FUNGAVOR 200 mg IV infüzyon çözelti için toz içeren flakon Klinik Özellikler
Gensenta İlaç Sanayi A.Ş.
[ 6 September 2016 ]
Gensenta İlaç Sanayi A.Ş.
[ 6 September 2016 ]
FUNGAVOR, geniş spektrumlu, triazol grubuna dahil antifungal bir ajandır ve aşağıda belirtilen mantar enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir:
İnvazif aspergillozun tedavisinde,
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi tedavisinde,
C. krusei ve özofajiyal ve sistemik Candida enfeksiyonları (hepatosplenik kandidiyazis, yaygın kandidiyazis, kandidemi) dahil, ciddi Candida enfeksiyonlarının tedavisinde,
Scedosporium türleri (S. apiospermum ve S. prolificans) ve Fusarium türlerine bağlı ciddi fungal enfeksiyonların tedavisinde,
Diğer tedavileri tolere edemeyen veya tedaviye direnen, yanıt vermeyen hastalardaki diğer ciddi fungal enfeksiyonların (Aspergillus türleri, C. albicans, Albicans dışı türler [C. krusei ve C. Glabrata], S. apiospermum, S. prolificans ve Fusarium türleri) tedavisinde.
FUNGAVOR intravenöz formunun içeriğinde bulunan hidroksi propil beta-siklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk’nın altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda FUNGAVOR kullanımı kontrendikedir.
FUNGAVOR’un saatte maksimum 3 mg/kg hızla ve 1-3 saat içinde verilmesi önerilir Bolus enjeksiyon için uygun değildir. IV infüzyon için dilüe edilmelidir.
Yetişkinlerde kullanım
Kararlı duruma yakın olan plazma konsantrasyonlarının birinci günde elde edilebilmesi için, FUNGAVOR tedavisi intravenöz veya oral yoldan verilen özel yükleme doz rejimi ile başlatılmalıdır. Oral biyoyararlanımının yüksek (%96; Bkz. Bölüm 5.2.) olması nedeniyle klinik olarak endike olduğunda intravenöz ve oral uygulamalar arasında geçiş yapmak mümkündür.
Önerilen dozlarla ilgili ayrıntılı bilgiler aşağıdaki tabloda verilmiştir:
İntravenöz | Orala (tablet ve süspansiyon) | ||
40 kg ve üzerindeki hastalarda | 40 kg’ın altındaki hastalarda* | ||
Yükleme Doz Rejimi Bütün endikasyonlar için (ilk 24 saat) | Her 12 saatte bir 6 mg/kg | Her 12 saatte bir 400 mg | Her 12 saatte bir 200 mg |
İdame Dozu (ilk 24 saatten sonra) | |||
Ciddi invazif Candida/İnvazif aspergilloz/ Scedosporium ve Fusarium enfeksiyonları/Diğer ciddi mantar enfeksiyonlarıb | Her 12 saatte bir 4 mg/kg | Her 12 saatte bir 200 mg | Her 12 saatte bir 100 mg |
Nötropenik olmayan hastalarda kandidemi | Her 12 saatte bir 3-4 mg/kg c | Her 12 saatte bir 200 mg | Her 12 saatte bir 100 mg |
Özofajiyal Candida enfeksiyonları | Değerlendirilmemiştir. | Her 12 saatte bir 200 mg | Her 12 saatte bir 100 mg |
* 15 yaş ve üstü hastaları da kapsamaktadır.
a. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda 12 saatte bir verilen 200 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 3 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAAτ) sağlamıştır. 12 saatte bir verilen 300 mg oral doz, 12 saatte bir verilen 4 mg/kg IV dozu ile benzer bir maruz kalma (EAAτ) sağlamıştır. (Bkz. Bölüm 5.2)
b. İnvazif aspergillozun pivotal klinik çalışmasında IV vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri 10 gündür (2-85 gün aralığı). Oral vorikonazol uygulamasının etki süresinin medyan değeri 76 gündür (2-232 gün aralığı) (Bkz. Bölüm 5.1.)
c. Klinik çalışmalarda, kandidemi hastaları birincil tedavi olarak her 12 saatte bir 3 mg/kg alırken diğer derin doku Candida enfeksiyonu olan hastalar kurtarma tedavisi olarak 4 mg/kg almışlardır. Uygun doz enfeksiyonun ciddiyetine ve doğasına göre belirlenmelidir.
Eğer hasta 12 saat arayla 4 mg/kg dozunu tolere edemiyorsa, idame dozu 12 saat arayla 3 mg/kg’a azaltılır.
Eğer hastanın cevabı yetersiz ise, oral uygulama için idame dozu günde iki kez 300 mg’a yükseltilebilir. 40 kg’dan az olan hastalar için oral doz günde iki kez 150 mg’a yükseltilebilir.
Eğer hasta bu kadar yüksek dozda tedaviyi tolere edemiyorsa (örneğin günde 2 kez 300 mg oral gibi), oral idame dozu 50 mg’ lık kademelerle günde iki kez 200 mg’ a (40 kg’dan az olan hastalar için günde iki kez 100 mg) düşürülmelidir.
Vorikonazolün idame dozu intravenöz uygulama için 12 saat arayla 5 mg/kg’a çıkartıldığı takdirde, vorikonazol ile beraber fenitoin verilebilir (bkz. Bölüm 4.4., Bölüm 4.5.)
Fenitoin ile vorikonazol birlikte kullanılacaksa fenitoin seviyelerinin dikkatli takibi gereklidir. Fayda zarar ilişkisi fayda yönünde ağır basmadıkça birlikte kullanılmalarından kaçınılmalıdır.
Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg’a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise %50, örneğin 300 mg’a (günde 1 kez) düşürülmelidir. Vorikonazol ile tedavi kesildiğinde, efavirenzin başlangıç dozuna dönülmelidir (bkz. Bölüm 4.4., Bölüm 4.5).
Tedavi süresi hastaların klinik ve mikrobiyolojik test cevabına bağlı olarak mümkün olduğunca kısa olmalıdır.
İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Vorikonazolle 6 aydan uzun süreli tedavilerde, yarar-risk oranı dikkatli şekilde gözden geçirilmelidir (bkz. Bölüm 4.4. (Dermatolojik Reaksiyonlar) ve Bölüm 5.1.(Tedavi süresi).
FUNGAVOR’un, intravenöz infüzyon olarak uygulanmasından önce sulandırılması ve seyreltilmesi gereklidir (ayrıca bkz. Bölüm 6.6.).
