GARDASIL KUADIVALAN HUMAN PAPILLOMAVIRUS ( TIP 6. 11. 16. 18 ) REKOMBINANT aþýsý Farmakolojik Özellikler

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik Grup : Viral Aşı ATC kodu: J07BM01

Etki mekanizması

GARDASIL HPV tip 6, 11, 16 ve 18’in majör kapsid L1 proteininin yüksek düzeyde saflaştırılmış virüs benzeri partiküllerinden (VBP’ler) hazırlanan enfeksiyöz olmayan, rekombinant kuadrivalan bir aşıdır. VBP’ler viral DNA içermediğinden, hücreleri enfekte edemez, çoğalamaz veya hastalığa neden olamazlar. HPV yalnızca insanları enfekte eder ancak analog papillomavirüsler ile yapılan hayvan çalışmaları L1 VBP aşılarının etkinliğinin humoral immün yanıt aracılığıyla gerçekleştiğini ortaya koymaktadır.

HPV 16 ve 18; servikal kanserlerin %70’i, adenokarsinoma in-situ (AIS)’in %80’i yüksek dereceli servikal intraepitelyal neoplazi (CIN2/3)’ün %45-70’i, düşük dereceli servikal intraepitelyal neoplazi (CIN1)’in %25’i HPV ile ilişkili yüksek dereceli vulvar (VIN2/3) ve vajinal (VaIN 2/3) intraepitelyal neoplazilerin yaklaşık %70’inden sorumludur. HPV 6 ve 11 genital siğillerin yaklaşık %90’ı ve düşük dereceli servikal intraepitelyal neoplazi (CIN1) ’in %10’undan sorumludur. CIN 3 ve AIS, invaziv servikal kanserin ilk verisi olarak kabul edilmektedir.

Prekanseröz genital lezyon terimi, bölüm 4.1’deki yüksek dereceli servikal intraepitelyal neoplazi (CIN2/3), yüksek dereceli vulvar intraepitelyal neoplazi (VIN2/3) ve yüksek dereceli vajinal intraepitelyal neoplazi (VaIN 2/3)’e karşılık gelir.

Endikasyon, 16-45 yaş arası kadınlarda GARDASIL’in etkinliğinin ve 9-15 yaş arası çocuk ve ergenlerde GARDASIL’in immünojenisitenin kanıtlanmasına dayanmaktadır.

Klinik çalışmalar:

16-26 yaş arası kadınlarda etkinlik

GARDASIL’in klinik etkinliği 16-26 yaş arası toplam 20,541 kadının HPV enfeksiyonu varlığı için ön tarama yapılmadan dahil edilip aşılandığı 4 plasebo-kontrollü, çift-kör, randomize Faz II ve III klinik çalışmada değerlendirilmiştir.

Birincil etkinlik sonlanım noktaları HPV 6, 11, 16 veya 18’e bağlı vulva ve vajina lezyonları (genital siğiller, VIN, VaIN) ve herhangi bir evredeki CIN (Protokol 013, FUTURE I), HPV 16 veya 18’e bağlı CIN 2/3 ve AIS (Protokol 015, FUTURE II), HPV 6, 11, 16 veya 18’e bağlı kronik enfeksiyon (Protokol 007) ve HPV 16’ya bağlı kronik enfeksiyonu (Protokol 005) içermiştir.

Etkinlik sonuçları çalışma protokolünün kombine analizi için sunulmuştur. CIN 2/3 veya AIS ile ilişkili HPV 16/18’in etkililiği, protokol 005 (yalnızca 16-ilişkili sonlanım noktaları), 007, 013 ve 015 protokollerine dayanmaktadır. Diğer bütün sonlanım noktalarının etkililiği protokol

007, 013 ve 015’e dayanmaktadır. Bu çalışmalar için ortalama takip süreleri protokol 005, protokol 007, protokol 013 ve protokol 015 için ardışık olarak 4.0, 3.0, 3.0 ve 3.0 yıldır.
Kombine protokoller (005, 007, 013 ve 015) için ortalama takip süresi 3.6 yıldır. Bireysel çalışmaların sonuçları kombine analiz sonuçlarını desteklemektedir. GARDASIL her 4 HPV tipinin neden olduğu HPV hastalıklarına karşı etkindir. Çalışmanın sonunda subjeler iki Faz III çalışmasına dahil olmuşlardır (protokol 13 ve protokol 15) ve takip süresi 4 yıla kadardır (ortalama 3.7 yıl).

