GABTIN 100 mg 20 kapsül Farmakolojik Özellikler
Zentiva Sağlık Ürünleri San. Ve Tic. A.Ş
[ 30 December 1899 ]
Zentiva Sağlık Ürünleri San. Ve Tic. A.Ş
[ 30 December 1899 ]
Farmakoterapötik grup: Diğer antiepileptikler ATC kodu: N03AX12
Gabapentin, GABA’ya (gama-aminobütirik asit) yapısal olarak benzeyen bir lipofilik analogdur, kesin etki mekanizması halen bilinmemekle birlikte GABA sinapslan ile etkileşime giren birçok başka ilaçtan (örneğin valproat, barbitüratlar, benzodiazepinler, GABA transaminaz inhibitörleri, GABA alım (up-take) inhibitörleri, GABA agonistleri ve GABA ön ilaçlan) farklıdır. Radyoaktif işaretli gabapentinle yapılan in vitro çalışmalar, neokorteks ve hipokampus dahil olmak üzere sıçan beyin dokusunda bulunan yeni bir peptid bağlayıcı bölgenin, gabapentin ve yapısal analoglannm antikonvülzan v aktiviteleriyle ilişkili olabileceğine işaret etmektedir.
Gabapentinin, beyinde voltaja duyarlı kalsiyum kanallarının alfa2delta alt üniteleri ile ilişkili bağlanma bölgelerine yüksek afmitesi vardır.
Kesin etki mekanizması halen bilinmemektedir. Gabapentin, GABAa ve GABAb reseptörlerinde veya beyindeki GABA alım taşıyıcılarında aktif değildir. Gabapentin klinik olarak kullanılan konsantrasyonlarında GABAa, GABAb, benzodiazepin, glutamat, glisin veya N-metil-d-aspartat (NMDA) gibi diğer ortak ilaç veya nörotransmiter reseptörlerine bağlanmamaktadır.
İn vitro olarak, gabapentin, GABA sentezleyen glutamik asit dekarboksilaz (GAD) enzimi ile glutamat sentezleyen enzimi modüle eder.
Gabapentin in vitro olarak sodyum kanallarıyla etkileşime girmeyişi ile fenitoin ve karbamazepinden ayrılmaktadır. Gabapentin in vitro bazı test sistemlerinde, in vivo olarak ulaşılmayan 100 jıM’dan yüksek konsantrasyonlarda, glutamat agonisti olan N-metil-D-aspartata (NMDA) verilen bazı yamtlan parsiyel olarak azaltmaktadır. Gabapentin in vitro olarak monoamin nörotransmiterlerinin salmımım hafifçe azaltır. Sıçanlara gabapentin verilmesi valproat sodyuma benzer şekilde birkaç beyin bölgesinde fakat valproat sodyumdan farklı bölgelerde olmak üzere GABA devirini (tumover) arttırmaktadır. Gabapentinin antikonvülzan etkinliği ile ilişkili çeşitli etkilerinin saptanması için daha fazla çalışmalara gereksinim vardır. Hayvanlarda gabapentin beyne girerek, elektroşok kaynaklı nöbetler, GABA sentezini inhibe eden kimyasal konvülzanlar kaynaklı nöbetler ve genetik nöbet modellerini önlemektedir.
Emilim:
Gabapentin, oral yoldan uygulandıktan sonra, pik plazma gabapentin konsantrasyonuna 23 saatte ulaşır. Doz arttıkça gabapentin biyoyararlanımı (absorbe edilen dozun fraksiyonu) düşmektedir. Oral yoldan uygulanan 300 mg’lık gabapentinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %60’tır. Yüksek yağ içerikli diyet dahil olmak üzere yemeğin gabapentinin farmakokinetiği üzerine etkisi yoktur.
Tekrarlanan doz uygulamalarında, gabapentinin farmakokinetiği değişmez.
Klinik çalışmalarda plazma gabapentin konsantrasyonlan genellikle 2 pg/ml ve 20 pg/ml arasında olmakla birlikte, bu konsantrasyonlar güvenirlilik veya etkinlik açısından bir gösterge değildir. Farmakokinetik parametreler aşağıda Tablo 3’de verilmiştir.