FUNGAVOR infüzyonluk çözeltinin bolus enjeksiyon şeklinde uygulanması önerilmez.
FUNGAVOR’un, intravenöz formunun içeriğinde bulunan hidroksipropil-beta-siklodekstrin glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle kreatinin klerensi 30 ml/dk.nın altında olan şiddetli böbrek yetmezliği bulunan hastalarda FUNGAVOR IV kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.).
İntravenöz vorikonazol kullanımı, hastaya olan risk/fayda değerlendirmesini haklı çıkarmadıkça, bu hastalara oral vorikonazol verilmelidir. Bu hastalarda serum kreatinin düzeyleri yakından izlenmelidir ve eğer artış görülürse, oral vorikonazol tedavisine geçilmesi düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 5.2.).
Vorikonazol hemodiyaliz yoluyla 121 ml/dk.lık klerens ile atılır. 4 saatlik bir hemodiyaliz doz ayarlaması gerektirecek miktarda vorikonazolün uzaklaştırılmasını sağlamaz. Konservatif hesaplamalar baz alınırsa (1. Dereceden hemodiyaliz ve minimal hepatik eliminasyon olduğu var sayılıyor) 12 saatlik bir hemodiyaliz vorikonazolün yaklaşık %50’sini vücuttan uzaklaştırırken 24 saatlik bir hemodiyaliz % 75’ini uzaklaştırır.
Hidroksipropil-beta-siklodekstrin klerensi böbrek yetmezliği olan hastalarda azalmıştır bu da hastanın daha fazla hidroksipropil-beta-siklodekstrin maruziyetine neden olur. Bu hastalarda uygulanan ardışık infüzyonlar hidroksipropil-beta-siklodekstrinin birikmesine neden olabilir. Hidroksipropil-beta-siklodekstrin hemodiyalize edilir.
Hafif (Child-Pugh sınıf A) ve orta (Child-Pugh sınıf B) şiddette karaciğer sirozu olan hastalarda, standart vorikonazol yükleme doz rejiminin kullanılması önerilir ancak idame dozu yarı yarıya azaltılmalıdır (Bkz. Bölüm 5.2.).
Ciddi (Child-Pugh sınıf C) kronik karaciğer sirozu olan hastalarda vorikonazol çalışılmamıştır.
Karaciğer fonksiyon testleri (aspartat transaminaz [AST], alanin transaminaz [ALT], alkalin fosfataz [ALP] veya toplam bilirubin değerleri anormal (normal karaciğer fonksiyon test değerlerinin en üst limitinin 5 katı) olan hastalarda FUNGAVOR’un güvenliliği ile ilgili sınırlı veri mevcuttur.
Vorikonazol, karaciğer fonksiyon testlerinde yükselme ve sarılık gibi karaciğer hasarının klinik belirtileri ile ilişkilidir bu nedenle ciddi karaciğer bozukluğu olan hastalarda sadece beklenen yarar potansiyel risklerden fazlaysa kullanılmalıdır. Hasta ilaç toksisitesi açısından dikkatle gözlenmelidir (Bkz. Bölüm 4.8.).
2 - <12 yaş arasındaki çocuklarda ve 12-14 yaş arası (<50 kg) genç adolesanlarda önerilen idame doz rejimi aşağıdaki gibidir:
Genç adolesanlar vorikonazolü yetişkinlerden ziyade çocuklar ile benzer bir şekilde metabolize edebileceği için bu yaş grubunda vorikonazol çocuk dozu uygulanmalıdır.
| |||||||||
Not: 2-<12 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 112 pediyatrik hastada ve 12-<17 yaş arası bağışıklık sistemi baskılanmış 26 adolesanda yapılan farmakokinetik analiz baz alınmıştır. |
Tedavi intravenöz rejim ile başlanmalı ve oral tedavi sadece klinik olarak anlamlı bir düzelme görüldüğü taktirde düşünülmelidir. IV uygulanan 8 mg/kg vorikonazolün 9 mg/kg oral doza nazaran yaklaşık 2 kat daha fazla maruziyet yarattığı unutulmamalıdır.
Çocuklar için bu oral doz önerileri vorikonazol’ün oral süspansiyon için toz formunda uygulanması ile yapılan çalışmalara dayanmaktadır. Tablet ve oral süspansiyon için toz arasındaki biyoeşdeğerlik çocuk popülasyonunda araştırılmamıştır. Pediyatrik popülasyonda tahmin edilen sınırlı gastro-enterik geçiş zamanı düşünüldüğünde tabletlerin emilimi yetişkinler ile karşılaştırıldığında farklı olabilir. Bu yüzden 2-12 yaş arasındaki pediyatrik hastalarda oral süspansiyon formunun kullanılması önerilir.
2 yaşın altındaki hastalarda vorikonazolün etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8., Bölüm 5.1.). Bu nedenle vorikonazolün 2 yaşından küçük çocuklarda kullanılması önerilmez. Hepatik veya renal yetmezliği olan 2-<12 yaşındaki pediyatrik hastalarda kullanım çalışmaları yapılmamıştır (bkz. Bölüm 4.8. ve Bölüm 5.2.).
Diğer tüm adolesanlarda (12-14 yaş arası (≥50 kg) ve ağırlık fark etmeksizin 15-17 yaş) yetişkin dozu uygulanır.
Eğer hastanın cevabı yetersiz ise intravenöz doz 1 mg/kg’lık basamaklar halinde arttırılmalıdır.
Eğer hasta tedaviyi tolere edemiyorsa doz 1 mg/kg’lık basamaklar halinde azaltılmalıdır.
Vorikonazole veya FUNGAVOR’un içeriğindeki herhangi bir bileşene aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
2 yaşından küçük çocuklarda kontrendikedir.
Yardımcı madde hidroksipropil-beta-siklodekstrin, glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ml/dk’nın altında) FUNGAVOR IV kontrendikedir.
Vorikonazolün CYP3A4 substratları, terfenadin, astemizol, sisaprid, pimozid veya kinidin ile birlikte uygulanması kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi QTc’nin uzamasına ve seyrek olarak da Torsade de Pointes oluşumuna neden olabilir (Bkz. Bölüm 4.5.).
Vorikonazolün sağlıklı gönüllülerde sirolimus plazma düzeylerini önemli ölçüde yükseltmesi nedeniyle birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5.).
Rifampisin, karbamazepin ve fenobarbitalin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaçlar vorikonazol ile birlikte kullanıldıklarında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilirler (Bkz. Bölüm 4.5.).
