5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu:Sistemik kullanım için antienfektifler, diğer antibakteriyeller

ATC kodu :J01XX01

Etki mekanizması:

Fosfomisin, bakteriyel hücre duvarının enzimatik sentezini önleyerek patojenler üzerinde bakterisidal etki gösterir. Fosfomisin peptidoglikan sentezini bloke ederek hücre içi bakteri hücre duvar sentezinin ilk aşamasını engeller.

Fosfomisin iki farklı nakil sistemi (sn-gliserol-3-fosfat ve heksoz-6 taşıma sistemleri) vasıtasıyla aktif olarak bakteri hücresine taşınır.

Farmakokinetik/farmakodinamik ilişkisi:

Sınırlı veriler fosfomisinin muhtemelen zamana bağlı bir şekilde hareket ettiğini göstermektedir.

Direnç mekanizması:

Ana direnç mekanizması, fosfomisinin bakteriyel nakil sistemlerinin değişmesine neden olan kromozomal mutasyonlardır. Direnç plasmid veya transpozonlar aracılığıyla gelişir. Bunlar fosfomisin molekülü içerisindeki glutatyon molekülüne bağlanarak ya da fosfomisin molekülündeki karbon-fosfor bağlarını ayırarak fosfomisinin enzimatik inaktivasyonuna neden olurlar.

Çapraz direnç:

Fosfomisin ve diğer antibiyotik sınıfları arasındaki çapraz direnç bilinmemektedir.

Duyarlılık kırılma noktası testi:

Avrupa Antimikrobiyal Duyarlılık Test Komitesi tarafından tespit edilen minimum inhibitör konsantrasyonu (MIC) duyarlılık/kırılma noktaları aşağıdaki gibidir (EUCAST duyarlılık/kırılma noktaları tablosu, versiyon 10)

Türler	Duyarlılık	Direnç
Enterobacteriaceae	≤ 32 mg/l	> 32 mg/l
Staphylococcus spp.	≤ 32 mg/l	> 32 mg/l

Duyarlılık:

Bazı bireysel türlerin kazanılmış direnç prevalansı coğrafi olarak ve zamanla değişebilir. Bu nedenle, özellikle şiddetli enfeksiyonların uygun bir şekilde tedavi edilmesini sağlamak için direnç durumu hakkında yerel bilgiler gerekli olabilir.

Fosfomisin'in in vitro etki spektrumu ve direnç:

Aşağıdaki bilgiler, mikroorganizmanın fosfomisine duyarlı olup olmayacağı konusunda sadece yaklaşık bir rehberlik sağlar.

Genellikle duyarlı türler

Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar

Staphylococcus aureus

Aerobik Gram negatif mikroorganizmalar

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Neisseria meningitidis

Salmonella enterica

Anaerobik mikroorganizmalar

Fusobacterium spp.

Peptococcus spp.

Peptostreptococcus spp.

Kazanılmış direnç ile karşılaşılabilecek türler

Aerobik Gram pozitif mikroorganizmalar

Staphylococcus epidermidis

Streptococcus pneumoniae

Enterococcus spp.

Aerobik Gram negatif mikroorganizmalar

Enterobacter cloacae

Klebsiella aerogenes

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Pseudomonas aeruginosa*

Serratia marcescens

Anaerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Clostridium spp.

Doğal dirençli türler

Aerobik Gram-pozitif mikroorganizmalar

Staphylococcus saprophyticus

Streptococcus pyogenes

Aerobik Gram negatif mikroorganizmalar

Legionella pneumophila

Morganella morganii

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobik Gram negatif mikroorganizmalar

Bacteroides spp.

Diğer Mikroorganizmalar

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Genç sağlıklı erkeklerde tek bir intravenöz 4 g ve 8 g fosfomisin infüzyonu sırasıyla yaklaşık 200 ve 400 μg/ml maksimum serum konsantrasyonlarına (C) neden olmuştur. Serum yarı ömrü yaklaşık 2 saattir. Yaşlı ve/veya kritik olarak hasta olan erkek ve kadın deneklerde, tek intravenöz 8 g fosfomisin dozu, plazmada sırasıyla yaklaşık 350a€“380 μg/ml ve 3,6-3,8 saatlik ortalama Cve yarı ömürleri ile sonuçlanmıştır.