Servikal İntraepitelyal Neoplazi (CIN) Evre 2/3 (orta-yüksek evreli displazi) klinik çalışmalarda servikal kanser için dolaylı marker olarak kullanılmıştır.

Aşıdaki HPV tipleriyle daha önce karşılaşmamış kişilerdeki etkinlik:

HPV tip (HPV 6, 11, 16, 18) aşısında primer etkinlik analizleri protokole göre etkinlik (PPE) popülasyonunda gerçekleştirilmiştir (çalışmaya girişten sonraki 1 yıl içinde 3 aşılamanın tümünü alan, önemli protokol ihlalleri olmayan ilişkili HPV tiplerinde daha önce tedavi almamış ve 1.dozun öncesinden 3.dozdan sonraki 1 aya (7.ay) kadar aşıdaki HPV tipleriyle karşılaşmamış kişiler). Etkinlik 7. aydaki vizitten itibaren ölçülmüştür. Toplamda, katılımcıların %73’ü çalışmaya girişte 4 HPV tipinin hiçbiriyle daha önce karşılaşmamıştı (PCR negatif ve seronegatif).

Protokol popülasyonundaki ilgili maruz kalımdan 2 yıl sonra ve çalışmanın sonunda dahil olma sonrası (ortalama takip süresi 3.6 yıl) analiz sonucunda elde edilen sonlanım noktalarına ilişkin etkinlik sonuçları Tablo 1’de sunulmaktadır.

Destekleyici analizlerde GARDASIL’in etkililiği CIN3 ve AIS ile ilişkili HPV 16/18’e karşı değerlendirilmiştir.

Tablo 1: PPE popülasyonunda GARDASIL’in yüksek dereceli servikal lezyonlara karşı etkinliğinin analizi

	GARDASIL	Plasebo	2 yılda etkililik %’si (%95 GA)	GARDASIL	Plasebo	Çalışma sonunda etkililik %’si*** (%95 GA)
	Vaka sayısı	Vaka sayısı		Vaka sayısı	Vaka sayısı
	Gönüllü sayısı*	Gönüllü sayısı*		Gönüllü sayısı*	Gönüllü sayısı*
HPV 16/18 ile ilişkili CIN 2/3 veya AIS	0	53	100.0 (92.9, 100.0)	2**	112	98.2 (93.5, 99.8)
	8487	8460		8493	8464
HPV 16/18 ile ilişkili CIN 3	0	29	100.0 (86.5, 100.0)	2**	64	96.9 (88.4, 99.6)
	8487	8460		8493	8464
HPV 16/18 ile ilişkili AIS	0	6	100.0 (14.8, 100.0)	0	7	100 (30.6, 100.0)
	8487	8460		8493	8464

*7. aydan sonra en az bir takip viziti yapılan gönüllülerin sayısı

** Kronik olarak HPV 52 ile enfekte hastadaki bu CIN 3 vakası virolojik kanıtlara dayalı olarak, HPV 52 ile nedensel olarak ilişkili olabilir. 11 HPV tipinden yalnızca 1’inde HPV 16 bulunmuştur (32.5’inci ayda) ve LOOP (Loop elektro-eksizyon prosedürü) sırasında eksize edilen dokuda belirlenmemiştir. İkinci CIN 3 vakasında, bir hastada 1. günde (9 türden 2’sinde) HPV 51 enfekte olduğu, 51. aydaki biyopside (9 türden 1’inde) HPV 16 bulgusu ve 52. ayda LEEP sırasında alınan dokuda (9 türden 3’ünde) HPV 56 gözlemlenmiştir.

***4 yıla kadar takip edilen hastalar (ortalama 3.6 yıl)

Çalışmanın sonunda ve kombine protokollerde.

HPV 6. 11. 16 ve 18 ile ilişkili CIN 1’e karşı GARDASIL’in etkililiği %95.9 (%95 CI: 91.4.
98.4)

HPV 6. 11. 16 ve 18 ile ilişkili CIN (1,2,3)’e veya AIS’e karşı GARDASIL’in etkililiği %96 (%95 CI: 92.3. 98.2)

HPV 6. 11. 16 ve 18 ile ilişkili VIN 2/3’e ve VaIN 2/3’e karşı GARDASIL’in etkililiği ardışık olarak %100 (%95 GA: 67.2. 100) ve %100 (%95 GA: 55.4. 100)’dür.