Rifabutinin vorikonazol ile birlikte kullanılması kontrendikedir, çünkü bu ilaç vorikonazol ile birlikte kullanıldığında, vorikonazolün plazma düzeylerini önemli ölçüde düşürebilir (Bkz. Bölüm 4.5.).
Yararı zararından fazla olmadığı sürece, rifabutin ile vorikonazolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.
CYP3A4 substratları olan ergot alkaloidleri (Örn.; ergotamin, dihidroergotamin) ile birlikte vorikonazol kullanımı kontrendikedir, çünkü bu ilaçların plazma düzeylerinin yükselmesi ergotizme sebep olabilir (Bkz. Bölüm 4.5.).
St John’s Wort ile birlikte kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.5.).
Yüksek doz ritonavir (400 mg/gün ve üzeri) ile vorikonazolün birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan ritonavir sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir (Bkz. Bölüm 4.5., düşük doz için Bkz. Bölüm 4.4.).
Standart doz vorikonazol ile 400 mg/gün veya daha yüksek efavirenz dozunun birlikte kullanımı kontrendikedir. Bu dozda kullanılan efavirenz sağlıklı gönüllülerde vorikonazol plazma konsantrasyonunu önemli derecede düşürmektedir (Bkz. Bölüm 4.5., düşük doz için Bkz. Bölüm
Aşırı duyarlılık
Diğer azollere aşırı duyarlılığı olan hastalar için FUNGAVOR reçetelenirken dikkatli olunmalıdır (Bkz. Bölüm 4.8.).
Tedavi süresi:
İntravenöz formülasyon ile tedavi süresi 6 aydan uzun olmamalıdır (Bkz. Bölüm 5.3.).
Kardiyovasküler istenmeyen etkiler
Vorikonazol QT aralığının uzamasıyla ilişkilendirilmiştir. Klinik geliştirme ve pazarlama sonrası gözlem çalışmalarında, vorikonazol kullanan hastalarda, nadir olarak torsade de pointes vakaları görülmüştür. Bunlar kardiyotoksik kemoterapi, kardiyomiyopati, hipokalemi ve duruma katkıda bulunabilecek eş zamanlı ilaç kullanma öyküsü gibi çoklu karmaşık risk faktörlerine sahip ciddi vakalardı.
Vorikonazol aşağıdaki gibi potansiyel proaritmik koşulları olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2.).
- Konjenital veya konjenital olmayan QT aralığının uzaması
- Kardiyomiyopati, özellikle kalp yetmezliği olduğunda
- Sinüs bradikardisi
- Mevcut semptomatik aritmi
- QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar ile birlikte kullanım. Gerekli durumlarda, vorikonazol tedavisi öncesi ve sırasında hipokalemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları, gerekli ise tedavinin başlatılmasından önce ve vorikonazol tedavisi esnasında izlenmelidir ve düzeltilmelidir (Bkz. Bölüm 4.2.). Günlük dozun 4 katına kadar uygulanan tek doz vorikonazolün, sağlıklı gönüllülerde QT aralığına olan etkisine bakılan bir çalışma yapılmıştır. Hastalardan hiçbirinde klinik olarak anlamlı olan eşik değer olan 500 msn’yi geçen bir aralık saptanmamıştır (Bkz. Bölüm 5.1.).
İnfüzyonla ilgili reaksiyonlar
Vorikonazolün intravenöz olarak uygulanması esnasında çoğunlukla yüz kızarması ve bulantı gözlenmiştir. Semptomların şiddetine bağlı olarak, tedavinin durdurulması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.8.).
Karaciğer toksisitesi
Klinik çalışmalarda, vorikonazol tedavisi sırasında ciddi karaciğer toksisitesine dair vakalar (klinik hepatit, kolestaz ve ölümle sonuçlanabilecek fulminant karaciğer yetmezliği) görülmüştür. Hepatik reaksiyonların tekrarı öncelikle altta yatan ciddi bir medikal durumu (çoğunlukla hematolojik malignite) olan hastalarda ortaya çıktığı not edilmiştir. Teşhis edilebilir diğer risk faktörleri olmayan hastalar arasında hepatit ve sarılık dahil geçici karaciğer reaksiyonları oluşmuştur. Karaciğer disfonksiyonu tedavinin kesilmesiyle geri dönüşlü olmuştur.
Karaciğer fonksiyonlarının izlenmesi
FUNGAVOR kullanan hastalar hepatik toksisite açısından dikkatli bir şekilde izlenmelidir. FUNGAVOR ile tedavinin başında, özellikle ilk ay en az haftada bir hepatik fonksiyonlar (özellikle AST ve ALT) değerlendirilmelidir. Tedavi mümkün olduğunca kısa olmalıdır ancak tedavinin getireceği yarar potansiyel zarardan fazla olduğunda tedaviye devam edilmelidir. Bu tür durumlarda karaciğer fonksiyon testlerinde bir değişiklik olmaz ise aylık olarak izlenebilir.
Karaciğer fonksiyon testleri belirgin bir şekilde yükselmiş ise tedavinin medikal olarak risk-yarar açısından değerlendirmesi tedaviye devam edilmesini desteklemiyorsa FUNGAVOR tedavisi durdurulmalıdır.
Karaciğer fonksiyonları hem çocuklar hem de erişkinlerde izlenmelidir.
Ciddi dermatolojik reaksiyonlar
• Fototoksisite
Ayrıca FUNGAVOR, çillenme, lentigo, aktinik keratoz ve psödoporfiri de dahil olmak üzere fototoksisite ile ilişkilendirilmiştir. FUNGAVOR tedavisi sırasında çocuklar da dahil olmak üzere hastaların tümünün doğrudan güneş ışığına maruz kalmaktan kaçınmaları ve uygun olduğunda koruyucu güneş kremi/losyonu veya güneşten koruyucu giysi kullanmaları önerilir.
• Skuamoz hücreli karsinom (SHK):
Fototoksisite reaksiyonları göstermiş bazı hastalar dahil olmak üzere hastalarda deride skuamoz hücreli karsinom (SHK) bildirilmiştir. Fototoksik reaksiyonların ortaya çıkması halinde FUNGAVOR ile tedavinin kesilmesi multidisipliner olarak değerlendirilmeli ve hasta dermatoloğa yönlendirilmelidir. FUNGAVOR tedavisinin sonlandırılması ve alternatif bir antifungal ajan kullanılması düşünülmelidir. Fototoksisite ile ilişkili lezyonlar oluşmasına rağmen FUNGAVOR tedavisi devam ettiriliyorsa erken teşhisi mümkün kılmak ve premalignant lezyonları yönetebilmek için dermatolojik değerlendirme sistemik ve düzenli olarak yapılmalıdır. Eğer bir hastada skuamoz hücreli karsinom veya premalignant deri lezyonları oluşursa, FUNGAVOR tedavisi sonlandırılmalıdır (Bkz. Aşağıda yer alan “Uzun süreli kullanım” kısmı).
