FOSIT 4 G IV PERF. için LIYO. toz içeren 1 flakon Farmakolojik Özellikler

Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.

[ 25 July  2017 ]

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

    5.1. Farmakodinamik özellikler

    Farmakoterapötik grubu:Sistemik kullanım için antienfektifler, diğer antibakteriyeller

    ATC kodu :J01XX01

    Etki mekanizması:

    Fosfomisin, bakteriyel hücre duvarının enzimatik sentezini önleyerek patojenler üzerinde bakterisidal etki gösterir. Fosfomisin peptidoglikan sentezini bloke ederek hücre içi bakteri hücre duvar sentezinin ilk aşamasını engeller.

    Fosfomisin iki farklı nakil sistemi (sn-gliserol-3-fosfat ve heksoz-6 taşıma sistemleri) vasıtasıyla aktif olarak bakteri hücresine taşınır.

    Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkisi:

    Sınırlı veriler fosfomisinin muhtemelen zamana bağlı bir şekilde hareket ettiğini göstermektedir.

    Direnç mekanizması:

    Ana direnç mekanizması, fosfomisinin bakteriyel nakil sistemlerinin değişmesine neden olan kromozomal mutasyonlardır. Direnç plasmid veya transpozonlar aracılığıyla gelişir. Bunlar fosfomisin molekülü içerisindeki glutatyon molekülüne bağlanarak ya da fosfomisin molekülündeki karbon-fosfor bağlarını ayırarak fosfomisinin enzimatik inaktivasyonuna neden olurlar.

    Çapraz direnç:

    Fosfomisin ve diğer antibiyotik sınıfları arasındaki çapraz direnç bilinmemektedir.

    Duyarlılık kırılma noktası testi:

    Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Test Komitesi tarafından tespit edilen minimum inhibitör konsantrasyonu (MIC) duyarlılık/kırılma noktaları aşağıdaki gibidir (EUCAST duyarlılık/kırılma noktaları tablosu, versiyon 10)

    Türler

    Duyarlılık

    Direnç

    Enterobacteriaceae

    ≤ 32 mg/l

    > 32 mg/l

    Staphylococcus spp.

    ≤ 32 mg/l

    > 32 mg/l

    Duyarlılık:

    Bazı bireysel türlerin kazanılmış direnç prevalansı coğrafi olarak ve zamanla değişebilir. Bu nedenle, özellikle şiddetli enfeksiyonların uygun bir şekilde tedavi edilmesini sağlamak için direnç durumu hakkında yerel bilgiler gerekli olabilir.

    Fosfomisin'in in vitro etki spektrumu ve direnç:

    Aşağıdaki bilgiler, mikroorganizmanın fosfomisine duyarlı olup olmayacağı konusunda sadece yaklaşık bir rehberlik sağlar.

    Genellikle duyarlı türler

    Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar

    Staphylococcus aureus

    Aerobik Gram negatif mikroorganizmalar

    Citrobacter freundii

    Citrobacter koseri

    Escherichia coli

    Haemophilus influenzae

    Neisseria meningitidis

    Salmonella enterica

    Anaerobik mikroorganizmalar

    Fusobacterium spp.

    Peptococcus spp.

    Peptostreptococcus spp.

    Kazanılmış direnç ile karşılaşılabilecek türler

    Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar

    Staphylococcus epidermidis

    Streptococcus pneumoniae

    Enterococcus spp.

    Aerobik Gram negatif mikroorganizmalar

    Enterobacter cloacae

    Klebsiella aerogenes

    Klebsiella oxytoca

    Klebsiella pneumoniae

    Proteus mirabilis

    Pseudomonas aeruginosa*

    Serratia marcescens

    Anaerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

    Clostridium spp.

    Doğal dirençli türler

    Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

    Staphylococcus saprophyticus

    Streptococcus pyogenes

    Aerobik Gram negatif mikroorganizmalar

    Legionella pneumophila

    Morganella morganii

    Stenotrophomonas maltophilia

    Anaerobik Gram negatif mikroorganizmalar

    Bacteroides spp.

    Diğer Mikroorganizmalar

    Chlamydia spp.

    Chlamydophila spp.

    Mycoplasma spp.