Dağılım:

Fosfomisin dağılım hacmi yaklaşık. 0,30 l/kg vücut ağırlığıdır. Fosfomisin dokulara iyi dağılır. Yüksek konsantrasyonlara gözlerde, kemiklerde, yara salgılarında, kas yapısında, kütisde, subkütisde, akciğerlerde ve safrada ulaşır. İltihaplı meninks hastalarında beyin omurilik sıvısı konsantrasyonları ilgili serum seviyelerinin yaklaşık %20-50'sidir. Fosfomisin plasenta bariyerini geçer, insan sütünde düşük miktarlarda bulunmuştur (serum konsantrasyonlarının yaklaşık %8'i). Plazma proteinlerine bağlanması ihmal edilebilir düzeydedir.

Biyotransformasyon:

Fosfomisin karaciğer tarafından metabolize edilmez ve enterohepatik dolaşıma girmez. Bu nedenle karaciğer yetmezliği olan hastalarda birikim beklenmez.

Eliminasyon:

Sağlıklı yetişkinlere uygulanan fosfomisin miktarının %80-90'ı tek bir intravenöz uygulamadan sonra 12 saat içinde renal yoldan elimine edilir. Feçeste az miktarda antibiyotik bulunur (%0,075). Fosfomisin metabolize edilmez, yani biyolojik olarak aktif bileşik elimine edilir. Normal veya hafif ila orta derecede böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klerensi ≥ 40 ml/dak), toplam dozun yaklaşık %50-60'ı ilk 3-4 saat içinde atılır.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

Fosfomisin, terapötik olarak kullanılan dozların intravenöz infüzyonundan sonra doğrusal farmakokinetik davranış gösterir.

Hastalardaki karakteristik özellikler Özel popülasyonlar

Özel popülasyonlarda çok sınırlı veriler mevcuttur.

Geriyatrik popülasyon

Tek başına yaşa göre doz ayarlaması gerekli değildir. Bununla birlikte böbrek fonksiyonu değerlendirilmeli ve böbrek yetmezliği bulguları varsa doz azaltılmalıdır (bkz. Bölüm 4.2).

Pediyatrik popülasyon

3-15 yaş arasındaki çocuklarda ve adolesanlarda fosfomisinin farmakokinetiği normal renal fonksiyonlu term yenidoğanlarda genel olarak sağlıklı erişkin bireylerle benzerdir. Bununla birlikte, renal fonksiyonu normal yenidoğanlarda ve 12 aya kadar bebeklerde, glomerüler filtrasyon hızı, daha büyük çocuklar ve ile karşılaştırıldığında fizyolojik

olarak daha azdır. Bu, renal olgunlaşma evresine bağlı olarak fosfomisinin eliminasyon yarı ömrünün uzaması beklenir.

Böbrek yetmezliği

Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, eliminasyon yarılanma ömrü böbrek yetmezliği derecesiyle orantılı olarak artar. Kreatinin klirensi değeri 40 ml/dk veya daha düşük olan hastalarda doz ayarlamaları gereklidir (ayrıca bkz. Bölüm 4.2. "Böbrek yetmezliği doz titrasyonu").

Sürekli veno-venöz hemofiltrasyon (CVVHF) altında 12 hastayı araştıran bir çalışmada

1.2 m membran yüzeyi ve 25 ml/dk ortalama ultrafiltrasyon hızı olan klasik polietilen sülfon hemofiller kullanılmıştır. Bu klinik ortamda, plazmada plazma klirensi ve eliminasyon yarı ömrünün ortalama değerleri sırasıyla 100 ml/dk ve 12 saat olmuştur (ilave bilgiler için bkz. Bölüm 4.2).

Karaciğer yetmezliği

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur çünkü fosfomisinin farmakokinetiği bu hasta grubundan etkilenmez.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

:

Klinik olmayan veriler, geleneksel güvenlik farmakolojisi, tekrar doz toksisitesi, genotoksisite veya üreme toksisitesi çalışmalarına göre insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamaktadır.

Fosfomisin için karsinojenisite verileri bulunmamaktadır.