• Eksfolyatif dermatit reaksiyonlar
Hastalarda, FUNGAVOR tedavisi sırasında, Stevens-Johnson Sendromu (SJS), toksik epidermal nekroliz (TEN), eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS) gibi hayatı tehdit edici veya ölümcül olabilen ciddi deri reaksiyonları gelişmiştir. Eğer hastalarda döküntü gelişirse, hasta yakından izlenmelidir, lezyonlar ilerlerse FUNGAVOR kesilmelidir.
Uzun süreli kullanım: 180 günden (6 ay) daha uzun süreli kullanım (tedavi veya profilaksi) risk yarar dengesi bakımından dikkatli bir değerlendirme gerektirir. Hekim, FUNGAVOR tedavisine kısıtlama gerekip gerekmediğini göz önünde bulundurmalıdır (Bkz. Bölüm 4.2 ve Bölüm 5.1). FUNGAVOR tedavisinin uzun dönem kullanılması ile ilgili olarak aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir:
Uzun süreli FUNGAVOR tedavisi ile ilişkili skuamoz hücreli karsinom (SHK) raporlanmıştır.
Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgili bir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirme sonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.
Görme ile ilgili istenmeyen etkiler
Bulanık görme, optik nörit ve papilla ödemin dahil olduğu uzun süreli görsel advers etkiler bildirilmiştir (Bkz. Bölüm 4.8.).
Böbrekle ilgili istenmeyen etkiler
FUNGAVOR tedavisi gören ağır hastalarda, akut böbrek yetmezliği görülmüştür. Vorikonazol tedavisi gören hastalar muhtemelen buna ilişkin nefrotoksik ilaçlar da kullanmaktadırlar, buna bağlı olarak böbrek işlevlerinde azalma ile sonuçlanan klinik tablolar oluşma ihtimali bulunmaktadır (Bkz. Bölüm 4.8).
İntravenöz FUNGAVOR’un içeriğinde bulunan bir yardımcı madde olan siklodekstrin başlıca böbreklerden atıldığı için, serum kreatinin düzeyi ≥ 220 mikromol/L (2,5 mg/dL) olan hastalara oral tedavi önerilir.
Eğer oral tedavi mümkün değilse ve yarar riskten fazlaysa, intravenöz FUNGAVOR uygulanmasına karar verilebilir.
Böbrek yetmezliği
Hidroksi propil beta-siklodekstrin intravenöz yolla uygulandığında glomerüler filtrasyon yoluyla atılır. Bu nedenle, kreatinin klirensi 30 ml/dk’nın altında olan şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda FUNGAVOR kullanımı kontrendikedir (Bkz. bölüm 4.3 ve 5.2).
Böbrek fonksiyonlarının izlenmesi
Hastalar anormal böbrek fonksiyonlarının ortaya çıkması açısından takip edilmelidir. Bu kontroller özellikle serum kreatinini gibi laboratuvar değerlendirmesini içermelidir (Bkz. Bölüm 4.2.).
Pankreatik fonksiyonların takibi
Akut pankreatit riski bulunan hastaların özellikle çocukların (örn. yakın zamanda kemoterapi tedavisi uygulanmış hastaların, hematopoetik kök hücre nakli [HSCT] yapılmış hastaların), vorikonazol tedavisi boyunca pankreatit gelişimi takip edilmelidir. Bu klinik durumda, serum amilaz veya lipazın izlenmesi düşünülmelidir.
Bkz.
İskelet sistemi ile ilgili yan etkiler
Organ nakli olan hastalarda yükselmiş florür ve alkalin fosfataz seviyeleri ile birlikte enfeksiyonun sebep olmadığı periostit rapor edilmiştir. Eğer hastada iskelet sistemi ile ilgili bir ağrı ve periostiti destekleyen radyolojik bulgular mevcut ise multidisipliner değerlendirme sonrası vorikonazol tedavisi durdurulmalıdır.
Pediyatrik kullanım
İki yaşın altındaki pediyatrik hastalarda etkililik ve güvenlilik çalışmaları yapılmamıştır (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Vorikonazol iki yaşındaki ve daha büyük pediyatrik hastalarda endikedir. Karaciğer enzimlerinde yükselme pediyatrik hastalarda daha yüksek sıklıkta gözlenmiştir (Bkz. Bölüm 4.8). Çocuklarda ve yetişkinlerde karaciğer fonksiyonları izlenmelidir. Oral biyoyararlanım, 2-<12 yaş arası çocuklarda malabsorpsiyon ve düşük vücut ağırlığı sebebiyle sınırlı olabilir. Bu durumda intravenöz vorikonazol önerilmektedir.
Ciddi dermatolojik reaksiyonlar (SHK dahil)
Pediyatrik popülasyonda fototoksisite reaksiyonlarının görülme sıklığı daha yüksektir. SHK’ya uzanan bir yayılma söz konusu olabileceğinden, bu hasta grubu için daha sıkı ölçümler gereklidir. Çocuklarda lentijin veya çillenme gibi erken yaşlanma belirtilerinde, tedavi sonlandırıldıktan sonra bile güneşten korunma ve dermatolojik izleme önerilmektedir.
Fenitoin (CYP2C9 substratı ve potent CYP450 indükleyici)
Fenitoin vorikonazolle birlikte verildiğinde fenitoin düzeylerinin dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve fenitoin birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).
Efavirenz (CYP450 indükleyici; CYP3A4 inhibitörü ve substratı)
Vorikonazol efavirenzle birlikte verildiğinde, vorikonazol dozu günde 2 kez 400 mg’a yükseltilmeli, efavirenz dozu ise 300 mg’a (günde 1 kez) düşürülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2.; efavirenz ve vorikonazolün standart dozları için Bkz. Bölüm 4.5.).
Rifabutin (potent CYP450 indükleyici)
Rifabutin vorikonazolle birlikte verildiğinde tam kan sayımı ve rifabutine bağlı advers olayların (örn. üveit) dikkatle izlenmesi önerilmektedir. Beklenen yarar riskten fazla değilse, vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır (Bkz. Bölüm 4.5.).