    5.2. Farmakokinetik özellikler

    Genel özellikler

    Emilim:

    Genç sağlıklı erkeklerde tek bir intravenöz 4 g ve 8 g fosfomisin infüzyonu sırasıyla yaklaşık 200 ve 400 μg/ml maksimum serum konsantrasyonlarına (C) neden olmuştur. Serum yarı ömrü yaklaşık 2 saattir. Yaşlı ve/veya kritik olarak hasta olan erkek ve kadın deneklerde, tek intravenöz 8 g fosfomisin dozu, plazmada sırasıyla yaklaşık 350a€“380 μg/ml ve 3,6-3,8 saatlik ortalama Cve yarı ömürleri ile sonuçlanmıştır.

    Dağılım:

    Fosfomisin dağılım hacmi yaklaşık. 0,30 l/kg vücut ağırlığıdır. Fosfomisin dokulara iyi dağılır. Yüksek konsantrasyonlara gözlerde, kemiklerde, yara salgılarında, kas yapısında, kütisde, subkütisde, akciğerlerde ve safrada ulaşır. İltihaplı meninks hastalarında beyin omurilik sıvısı konsantrasyonları ilgili serum seviyelerinin yaklaşık %20-50'sidir. Fosfomisin plasenta bariyerini geçer, insan sütünde düşük miktarlarda bulunmuştur (serum konsantrasyonlarının yaklaşık %8'i). Plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir.

    Biyotransformasyon:

    Fosfomisin karaciğer tarafından metabolize edilmez ve enterohepatik dolaşıma girmez. Bu nedenle karaciğer yetmezliği olan hastalarda birikim beklenmez.

    Eliminasyon:

    Sağlıklı yetişkinlere uygulanan fosfomisin miktarının %80-90'ı tek bir intravenöz uygulamadan sonra 12 saat içinde renal yoldan elimine edilir. Feçeste az miktarda antibiyotik bulunur (%0,075). Fosfomisin metabolize edilmez, yani biyolojik olarak aktif bileşik elimine edilir. Normal veya hafif ila orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi ≥ 40 ml/dak), toplam dozun yaklaşık %50-60'ı ilk 3-4 saat içinde atılır.

    Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

    Fosfomisin, terapötik olarak kullanılan dozların intravenöz infüzyonundan sonra doğrusal farmakokinetik davranış gösterir.

    Hastalardaki karakteristik özellikler Özel popülasyonlar

    Özel popülasyonlarda çok sınırlı veriler mevcuttur.

    Geriyatrik popülasyon

    Tek başına yaşa göre doz ayarlaması gerekli değildir. Bununla birlikte böbrek fonksiyonu değerlendirilmeli ve böbrek yetmezliği bulguları varsa doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

    Pediyatrik popülasyon

    3-15 yaş arasındaki çocuklarda ve adolesanlarda fosfomisinin farmakokinetiği normal renal fonksiyonlu term yenidoğanlarda genel olarak sağlıklı erişkin bireylerle benzerdir. Bununla birlikte, renal fonksiyonu normal yenidoğanlarda ve 12 aya kadar bebeklerde, glomerüler filtrasyon hızı, daha büyük çocuklar ve ile karşılaştırıldığında fizyolojik

    olarak daha azdır. Bu, renal olgunlaşma evresine bağlı olarak fosfomisinin eliminasyon yarı ömrünün uzaması beklenir.

    Böbrek yetmezliği

    Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, eliminasyon yarılanma ömrü böbrek yetmezliği derecesiyle orantılı olarak artar. Kreatinin klirensi değeri 40 ml/dk veya daha düşük olan hastalarda doz ayarlamaları gereklidir (ayrıca bkz. Bölüm 4.2. "Böbrek yetmezliği doz titrasyonu").

    Sürekli veno-venöz hemofiltrasyon (CVVHF) altında 12 hastayı araştıran bir çalışmada

    1.2 m membran yüzeyi ve 25 ml/dk ortalama ultrafiltrasyon hızı olan klasik polietilen sülfon hemofiller kullanılmıştır. Bu klinik ortamda, plazmada plazma klirensi ve eliminasyon yarı ömrünün ortalama değerleri sırasıyla 100 ml/dk ve 12 saat olmuştur (ilave bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

    Karaciğer yetmezliği

    Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur çünkü fosfomisinin farmakokinetiği bu hasta grubundan etkilenmez.

    5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

    :

    Klinik olmayan veriler, geleneksel güvenlik farmakolojisi, tekrar doz toksisitesi, genotoksisite veya üreme toksisitesi çalışmalarına göre insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

    Fosfomisin için karsinojenisite verileri bulunmamaktadır.