Tablo 3: Her 8 saatte bir uygulamanın ardından gabapentinin ortalama (%RSD) kararlı durum farmakokinetik parametreleri
Farmakokinetik | 300 mg | 400 mg | 800 mg | |||
parametre | (N | =7) | (N: | =14) | (N: | =14) |
Cmafa (Mg/ml) | 4.02 | (24) | 5.74 | (38) | 8.71 | (29) |
tmaks (saat) | 2.7 | (18) | 2.1 | (54) | 1.6 | (76) |
t./, (saat) | 5.2 | (12) | 10.8 | (89) | 10.6 | (41) |
EAAo.8 (pg x saat/ml) | 24.8 | (24) | 34.5 | (34) | 51.4 | (27) |
Ae(%) | 47.2 | (25) | 34.4 | (37) | ||
Cmaks = En yüksek kararlı durum plazma konsantrasyonu tmaks - En yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi tu = Eliminasyon yanlanma ömrü
EAAo-8 = 0-8 saatlerinde doz sonrası plazma konsantrasyonu/zaman eğri altı alanı Ae = 0- 8 saatlerinde doz sonrası idrarla değişmeden atılan gabapentin yüzdesi * = Ölçülmemiştir
Dozların tekrarlanmasıyla, en yüksek plazma konsantrasyonuna ulaşma süresi (tmaks), tek doza göre yaklaşık 1 saat kısalır.
Farmakokinetik çalışmalar, 300-4800 mg dozlarında yapılmıştır. En yüksek plazma konsantrasyonu ve eğri altı alanı (EAA) ortalama değerleri, dozla birlikte artış göstermiştir; ancak, bu artış doz artışının hafif altındadır. Her iki parametre için de, 600 mg’a kadar olan dozlarda doğrusallıktan sapma çok hafiftir.
Gabapentin dozlarının tekrarlanmasıyla, kararlı durum plazma düzeylerine tekrarlanan doz başlangıcından itibaren 1-2 gün içinde ulaşılır ve bu düzey doz rejimi süresince devam eder.
Gabapentin tedavisinin optimizasyonu için, aktif maddenin (gabapentin) plazma konsantrasyonunun izlenmesi gerekli değildir.
Dağılım:
Gabapentin plazma proteinlerine bağlanmaz ve dağılım hacmi 57.7 litredir. Epilepsili hastalarda, beyin-omurilik sıvısındaki konsantrasyonu, kararlı durumdaki plazma konsantrasyonlarının yaklaşık %20’sidir. Gabapentin, emziren kadınlarda anne sütünde bulunur.
Bivotransformasvon:
Gabapentinin insanlarda metabolize edilmesi ile ilgili kanıt yoktur. Gabapentin ilaç metabolizmasından sorumlu karma fonksiyonlu hepatik oksidaz enzimlerini indüklemez.
Eliminasyon:
Gabapentin değişmeden renal atılım ile elimine edilir. Gabapentinin eliminasyon yanlanma ömrü (t>/,) 5-7 saattir ve doza bağlı değildir. Gabapentin insanlarda saptanabilir ölçüde metabolize olmadığından, idrarda saptanan ilaç miktan, gabapentinin biyoyararlammının göstergesidir. Oral yoldan 200 mg 14C ile işaretlenmiş gabapentin verildikten sonra, radyoaktivitenin yaklaşık %80’i idrarda ve % 20’si feçeste saptanmıştır.
Yaşlı hastalarda, böbrek fonksiyonlarında yaşa bağlı değişiklikler (kreatinin klerensinin azalması), gabapentinin plazma klerensini azaltır ve yanlanma süresini uzatır. t Gabapentinin atılım hızı sabiti, plazma klerensi ve renal klerensi, kreatinin klerensi ile
orantılı olarak azalır.
Gabapentin, hemodiyaliz ile plazmadan uzaklaştınlabilir. Böbrek fonksiyonlan kısıtlanmışhastalarda veya hemodiyaliz tedavisi uygulananlarda gabapentin dozunun ayarlanması önerilir (bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
Çocuklarda gabapentin farmakokinetiği, yaşlan 1 ay - 12 yıl arasında değişen 50 sağlıklı gönüllü üzerinde çalışılmıştır. Genel olarak mg/kg temelinde doz verildiğinde 5 yaşm üzerindeki çocuklarda plazma gabapentin konsantrasyonlan erişkinierdekine benzer olmuştur.
Ek olarak, yaşlan 4-12 arasında olan 24 sağlıklı çocuk üzerinde de farmakokinetik çalışmalar yapılmıştır. Çocuklardaki plazma gabapentin konsantrasyonlan, genel olarak erişkinlerdekine benzer bulunmuştur.
Yaşlan 1 ay ile 48 ay arasında değişen 24 sağlıklı yenidoğan ve çocuk üzerinde yapılan W farmakokinetik bir çalışmada, 5 yaşından daha büyük çocuklara kıyasla yaklaşık olarak %30 daha düşük maruziyet (EAA) elde edilmiş olup, Cmaks daha düşük ve vücut ağırlığı başına klerens daha yüksek gözlenmiştir.
İntravenöz yoldan uygulamanın ardından gabapentinin plazmadan atılımı en iyi lineer farmakokinetik özellikler ile açıklanabilir.