Ritonavir (potent CYP450 indükleyici, CYP3A4 inhibitörü ve substratı)
Vorikonazol ve düşük doz ritonavirin (günde 2 kez 100 mg) birlikte kullanımından, hasta için yarar/risk oranı, vorikonazol kullanımı lehine olmadıkça kaçınılmalıdır (Bkz. Bölüm 4.5., yüksek dozlar için Bkz. Bölüm 4.3.).
Everolimus (CYP3A4 substratı, P-gp substratı)
Vorikonazolün everolimus ile birlikte kullanılması önerilmez. Çünkü vorikonazolün everolimusun konsantrasyonunu arttırması beklenir. Bu konu ile ilgili olarak doz önerisinde bulunmak için eldeki veriler yetersizdir. (Bkz. Bölüm 4.5.)
Metadon (CYP3A4 substratı)
Vorikonazol ile metadonun birlikte kullanılması ile metadon seviyesi artar bu yüzden QT uzaması dahil olmak üzere metadon ile ilişkili toksik durumların ve yan etkilerin vorikonazol ile birlikte kullanılması durumunda sıklıkla izlenmesi önerilmektedir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir (Bkz. Bölüm 4.5.).
Kısa etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)
Vorikonazolle birlikte verildiklerinde, alfentanil, fentanil ve yapısı alfentanile benzeyen ve CYP3A4 ile metabolize edilen kısa etkili diğer opiyatların (örn. sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir (Bkz. Bölüm 4.5.).
Alfentanil vorikonazol ile beraber kullanıldığında, alfentanilin yarı ömrünün 4 kat kadar uzamasından ve bağımsız yapılan bir çalışmaya göre vorikonazolün fentanil ile birlikte kullanılmasının fentanilin ortalama EAA0-∞ değerinde artmaya sebep olmasından dolayı, opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin (hastanın solunumunun daha uzun süre takip edilmesi de dahil) sık aralıklarla izlenmesi gerekebilir.
Uzun etkili opiyatlar (CYP3A4 substratı)
Vorikonazol ile birlikte uygulandığında oksikodon ve CYP3A4 ile metabolize olan diğer uzun etkili opiyatların (örneğin hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyatlarla ilişkili istenmeyen etkilerin sık aralıklarla izlenmesi gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.5.).
Flukonazol (CYP2CP, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü)
Sağlıklı kişilerde oral vorikonazolün oral flukonazol ile birlikte uygulanması, vorikonazol Cmaks ve EAA’sında anlamlı bir artışa neden olmuştur. Vorikonazol ve flukonazolün bu etkiyi ortadan kaldıracak olan azaltılmış dozu ve/veya sıklığı henüz saptanmamıştır. Flukonazolün ardından ardışık olarak kullanıldığı takdirde, vorikonazol ile ilişkili istenmeyen etkilerin izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.5.).
Bu tıbbi ürün her dozunda 1 mmol (23 mg)’dan daha az sodyum ihtiva eder; yani aslında “sodyum içermez”.
Vorikonazol, sitokrom P450 izoenzimleri CYP2C19, CYP2C9 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilir ve bunların aktivitesini inhibe eder. Bu izoenzimlerin inhibitörleri ya da indükleyicileri vorikonazol plazma konsantrasyonlarını sırasıyla yükseltebilir ya da düşürebilir; ayrıca vorikonazolün CYP450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyeli de vardır.
Başka şekilde belirtilmediği takdirde, ilaç etkileşim çalışmaları sağlıklı erişkin erkek gönüllülerde, kararlı duruma kadar günde iki kez (BID) 200 mg oral vorikonazol ile çoklu doz uygulaması ile gerçekleştirilmiştir. Bu bulgular diğer popülasyonlar ve uygulama yolları ile bağlantılıdır.
Vorikonazol, QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlarla eş zamanlı alan hastalara dikkatle uygulanmalıdır. Vorikonazolün CYP3A4 izoenzimleri tarafından metabolize edilen maddelerin (bazı antihistaminikler, kinidin, sisaprid, pimozid) plazma konsantrasyonlarını yükseltme potansiyelinin de olduğu durumlarda, vorikonazolün bu maddelerle birlikte kullanılması kontrendikedir (aşağıdaki kısma ve Bölüm 4.3.’e bakınız).
Vorikonazol ile diğer tıbbi ürünler arasındaki etkileşimler aşağıdaki tabloda listelenmiştir (günde bir kez “QD” ile, günde iki kez “BID” ile, günde üç kez uygulama “TID” ile, ‘belirlenmemiş’ ise “ND” ile gösterilmiştir). Her bir farmakokinetik parametre için gösterilen okun yönü, geometrik ortalama oranın %90 güven aralığının %80-125 aralığının içinde (↔), altında (↓) ya da üstünde (↑) olmasına dayanmaktadır. Yıldız işareti (*), iki yönlü bir etkileşimi gösterir. EAAτ, EAAt ve EAA0-∞, sırasıyla bir doz uygulama zaman aralığı boyunca, sıfır zaman noktasından saptanabilir bir ölçümün elde edildiği zamana kadar ve sıfır zaman noktasından sonsuzluğa kadar eğri altındaki alanı temsil etmektedir.
Tablodaki etkileşimler şu sırayla sunulmuştur: kontrendikasyonlar, doz ayarlaması ve dikkatli klinik ve/veya biyolojik izleme gerektirenler ve son olarak anlamlı bir farmakokinetik etkileşimi olmayan, ancak bu terapötik alanda klinik açıdan ilgi konusu olabilecek olanlar.
