granisetron veya hidrodolasetronun (dolasetronun aktif metaboliti) farmakokinetiği üzerinde klinik olarak önemli etkisi olmamıştır. Bu nedenle, FOSEMAZON 150 mg ve 5-HTantagonistlerinin birlikte kullanımı ile etkileşime dair bir kanıt bulunmamaktadır.

150 mg fosaprepitantın uygulanması sonucu aprepitantın farmakokinetiği üzerine diğer tıbbi ürünlerin etkisi

Kombinasyonda aprepitantın plazma konsantrasyonlarının birkaç kat artması beklendiği için, fosaprepitantın, CYP3A4 aktivitesini inhibe eden aktif maddelerle (örn., Ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromisin, telitromisin, nefazodon ve proteaz inhibitörleri) beraber uygulanmasında dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4). Ketokonazol oral aprepitantın terminal yarı ömrünü yaklaşık 3 kat arttırmıştır.

Fosaprepitantın CYP3A4 aktivitesini kuvvetli olarak indükleyen aktif maddelerle (örn., Rifampisin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital) birlikte kullanılmasından kaçınılmalıdır. Çünkü bu kombinasyonlar aprepitantın plazma konsantrasyonlarında azalmaya yol açar ve Fosaprepitanın etkinliğinde azalmaya neden olabilir. Fosaprepitantın St. John's Wort (Hypericum perforatum) içeren bitkisel müstahzarlarla birlikte uygulanması önerilmemektedir. Rifampisin oral aprepitantın ortalama terminal yarı ömrünü, %68 azaltmıştır.

Diltiazem

Fosaprepitant 150 mg ve diltiazem ile etkileşim çalışmaları henüz yapılmamıştır; ancak FOSEMAZON 150 mg'ı diltiazem ile birlikte kullanırken, 100 mg fosaprepitant ile yapılan aşağıdaki çalışma dikkate alınmalıdır. 100 mg fosaprepitantın 15 dakikada diltiazem ile 120 mg 3 kez infüzyonu, aprepitant EAA'nın 1,5 kat artmasına neden olmuştur. Bu etki klinik olarak önemli sayılmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Ek bilgi bulunmamaktadır.

Pediatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: B

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir. Hormonal kontraseptiflerin etkinliği, fosaprepitantın verilmesinden sonra ve 28 gün boyunca azalabilir. Fosaprepitant tedavisi srasında ve son fosaprepitant dozunu takiben 2 ay süreyle kontraseptif için alternatif, hormon içermeyen alternatif yöntemler kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.5).

Gebelik dönemi

Fosaprepitant ve aprepitant için gebelikte maruz kalmaya ilişkin klinik veri mevcut değildir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik, embriyonal / fetal gelişim, doğum ya da doğum sonrası gelişim açısından doğrudan ya da dolaylı olarak zararlı etkiler göstermemektedir (Bkz. Bölüm 5.3).

FOSEMAZON çok gerekli olmadıkça gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Gebe kadınlara uygulanırken tedbirli olunmalıdır.

Laktasyon dönemi

Aprepitant, fosaprepitantın intravenöz uygulanmasından sonra ve aynı zamanda aprepitantın oral uygulamasından sonra sıçanların sütüne geçmiştir. Aprepitantın insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir.

FOSEMAZON ile tedavisi sırasında emzirme önerilmemektedir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Fosaprepitant ve aprepitant'ın doğurganlık üzerindeki potansiyeli tam olarak karakterize edilmemiştir, çünkü insanlarda gözlenen terapötik maruziyetin üzerindeki maruziyet düzeylerine hayvan çalışmalarında ulaşılmamıştır. Bu doğurganlık çalışmaları çiftleşme performansı, doğurganlık, embriyonik / fetal gelişim veya sperm sayımı ve motilite açısından doğrudan veya dolaylı zararlı etkiler göstermemiştir (Bkz. Bölüm 5.3). Fosaprepitant ve aprepitantın üreme toksisiteleri potansiyeli tam olarak karakterize edilmemiştir çünkü insanlardaki terapötik maruziyetin üzerindeki maruz kalma seviyeleri hayvan çalışmalarında elde edilememiştir. Nörokinin düzenlenmesindeki değişikliklerin üreme üzerine potansiyel etkileri bilinmemektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

FOSEMAZON, makine sürme ve kullanma becerisinde hafif bir etki oluşturabilir. Baş dönmesi ve yorgunluk, FOSEMAZON uygulamasının ardından ortaya çıkabilir (Bkz. Bölüm 4.8).

