5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Sistemik kullanılan antiviraller; direkt etkili antiviraller; fosfonik asit türevleri

ATC kodu: J05AD01

Foskarnet, herpes grubunun tüm bilinen insan virüslerini (herpes simpleks virüsü tip 1 ve 2, insan herpes virüsü 6, varicella zoster virüsü; Epstein-Barr virüsü ve sitomegalovirüs (CMV) ve normal hücre büyümesini etkilemeyen konsantrasyonlarda insan immün yetmezlik virüsü (HIV) de dahil olmak üzere bazı retrovirüsler) inhibe eden geniş spektrumlu antiviral ajandır. Foskarnet ayrıca hepatit B virüsünden viral DNA polimerazını inhibe eder.

Foskarnet, hücresel DNA polimerazlarını etkilemeyen konsantrasyonlarda, viral spesifik DNA polimerazın doğrudan inhibisyonuyla bir ters transkriptazın doğrudan inhibisyonuyla antiviral aktivitesini uygular. Foskarnet, timidin kinaz veya diğer kinazlar tarafından aktivasyon (fosforilasyon) gerektirmez ve dolayısıyla, timidin kinazında eksik olan HSV mutantlarına karşı in vitro olarak aktiftir. Gansiklovire dirençli CMV suşları foskarnete duyarlı olabilir. Hücre kültürü içinde (IC) virüsün büyümesini %50 oranında inhibe etmek için gereken ilacın konsantrasyonu olarak ifade edilen duyarlılık test sonuçları, kullanılan test yöntemine ve kullanılan hücre türüne bağlı olarak büyük ölçüde değişir. Bazı duyarlı virüs ve bunların IC'leri aşağıda listelenmiştir.

Virüs multiplikasyon hücre kültürünün foskarnet inhibisyonu

Virüs	IC(mikrometre)
CMV	50-800*
HSV-1, HSV-2	10-130
VZV	48-90
EBV	<500**
HHV-6	49
Gansiklovir dirençli CMV	190
HSV a€“ TK Minus Mutant	67
HSV a€“ DNA Polimeraz Mutant	5-443
HIV-1	11-32
Zidovudine dirençli HIV-1	10-32

* Ortalama = 269 mikrogram

**500 mikrogramda viral antijen sentezinin %97'si inhibe edilmiştir.

Foskarnete karşı herhangi bir klinik yanıt gözlenmiyorsa, viral izolatlar, doğal olarak dirençli mutantların var olabileceği veya hem in vitro hem de in vivo seçici basınç altında ortaya çıkabileceği için foskarnet için duyarlılık açısından test edilmelidir.

Yüzden fazla klinik CMV izolatı için ortalama foskarnet %50 inhibisyon değeri yaklaşık 270 mikrogram/L iken, normal hücre büyümesinin geri döndürülebilir bir inhibisyonu yaklaşık 1000 mikrogram/L'de gözlenmiştir.

Foskarnet ve zidovudin kombine edildiğinde artmış bir miyelotoksisite bulgusu yoktur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Dağılım:

IV uygulamayı takiben, Foskarnet plazma konsantrasyonları, birkaç yarı ömrü olan çok üstel bir bozunma paterni izler. Normal böbrek fonksiyonlarına sahip hastalarda yarılanma ömrü 2- 4 saat arasındadır. Foskarnetin muhtemelen kemikten yavaş salınımını yansıtan yaklaşık 1 ila 8 günlük bir terminal yarı ömrü kaydedilmiştir. Foskarnetin sabit haldeki ortalama dağılım hacmi 0,4-0,6 L/kg arasında değişir.

Foskarnet beyin omurilik sıvısına dağıtılır ve HIV ile enfekte hastalarda eş zamanlı plazma konsantrasyonlarının %10 ila 70'i arasındaki konsantrasyonlar gözlemlenmiştir.

Biyotransformasyon:

Foskarnetin metabolik dönüşümü yoktur ve insan plazma proteinlerine bağlanması düşüktür (<%20).