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Astemizol, sisaprid, pimozid, kinidin ve terfenadin [CYP3A4 substratları] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesi QTc uzamasına ve nadiren Torsade de Pointes’e yol açabilir. | Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3.) |
Karbamazepin ve uzun etkili barbitüratlar (örn. fenobarbital, mefobarbital) [güçlü CYP450 indükleyicileri] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak karbamazepin ve uzun etkili barbitüratların vorikonazol plazma konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde düşürme olasılığı vardır. | Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3.) |
Efavirenz (non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü) |
[CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı] Vorikonazol 200 mg BID* ile uygulanan Efavirenz 400 mg Günde 1 kez Efavirenz 300 mg QD, vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama* | Efavirenz Cmax ↑ %38 Efavirenz EAAτ ↑ %44 Vorikonazol Cmaks ↓ %61 Vorikonazol EAAτ ↓ %77 Efavirenz 600 mg QD’ye kıyasla, Efavirenz Cmaks ↔ Efavirenz EAAτ ↑ %17 Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla, Vorikonazol Cmaks ↑ %23 Vorikonazol EAAτ ↓ %7 | Vorikonazolün standart dozları ve 400 mg QD veya daha yüksek efavirenz ile kullanımı kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.). Vorikonazolün idame dozu 400 mg BID’e çıkarılır ve efavirenz dozu 300 mg QD’ye düşürülürse vorikonazol efavirenz ile birlikte uygulanabilir. Vorikonazol tedavisi durdurulduktan sonra efavirenzin başlangıç dozuna geri dönülmelidir (Bkz. Bölüm 4.2. ve 4.4.). |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Ergot alkaloidleri (örn. ergotamin ve dihidroergotamin) [CYP3A4 substratları] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün ergot alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve ergotizme yol açma olasılığı vardır. | Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3.) |
Rifabutin [güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 350 mg BID ile birlikte uygulama)* 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama)* | Vorikonazol Cmaks ↓ %69 Vorikonazol EAAτ ↓ %78 Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla, Vorikonazol Cmaks ↓ % 4 Vorikonazol EAAτ ↓ %32 Rifabutin Cmaks ↑ %195 Rifabutin EAAτ ↑ %331 Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla, Vorikonazol Cmaks ↑ %104 Vorikonazol EAAτ ↑ %87 | Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3.) Beklenen yarar riskten fazla olduğu durumlar dışında vorikonazol ve rifabutin birlikte kullanılmamalıdır. Vorikonazolün idame dozu intravenöz BID olarak 5 mg/kg’a veya oral BID (40 kg altı hastalarda 100 mg’dan 200 mg oral BID’e) olarak 200 mg’dan 350 mg’a arttırılabilir. Vorikonazol ve rifabutinin beraber kullanılacağı durumlarda tam kan sayımı ve rifabutin ile ortaya çıkabilecek istenmeyen etkilerin (örn. üveit) dikkatlice izlenmesi önerilir. |
Rifampisin (600 mg QD) [güçlü CYP450 indükleyicisi] | Vorikonazol Cmaks ↓ %93 Vorikonazol EAAτ ↓ %96 | Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3.) |
Ritonavir (proteaz inhibitörü) [güçlü CYP450 indükleyicisi; CYP3A4 inhibitörü ve substratı] | Vorikonazol ve yüksek dozlarda ritonavirin (400 mg ve üstü BID) |
Yüksek doz (400 mg BID) Düşük doz (100 mg BID)* | Ritonavir Cmaks ve EAAτ ↔ Vorikonazol Cmaks ↓ %66 Vorikonazol EAAτ ↓ %82 Ritonavir Cmaks ↓ %25 Ritonavir EAAτ ↓%13 Vorikonazol Cmaks ↓ %24 Vorikonazol EAAτ ↓ %39 | birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Hasta için yarar/risk değerlendirmesi vorikonazol kullanımı için gerekçe sağlamadığı takdirde vorikonazol ve düşük dozda ritonavirin (100 mg BID) birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır. |
St. John’s Wort [CYP450 indükleyicisi; P-gp indükleyicisi] 300 mg TID (tek doz vorikonazol 400 mg ile birlikte uygulama) | Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Vorikonazol EAA0-∞ ↓ %59 | Kontrendike (Bkz. Bölüm 4.3.) |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Everolimus [CYP3A4 substratı, P-gP substratı] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün everolimus plazma konsantrasyonunu anlamlı düzeyde yükseltme olasılığı vardır. | Vorikonazol ve everolimusun birlikte uygulanması tavsiye edilmez, çünkü vorikonazolün everolimus konsantrasyonlarını anlamlı düzeyde yükseltmesi beklenir (Bkz. Bölüm 4.4.). |
Flukonazol (200 mg QD) [CYP2C9, CYP2C19 ve CYP3A4 inhibitörü] | Vorikonazol Cmaks ↑ %57 Vorikonazol EAAτ ↑ %79 Flukonazol Cmaks ND Flukonazol EAAτ ND | Bu etkiyi yok edecek azaltılmış vorikonazol ve flukonazol dozu ve/veya sıklığı belirlenmemiştir. Vorikonazol flukonazolden sonra ardışık şekilde kullanılıyorsa vorikonazol ile ilişkili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir. |
Fenitoin [CYP2C9 substratı ve güçlü CYP450 indükleyicisi] 300 mg QD 300 mg QD (vorikonazol 400 mg BID ile birlikte uygulama)* | Vorikonazol Cmaks ↓ %49 Vorikonazol EAAτ ↓ %69 Fenitoin Cmaks ↑ %67 Fenitoin EAAτ ↑ %81 Vorikonazol 200 mg BID’e kıyasla, Vorikonazol Cmaks ↑ %34 Vorikonazol EAAτ ↑ %39 | Yarar riske göre ağır basmıyorsa vorikonazol ve fenitoinin eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. Fenitoin plazma düzeylerinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Vorikonazolün idame dozu 5 mg/kg IV BID’e ya da 200 mg’dan 400 mg oral BID’e, (vücut ağırlığı 40 kg’ın altında olan hastalarda 100 mg’dan 200 mg oral BID’e) çıkarılırsa fenitoin vorikonazol ile birlikte uygulanabilir (Bkz. Bölüm 4.2.). |
Antikoagülanlar |
Varfarin (30 mg tez doz, 300 mg BID vorikonazol ile birlikte uygulama) [CYP2C9 substratı] Diğer oral kumarinler (örn. fenprokumon, asenokumarol) [CYP2C9 ve CYP3A4 substratları] | Protrombin zamanındaki maksimum artış yaklaşık 2 kat olmuştur Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak, vorikonazol kumarinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltebilir; bu da protrombin zamanında artışa neden olabilir. | Protrombin zamanının ya da diğer uygun antikoagülasyon testlerinin yakından izlenmesi tavsiye edilir. Antikoagülan dozu uygun şekilde ayarlanmalıdır. | |