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlik profilinin özeti

Klinik araştırmalarda 371 sağlıklı kişi ve 2.084 hasta ve 199 çocuk ve adolesan kemoterapi kaynaklı bulantı ve kusma (CINV) hastası olmak üzere toplam 2.687 kişiye çeşitli fosaprepitant formülasyonları uygulandı. Fosaprepitant aprepitanta dönüştürüldüğünden, aprepitant ile ilişkili bu advers reaksiyonların fosaprepitant ile oluşması beklenir. Aprepitantın güvenlik profili yaklaşık

6.500 yetişkin ve 184 çocuk ve adolesanda değerlendirildi.

Oral aprepitant

Yüksek derecede emetojenik kemoterapi (HEC) gören hastalarda, standart tedaviye göre aprepitant ile tedavi edilen hastalarda daha yüksek insidansla rapor edilen en yaygın advers reaksiyonlar şunlardır: hıçkırık (%4,6'e karşılık %2,9), alanin aminotransferaz (ALT) artışı (%2,8'e karşılık

%1,1), dispepsi (%2,6'a karşılık %2,0), kabızlık (%2,4'e karşılık %2,0), baş ağrısı (%2,0'a karşılık

%1,8) ve iştah azalması (%2,0'a karşılık %0,5). Orta derecede emetojenik kemoterapi (MEC) alan hastalarda, standart tedaviyle karşılaştırıldığında aprepitant tedavisi ile tedavi edilmiş hastalarda daha yüksek bir insidansla bildirilen en yaygın advers reaksiyon yorgunluk olmuştur (%1,4'e karşılık %0,9).

Emetojenik kanser kemoterapisi gören, kontrol tedavisine göre aprepitant ile tedavi edilen pediatrik hastalarda daha yüksek insidansla rapor edilen en yaygın advers reaksiyon hıçkırık (%3,3'e karşı

%0,0) ve ciltte kızarmadır (%1,1'e karşı %0,0).

Advers reaksiyonlar a€“ aprepitant:

Aşağıdaki advers reaksiyonlar, pazarlama sonrası kullanımda veya erişkin ve pediatrik hastalarda HEC ve MEC çalışmalarının birleştirilmiş analizinde standart tedaviye kıyasla oral aprepitant tedavisi ile daha yüksek insidansla gözlenmiştir.

Verilen sıklık kategorileri yetişkinlerdeki çalışmalara dayanmaktadır; pediatrik çalışmalarda gözlenen sıklıklar, tabloda gösterilmediği sürece benzerdir ya da daha düşüktür. Yetişkin popülasyonundaki yaygın olmayan advers reaksiyonların bazıları pediatrik çalışmalarda gözlenmemiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

Seyrek: Kandidiyaz, stafilokok enfeksiyonu

Kan ve lenf sistemi hastalıkları

Yaygın olmayan: Febril nötropeni, anemi

Bağışıklık sistemi hastalıkları

Bilinmiyor: Anafilaktik reaksiyonları içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları

Metabolizma ve beslenme hastalıkları

Yaygın: İştah azalması Seyrek: Polidipsi

Psikiyatrik hastalıklar

Yaygın olmayan: Anksiyete

Seyrek: Oryantasyon bozukluğu, öforik duygu durum

Sinir sistemi hastalıkları

Yaygın: Baş ağrısı

Yaygın olmayan: Baş dönmesi, somnolans (uyuklama) Seyrek: Kognitif bozukluk, letarji, disguzi