Eliminasyon:

Foskarnet, başlıca glomerüler filtrasyon ve tubuler sekresyonu ile böbrekler tarafından elimine edilir. İntravenöz uygulandıktan sonra plazma klirensi 130-160 ml/dakika arasında değişir ve böbrek klirensi yaklaşık 130 ml/dakika civarındadır. İnsanda, kümülatif intravenöz dozun %20'si kadarının, infüzyonun kesilmesinden 7 gün sonra idrarla atılmadığı ve kemikte biriktiği varsayılabilir. Foskarnetin kemiğin mineral matrisine bağlanması, kemik iliği

üzerindeki etkisi bilinmiyor. Büyümekte olan kemikte foskarnet bağlanmasının etkileri ile ilgili herhangi bir çalışma bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Foskarnetle yapılan genel toksisite çalışmaları sırasında kaydedilen en belirgin etkiler, bazı serum elektrolitlerinin bozulması ve böbrek ve kemik değişiklikleri olmuştur.

Kalsiyum ve magnezyum gibi serum elektrolitlerinin gözle görülür bir şekilde azalması, foskarnetin iki değerlikli metal iyonlarıyla birlikte şelat oluşturması özelliği ile açıklanabilir. İyonize kalsiyum ve magnezyumun azalması, büyük olasılıkla yüksek doz foskarnet infüzyonu sırasında ve hemen sonrasında görülen nöbetler/konvulsiyonların açıklamasıdır. Yapılan toksikolojik çalışmalar böyle bir etkiyi açıklamasa da, bu azalmanın kalp fonksiyonu üzerinde (ör., EKG) de bir etkisi olabilir. Foskarnet infüzyon hızı, bazı serum iki değerlikli katyonların homeostazındaki bozulmalar için kritiktir.

Böbrek değişikliklerinin ardındaki, örneğin tubuler atrofi, özellikle jukstamedüller nefronlarla sınırlı olan mekanizma netleşmemiştir. Değişiklikler araştırılan tüm türlerde kaydedildi. İki değerlikli katyonların diğer kompleks bağlayıcılarının (EDTA ve bifosfonatlar) foskarnetinkine benzer böbrek değişikliklerine neden olabileceği bilinmektedir. Hidrasyonun, diürez indüksiyonu için, foskarnet tedavisi sırasında böbrek değişikliklerini önemli ölçüde azalttığı gösterilmiştir.

Kemik değişiklikleri artmış osteoklast aktivitesi ve kemik rezorpsiyonu olarak karakterize edildi. Uygulanan ilacın yaklaşık %20'si kemik ve kıkırdağa geçer ve genç ve büyüyen hayvanlarda birikim daha fazladır. Bu etki sadece köpekte görülmüştür. Bu değişikliklerin nedeni, yapısal olarak fosfata benzerliğinden dolayı foskarnetin hidroksiapatite dahil olması olabilir. Otoradyografik çalışmalar, foskarnetin kemik dokusuna belirgin bir yakınlığa sahip olduğunu göstermiştir. Geri kazanım çalışmaları, kemik değişikliklerinin reversibl olduğunu ortaya koymuştur. Foskarnet sodyumun farelerde ve sıçanlarda diş minesinin gelişimini olumsuz etkilediği gösterilmiştir. Bu çökelmenin iskelet gelişimine olan etkileri incelenmemiştir.

Mutajenite çalışmaları, foskarnetin genotoksik bir potansiyele sahip olduğunu göstermiştir. Mutajenite çalışmalarında gözlemlenen etkinin olası açıklaması, kullanılan hücre dizisindeki

DNA polimerazın inhibisyonudur. Foskarnet, herpes virüsüne spesifik DNA polimerazın inhibisyonuyla terapötik olarak etkimektedir. İnsan hücresel polimeraz foskarnete yaklaşık

100 kat daha az duyarlıdır. Yapılan karsinojenite çalışmalarında herhangi bir onkojenik potansiyel açığa çıkmamıştır. Teratojenisite ve fertilite çalışmalarından elde edilen bilgiler üreme sürecinde herhangi bir advers olay ortaya koymamıştır. Bununla birlikte, bu araştırmalarda kullanılan doz seviyeleri, CMV retinitin tedavisinde insanlar için kullanılanın altında veya çok yakın (75-150 mg/kg.sc) olduğu için sonuçlar sınırlı değerdedir.