Benzodiazepinler (örn. midazolam, triazolam, alprazolam) [CYP3A4 substratları] | Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen benzodiazepinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve sedatif etkide uzamaya yol açma olasılığı vardır. | Benzodiazepinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir. | |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler | |
İmmünosupresanlar [CYP3A4 substratları] Sirolimus (2 mg tek doz) Siklosporin (Kronik siklosporin tedavisi uygulanan stabil renal transplant alıcılarında) | Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Sirolimus Cmaks ↑ 6.6 kat Sirolimus EAA0-∞ ↑ 11 kat Siklosporin Cmaks ↑ %13 Siklosporin EAAτ ↑ %70 | Vorikonazol ve sirolimusun birlikte uygulanması kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3.). Siklosporin kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken siklosporin dozunun yarıya indirilmesi ve siklosporin düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Siklosporin düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur. Vorikonazol tedavisi kesildikten sonra siklosporin düzeyleri dikkatle izlenmeli ve doz gerektiği şekilde artırılmalıdır. | |
Takrolimus (0.1 mg/kg tek doz) | Takrolimus Cmaks ↑ %117 Takrolimus EAAτ ↑ %221 | Takrolimus kullanmakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken takrolimus dozunun orijinal dozunun üçte birine düşürülmesi ve takrolimus düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Takrolimus düzeylerinde yükselme nefrotoksisite ile ilişkili bulunmuştur. Vorikonazol tedavisi kesildikten sonra takrolimus düzeyleri dikkatle | |
izlenmeli ve doz gerektiği şekilde artırılmalıdır. | ||
Uzun Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] Oksikodon (10 mg tek doz) | Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Oksikodon Cmaks ↑ 1.7 kat Oksikodon EAA0-∞ ↑ 3.6 kat | Oksikodonun ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen diğer uzun etkili opiyatların (örn. hidrokodon) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Opiyat ile ilişkili advers olaylar açısından sıklıkla izleme yapılması gerekebilir. |
Metadon (32-100 mg QD) [CYP3A4 substratı] | R-metadon (aktif) Cmaks ↑ %31 R- metadon (aktif) EAAτ ↑ %47 S-metadon Cmaks ↑ %65 S-metadon EAAτ ↑ %103 | Metadon ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından (QT uzaması dahil) sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir. Metadon dozunun azaltılması gerekebilir. |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Non-steroidal (NSAİİ’ler) [CYP2C9 substratları] İbuprofen (400 mg tek doz) Diklofenak (50 mg tek doz) | S-İbuprofen Cmaks ↑ %20 S-İbuprofen EAA0-∞ ↑ %100 Diklofenak Cmaks ↑ %114 Diklofenak EAA0-∞ ↑ %78 | NSAİİ’ler ile ilgili advers olaylar ve toksisite açısından sıklıkla izleme yapılması tavsiye edilir. NSAİİ’lerin dozunun azaltılması gerekebilir. |
Omeprazol (40 mg QD)* [CYP2C19 inhibitörü; CYP2C19 ve CYP3A4 substratı] | Omeprazol Cmaks ↑ %116 Omeprazol EAAτ ↑ %280 Vorikonazol Cmaks ↑ %15 Vorikonazol EAAτ ↑ %41 Vorikonazol, CYP2C19 substratları olan diğer proton pompası inhibitörlerini de inhibe edebilir ve bu tıbbi ürünlerin plazma konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir. | Vorikonazolde doz ayarlaması tavsiye edilmez. 40 mg ya da daha yüksek dozlarda omeprazol almakta olan hastalarda vorikonazol tedavisine başlanırken omeprazol dozunun yarıya indirilmesi tavsiye edilir. |
Oral Kontraseptifler* [CYP3A4 substratı; CYP2C19 inhibitörü] Noretisteron/etinilöstradiol (1 mg/0.035 mg QD) | Etinilöstradiol Cmaks ↑ %36 Etinilöstradiol EAAτ ↑ %61 Noretisteron Cmaks ↑ %15 Noretisteron EAAτ ↑ %53 Vorikonazol Cmaks ↑ %14 Vorikonazol EAAτ ↑ %46 | Oral kontraseptifler ile ve ayrıca vorikonazol ile ilgili advers olaylar açısından izleme yapılması tavsiye edilir. |
Kısa Etkili Opiyatlar [CYP3A4 substratları] | Alfentanil, fentanil ve yapısal olarak alfentanile benzeyen ve CYP3A4 |
Alfentanil (20 μg/kg tek doz, eş zamanlı nalokson ile birlikte) Fentanil (5 μg/kg tek doz) | Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Alfentanil EAA0-∞ ↑ 6 kat Yayınlanmış olan bağımsız bir çalışmada, Fentanil EAA0-∞ ↑ 1.34 kat | tarafından metabolize edilen diğer kısa etkili opiyatların (örn. sufentanil) dozunun azaltılması düşünülmelidir. Solunum depresyonu ve opiyat ile ilişkili diğer advers olaylar açısından uzun süreli ve sık olarak izleme yapılması tavsiye edilir. |
Statinler (örn. lovastatin) [CYP3A4 substratları] | Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün CYP3A4 tarafından metabolize edilen statinlerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve rabdomiyolize neden olma olasılığı vardır. | Statinlerin dozunun azaltılması düşünülmelidir. |
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler |
Sülfonilüreler (örn. tolbutamid, glipizid, gliburid) [CYP2C9 substratları] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün sülfonilürelerin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve hipoglisemiye neden olma olasılığı vardır. | Kan glukoz düzeyinin dikkatle izlenmesi tavsiye edilir. Sülfonilürelerin dozunun azaltılması düşünülmelidir. |
Vinka Alkaloidleri (örn. vinkristin ve vinblastin) [CYP3A4 substratları] | Bu konuda çalışma yapılmamıştır; ancak vorikonazolün vinka alkaloidlerinin plazma konsantrasyonlarını yükseltme ve nörotoksisiteye yol açma olasılığı vardır. | Vinka alkaloidlerinin dozunun azaltılması düşünülmelidir. |
Diğer HIV Proteaz İnhibitörleri (örn. sakinavir, amprenavir ve nelfinavir)* [CYP3A4 substratları ve inhibitörleri] | Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün HIV proteaz inhibitörlerinin metabolizmasını inhibe edebileceğini, ayrıca vorikonazolün metabolizmasının HIV proteaz inhibitörleri tarafından inhibe edilebileceğini göstermektedir. | Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması gerekebilir. |