Göz hastalıkları

Seyrek: Konjonktivit

Kulak ve iç kulak hastalıkları

Seyrek: Tinnitus

Kardiyak hastalıklar

Yaygın olmayan: Palpitasyon

Seyrek: Bradikardi, kardiyovasküler bozukluk

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Sıcak basması

Solunum göğüs hastalıkları ve mediastinal hastalıklar

Yaygın: Hıçkırık

Seyrek: Orofarengeal ağrı, hapşırma, öksürük, postnazal sızıntı, boğaz tahrişi

Gastrointestinal hastalıklar

Yaygın: Kabızlık, dispepsi

Yaygın olamayan: Erüktasyon, mide bulantısı*, kusma*, gastroözofageal reflü hastalığı, karın ağrısı, ağız kuruluğu, gaz

Seyrek: Duodenal ülser perforasyonu, stomatit, abdominal distansiyon, sert dışkı, nötropenik kolit.

Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olamayan: Döküntü, akne

Seyrek: Fotosensitiv reaksiyon, hiperhidroz, sebore, cilt lezyonu, kaşıntılı döküntü, Stevens Johnson sendromu / toksik epidermal nekroliz

Bilinmiyor: Pruritus, ürtiker

Kas-iskelet, bağ doku ve kemik hastalıkları

Seyrek: Kas zayıflığı, kas spazmları

Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

Yaygın olmayan: Disüri Seyrek: Pollakiüri

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın: Yorgunluk

Yaygın olmayan: Halsizlik, kırıklık

Seyrek: Ödem, göğüste huzursuzluk, yürüme bozukluğu

Laboratuvar bulguları

Yaygın: ALT artışı

Yaygın olmayan: AST artışı, kanda alkalen fosfataz artışı

Seyrek: İdrarda kırmızı kan hücreleri pozitif, kan sodyum seviyesinde azalma, kilo kaybı, notrofil sayısında azalma, idrarda glukoz varlığı, idrar miktarında artış

* Bulantı ve kusma, postkemoterapi tedavisinin ilk 5 gününde etkinlik parametreleridir ve bundan sonra sadece advers etkileri olduğu bildirilmiştir.

Seçilmiş advers reaksiyonların tarifi

Orta derecede ve yüksek derecede emetojenik kemoterapi çalışmalarında çoklu kürlerin 6 ilave kemoterapi kürüne kadar uzatılması sırasında gözlenen advers reaksiyon profilleri 1. kürde gözlenen profillerle genel olarak benzerdir.

Aprepitant ve yüksek derecede emetojenik kemoterapi alan 1.169 hastada yürütülen başka bir aktif- kontrollü klinik çalışmada advers reaksiyonların profili, aprepitant ile yürütülen diğer emetojenik kemoterapi çalışmalarında gözlenenlerle genel olarak benzerdir.

Postoperatif bulantı ve kusma için aprepitant ile tedavi edilen hastalarda ondansetrondan daha yüksek insidansla rapor edilen diğer yan etkiler şunlardır: üst abdominal ağrı, anormal barsak sesleri, kabızlık*, disartri, dispne, hipoestezi, uykusuzluk, miyozis, bulantı, duyusal bozukluk, mide rahatsızlığı, sub-ileus*, görme keskinliğinde azalma, hırıltılı solunum.

*Aprepitantın daha yüksek bir dozunu alan hastalarda bildirilmiştir.

Fosaprepitant

HEC uygulanan hastalarda aktif kontrollü bir klinik araştırmada, fosaprepitant 150 mg'lık 1 günlük rejimi alan 1.143 hasta ile aprepitant 3 günlük rejimi alan 1.169 hasta arasında güvenlik değerlendirilmesi yapılmıştır. Ek olarak, MEC alan hastaların katıldığı plasebo kontrollü bir klinik araştırmada, kontrol rejimi alan 497 hastayla karşılaştırıldığında tek doz fosaprepitant 150 mg alan 504 hastada güvenlik değerlendirilmesi yapılmıştır.