Doğrusallık/doürusal olmayan durum
Gabapentin biyoyararlanımı (absorbe edilen doz oram), artan doz ile azalır; bu da biyoyararlanım parametresini (F) (örn. %Ae, CL/F, Vd/F) içeren farmakokinetik parametrelerde doğrusal olmama durumuna neden olur. Eliminasyon farmakokinetiği (CLr ve tı/2 gibi F’yi içermeyen farmakokinetik parametreler), en iyi şekilde doğrusal farmakokinetikle açıklanır. Kararlı durum plazma gabapentin konsantrasyonlan, tek doz verilerinden öngörülebilir.
Karsinojenez:
Gabapentinin karsinojenik etkileri, oral yoldan (diyetle birlikte) iki yıl boyunca farelere 200, 600 ve 2000 mg/kg/gün dozunda, sıçanlara 250, 1000 ve 2000 mg/kg/gün dozunda uygulanarak araştırılmıştır. Sadece en yüksek doz grubundaki erkek sıçanlarda, pankreas tümörlerinin (asiner hücre tümörleri) sıklığında istatistiksel açıdan anlamlı bir artış gözlenmiştir. 2000 mg/kg/gün dozunda sıçanlarda oluşan doruk plazma konsantrasyonları, günde 3600 mg/gün verilen insanlarda oluşan plazma konsantrasyonlarından 10 kat fazladır. Erkek sıçanlardaki bu pankreas asiner hücre tümörleri, düşük-seviye malignitelerdir, hayatta kalmayı etkilememiş, metastaz yapmamış veya komşu dokulara invazyon göstermemiştir ve eş zamanlı kontrollerde görülenlerle benzer olmuştur. Erkek sıçanlardaki bu pankreas asiner hücre tümörlerinin insanlarda karsinojenik risk ile ilgisi belirsizdir.
Mutajenez:
Gabapentin genotoksik potansiyel göstermemiştir. İn vitro olarak memeli hücreleri veya bakteri kullanılarak yapılan miktar tayini testinde gabapentin mutajenik olmamıştır. Gabapentin memeli hücrelerinde in vitro veya in vivo olarak yapısal kromozom bozukluklarına neden olmamıştır, hamsterlerde kemik iliğinde mikronükleus oluşumunu tetiklememiştir.
Fertilite Bozukluğu:
2000 mg/kg’a kadar olan dozlarda, sıçanların fertilite veya üremeleri üzerinde hiçbir advers etki gözlenmemiştir (mg/m2’lik vücut yüzeyi alanına göre maksimum günlük insan dozunun yaklaşık beş katı).
Teratojenez:
Gabapentin kontrollerle karşılaştırıldığında, fare, sıçan veya tavşan yavrularında, 3600 mg olan günlük insan dozunun sırasıyla 50, 30 ve 25 katı dozlarda malformasyon insidansım arttırmamıştır (mg/m2 insan dozunun sırasıyla 4, 5 veya 8 katı).
Gabapentin kemirgenlerde; kafatası, vertebralar ile ön ve arka bacaklarda, fetal büyüme geriliğine işaret eden gecikmiş kemikleşmeyi indüklemiştir. Bu etkiler, gebe fareler organogenez sırasında 1000 veya 3000 mg/kg/gün oral dozlar aldığında ve sıçanlara, çiftleşme öncesinde, çiftleşme süresince ve gebelik boyunca 500, 1000 veya 2000 mg/kg verildiğinde ortaya çıkmıştır. Bu dozlar, mg/m2 esasma göre 3600 mg’lık insan dozunun yaklaşık 1 ila 5 katıdır.
500 mg/kg/gün dozu verilen gebe farelerde hiçbir etki gözlenmemiştir (mg/m esasma göre günlük insan dozunun yaklaşık yansı).
Sıçanlara 2000/mg/kg/gün dozun verildiği bir fertilite ve genel üreme çalışmasında; 1500 mg/kg/gün dozun verildiği bir teratoloji çalışmasmda; 500, 1000 ve 2000 mg/kg/gün dozların verildiği bir doğum öncesi ve doğum sonrası çalışmasında hidroüreter ve/veya hidronefroz insidansında artış gözlenmiştir. Bu bulguların önemi bilinmemektedir; fakat bunlar gelişim gecikmesi ile ilişkilendirilmiştir. Bu dozlar da mg/m2 esasına göre 3600 mg’lık insan dozunun yaklaşık 1 ila 5 katıdır.
Tavşanlarda yapılan bir teratoloji çalışmasmda, organogenez sırasında verilen 60, 300 ve 1500 mg/kg/gün dozlarında implantasyon sonrası fetal kayıp insidansında artış ortaya çıkmıştır. Bu dozlar, mg/m2 esasına göre 3600 mg’lık günlük insan dozunun yaklaşık 1/4 ila 8 katıdır.