Diğer non-nükleozid reverse transkriptaz inhibitörü (NNRTI’ler) (örn. delavirdin, nevirapin)* [CYP3A4 substratları, inhibitörleri ya da CYP450 indükleyicileri] | Bu konuda klinik çalışma yapılmamıştır. İn vitro çalışmalar, vorikonazolün metabolizmasının NNRTI’ler tarafından inhibe edilebileceğini ve vorikonazolün NNRTI’lerin metabolizmasını inhibe edebileceğini göstermektedir. Efavirenzin vorikonazol üzerindeki etkisi hakkındaki bulgular, | Tüm ilaç toksisitesi olayları ve/veya etkisizlik açısından dikkatle izleme yapılmalıdır ve doz ayarlaması gerekebilir. |
vorikonazolün metabolizmasının bir NNRTI tarafından indüklenebileceğini düşündürmektedir. | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Simetidin (400 mg BID) [spesifik olmayan CYP450 inhibitörüdür ve mide pH derecesini artırır] | Vorikonazol Cmaks ↑ %18 Vorikonazol EAAτ ↑ %23 | Doz ayarlaması yok | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Digoksin (0.25 mg QD) [P-gp substratı] | Digoksin Cmaks ↔ Digoksin EAAτ ↔ | Doz ayarlaması yok | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
İndinavir (800 mg TID) [CYP3A4 inhibitörü ve substratı] | Indinavir Cmaks ↔ Indinavir EAAτ ↔ Vorikonazol Cmaks ↔ Vorikonazol EAAτ ↔ | Doz ayarlaması yok | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Tıbbi ürün [Etkileşim Mekanizması] | Etkileşim geometrik ortalama değişiklikleri (%) | Birlikte uygulama ile ilgili tavsiyeler | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Makrolid antibiyotikleri Eritromisin (1 g BID) [CYP3A4 inhibitörü] Azitromisin (500 mg QD) | Vorikonazol Cmaks ve EAAτ ↔ Vorikonazol Cmaks ve EAAτ ↔ Vorikonazolün eritromisin ya da azitromisin üzerindeki etkisi bilinmemektedir. | Doz ayarlaması yok | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Mikofenolik asit (1 g tek doz) [UDP-glukuronil transferaz substratı] | Mikofenolik asit Cmaks ↔ Mikofenolik asit EAAt ↔ | Doz ayarlaması yok | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Prednizolon (60 mg tek doz) [CYP3A4 substratı] | Prednizolon Cmaks ↑ %11 Prednizolon EAA0-∞ ↑ %34 | Doz ayarlaması yok | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ranitidin (150 mg BID) [mide pH derecesini artırır] | Vorikonazol Cmaks ve EAAτ ↔ | 4.6. Gebelik ve laktasyonGebelik kategorisi: D. Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar, tedavi boyunca etkili doğum kontrolü yöntemi uygulamalıdırlar. Gebelik dönemi:Vorikonazolün gebelik ve/veya fetüs/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. FUNGAVOR gerekli olmadıkça (anneye olan yararı fetüse olan potansiyel riskten belirgin olarak fazla değilse) gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Laktasyon dönemi:Vorikonazolün insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. FUNGAVOR tedavisinin başlangıcında emzirme durdurulmalıdır. Üreme yeteneği/Fertilite |
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar | ||
|
İyi ve kötü huylu neoplazmalar (kist ve polipler de dahil olmak üzere) | ||
|
Kan ve lenf sistemi hastalıkları | ||
|
Bağışıklık sistemi hastalıkları | ||
|
Endokrin hastalıklar | ||
|
Metabolizma ve beslenme hastalıkları | ||
|
Psikiyatrik hastalıklar | ||
|
Sinir sistemi hastalıkları | ||||||
|
Göz hastalıkları | ||||
| ||||
Kulak ve iç kulak hastalıkları |
Yaygın olmayan : Hipoakuzi, vertigo, tinnitus
Kardiyak hastalıklar
Yaygın : Aritmi, supraventriküler taşikardi, bradikardi
Yaygın olmayan : Ventriküler fibrilasyon, ventriküler ekstrasistol, ventriküler taşikardi,
elektrokardiyogramda QT uzaması, supraventriküler taşikardi
Seyrek : Torsade de Pointes, atrioventriküler (A-V) tam blok, yan dal bloğu,
nodal ritim
Vasküler hastalıklar
Yaygın : Hipotansiyon, flebit
Yaygın olmayan : Tromboflebit, lenfanjit
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Çok yaygın : Solunum zorluğu9
Yaygın : Akut solunum zorluğu sendromu, pulmoner ödem
Gastrointestinal hastalıklar
Çok yaygın : Diyare, kusma, abdominal ağrı, bulantı,
Yaygın : Dudak iltihabı, dispepsi, kabızlık, diş eti iltihabı
Yaygın olmayan : Peritonit, pankreatit, dilde ödem, duodenit, gastroenterit, dil iltihabı
Hepato-biliyer hastalıklar
Çok yaygın : Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik
Yaygın : Sarılık, kolestatik sarılık, hepatit10,
Yaygın olmayan : Karaciğer yetmezliği, hepatomegali, kolesistit, kolelitiyazis
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın
Yaygın
Yaygın olmayan
: Döküntü
: Eksfolyatif dermatit, alopesi, makülo-papüler döküntü, prurit, eritem
: Stevens-Johnson sendromu, fototoksisite, purpura, ürtiker, alerjik dermatit, papüler döküntü, maküler döküntü, egzema
: Toksik epidermal nekroliz, eozinofili ve sistemik semptomların eşlik ettiği ilaç reaksiyonu (DRESS)8, anjiyoödem, aktinik keratoz*, psödoporfiri, eritema multiforme, psöriazis, ilaç döküntüsü
: Kütanöz lupus eritematozus*, çillenme*, lentigo*
Seyrek
Bilinmiyor
: Sırt ağrısı
: Artrit
: Periostit*
Kas-iskelet bozuklukları, bağ dokusu ve kemik hastalıkları
Yaygın
Yaygın olmayan
Bilinmiyor
Böbrek ve idrar yolu bozuklukları
Yaygın : Akut böbrek yetmezliği, hematüri
Yaygın olmayan : Böbrek tübüler nekrozu, proteinüri, nefrit
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın : Pireksi
Yaygın : Göğüs ağrısı, yüz ödemi11, asteni, ürperme
Yaygın olmayan : İnfüzyon yeri reaksiyonları, grip benzeri hastalık
Laboratuvar bulguları
Yaygın : Kan kreatinin düzeyinin artışı
Yaygın olmayan : Kandaki üre miktarında artış, kandaki kolesterol miktarında artış
*Bu yan etkiler pazarlama sonrası deneyimlerde bildirilmiştir.
1. Febril nötropeni ve nötropeni dahil
2. İmmün trombositopenik purpura dahil
3. Nukal rijidite ve tetani dahil
4. Hipoksik iskemik ensefalopati ve metabolik ensefalopati dahil
5. Akatizi ve parkinsonizm dahil
6. Bölüm 4.8.’deki “Görme Bozuklukları” paragrafına bakınız.
7. Pazarlama sonrası deneyimlerde uzamış optik nörit bildirilmiştir. Bkz. Bölüm 4.4.
8. Bkz. Bölüm 4.4.