HEC veya MEC tedavisi almakta olan ve önerilen 1 günlük rejim dozunda veya bu dozun üstünde olmak üzere tek doz fosaprepitant dimeglumin alan pediyatrik hastalarda (6 aylıktan 17 yaşa kadar) yapılmış olan 3 aktif kontrollü klinik çalışmanın birleştirilmiş analizinde, fosaprepitant dimegluminin 1 günlük rejimini alan 139 hasta için güvenlilik değerlendirilmiştir. Aynı analizde, HEC veya MEC alan hastalar ve önerilen 3 günlük fosaprepitant rejiminde veya üzerinde tek bir doz foseprepitant alan 199 hastada güvenlilik değerlendirilmiştir. 3 günlük IV/oral/oral rejiminin uygulanmasını takiben elde edilen güvenlilik verileri de dahil edilmiştir.

Pediatrik hastalarda 3 günlük IV fosaprepitant rejiminin uygulanmasına ilişkin veri bulunmamaktadır. Pediatrik hastalarda 3 günlük IV fosaprepitant rejiminin güvenlik profilinin, düşük düzeydeki günlük seviyelerin sonraki günlerde maruz kalma oranlarını önemli ölçüde artırmaması nedeniyle, 1 günlük fosaprepitant rejimine benzer olması beklenmektedir.

Yetişkinlerde ve pediatrik hastalarda fosaprepitantın güvenlilik profili, aprepitant ile gözlenene genel olarak benzerdir.

Advers reaksiyonlar - fosaprepitant

Aşağıda, yukarıda tarif edildiği gibi aprepitant ile rapor edilmemiş olan klinik çalışmalarda veya pazarlama sonrası fosaprepitant alan erişkin hastalarda rapor edilmiş olan advers reaksiyonlar verilmektedir. Verilen sıklık kategorileri yetişkinlerdeki çalışmalara dayanmaktadır; pediyatrik çalışmalarda gözlenen sıklıklar, tabloda gösterilmediği sürece benzerdir ya da daha düşüktür. Yetişkin popülasyonundaki yaygın olan advers reaksiyonların bazıları pediyatrik çalışmalarda gözlenmemiştir.

Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Vasküler hastalıklar

Yaygın olmayan: Ciltte kızarma, tromboflebit (baskın olarak infüzyon bölgesi tromboflebiti) Deri ve deri altı doku hastalıkları

Yaygın olmayan: Eritem

Genel ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

Yaygın olmayan: İnfüzyon bölgesinde eritem, infüzyon bölgesi ağrısı, infüzyon bölgesinde kaşıntı. Seyrek: İnfüzyon bölgesinde sertlik.

Bilinmiyor: Kızarma, eritem, dispne ve anafilaktik reaksiyonlar/anafilaktik şok dahil ani aşırı duyarlılık reaksiyonları.

Araştırmalar

Yaygın olmayan: Kan basıncı artışı.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı durumunda, FOSEMAZON kesilmelidir ve genel destekleyici tedavi ve takip sağlanmalıdır. Aprepitantın antiemetik etkililiğinden dolayı, ilaç yoluyla kusturma etkili olmayabilir.

Aprepitant hemodiyaliz ile uzaklaştırılamaz.

Hazırlanan bu infüzyon torbasından, önerilen doza göre uygulanacak hacmi belirleyin (Bkz. Bölüm 4.2).

Yetişkinlerde

Hazırlanan infüzyon torbasının (150 ml) tüm hacmi uygulanmalıdır.

Pediatrik Hastalarda

12 yaş ve üzeri hastalarda uygulanacak hacim, aşağıdaki gibi hesaplanmaktadır:

Uygulanacak hacim (mL), önerilen doza (mg) eşittir.

6 ay ila 12 yaş arasındaki hastalarda uygulanacak hacim, aşağıdaki gibi hesaplanmaktadır:

Uygulanacak hacim (mL) = önerilen doz (mg / kg) x ağırlık (kg)

Not: Maksimum dozlar aşılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.2).