HPV 6. 11. 16 ve 18 ile ilişkili genital siğillere karşı GARDASIL’in etkililiği %99.0 (%95 GA:

96.2. 99.9)

4 yıllık (ortalama 3.6 yıl) takip süresinden sonra. protokol 012’de GARDASIL’in 6 aylık tanımlamada inatçı enfeksiyonlara karşı etkililiği (örnekler 6 ay (±1 ay) veya daha uzun süre arayla ardışık yapılan bir veya 2 vizitte pozitif) HPV 16 ile ilişkili %98.7 (%95 GA: 95.1. 99.8) ve HPV 18 ile ilişkili %100.0 (%95 GA: 93.2. 100.0)’dir. 12 aylık tanımlamada HPV 16 inatçı enfeksiyonuna karşı etkililiği %100.0 %95 GA: 93.9. 100.0) ve HPV 18 için ardışık olarak %100.0 (%95 GA: 79.9. 100.0)’dır.

1. günde HPV 6. 11. 16 ve 18 enfeksiyon veya hastalık kanıtı olan bireylerde etkinlik Hastaların 1. günde aşıdaki HPV tipleri PCR pozitif olduğu bireylerde hastalıktan koruma kanıtı yoktur. Aşılama öncesinde aşıyla ilişkili HPV tiplerinden biri veya birkaçı ile enfekte olan subjeler. aşıdaki geri kalan HPV tiplerine bağlı diğer klinik hastalıklardan korunurlar.

Önceden HPV 6. 11. 16 veya 18’in neden olduğu enfeksiyon veya hastalığı olan veya olmayan gönüllülerde etkinlik

Modifiye edilmiş tedavi amaçlı (ITT) popülasyondaki (başlangıçtaki HPV durumundan bağımsız olarak 1.günde en az 1 aşılama alan kadınlar olarak tanımlandı ve olgu sayımına 1.dozdan sonraki 1 aydan itibaren başlandı). Bu popülasyon çalışmaya girişteki HPV enfeksiyonu ve hastalık prevalansı bakımından genel kadın popülasyonuyla benzerdir. Sonuçlar Tablo 2’de özetlenmektedir.

Tablo 2: Başlangıçtaki HPV durumundan bağımsız olarak kadınları içeren modifiye edilmiş ITT popülasyonunda yüksek dereceli servikal lezyonlarda GARDASIL’in etkinliği

	GARDASIL	Plasebo	2 yılda % Etkililik** (%95 GA)	GARDASIL	Plasebo	2 yılda % Etkililik** (%95 GA)
	Vaka sayısı	Vaka sayısı		Vaka sayısı	Vaka sayısı
	Gönüllü sayısı*	Gönüllü sayısı*		Gönüllü sayısı*	Gönüllü sayısı*
HPV 16/18’e bağlı CIN 2/3 veya AIS	122	201	39.0 (23.3.51.7) 34.3 (12.7.50.8) 54.3 (<0. 87.6)	146	303	51.8 (41.1.60.7)
	9831	9896		9836	9904
HPV 16/18’e bağlı CIN 3	83	127		103	191	46.0 (31.0.57.9)
	9831	9896		9836	9904
HPV 16/18’e bağlı AIS	5	11		6	15	60.0 (<0. 87.3)
				9836	9904
	9831	9896

* Birinci günden 30 gün sonra en az 1 takip viziti yapılan hasta sayısı

** Kombine protokollerden hesaplanan yüzde etkililik. HPV 16/18 ile ilişkili CIN 2/3 veya AIS etkililiği protokol 005’e (yalnız 16 ilişkili sonlanım noktası). 007. 013 ve 015’e dayanır. Hastalar 4 yıla kadar takip edilmiştir (ortalama 3.6 yıl).

Çalışmanın sonundaki kombine protokollerde VIN 2/3 ile ilişkili HPV 6. 11. 16 ve 18’e karşı etkililik %73.3 (GA: 40.3. 89.4). VaIN 2/3 ile ilişkili HPV 6. 11. 16 ve 18’e karşı etkililik % 85.7 (%95 GA: 37.6. 98.4) ve genital siğillerle ilişkili HPV 6. 11. 16 ve 18’e karşı etkililik %80.3 (%95 GA: 73.9. 85.3)’dür.

Birinci günde kombine çalışma popülasyonunun %12’sinde CIN’e işaret eden anormal Pap testi sonucu mevcuttur. 1. günde anormal Pap testi olan hastalar arasında. 1. günde ilişkili aşı HPV tiplerine yabancı olan kişilerde aşının etkinliği yüksek olmaya devam etmiştir. 1. günde Pap testi anormal olan hastalar arasında hali hazırda aşıdaki HPV tipleriyle enfekte olan hastalarda aşı etkinliği gözlemlenmemiştir.

16-26 yaş arasındaki kadınlarda tüm servikal HPV hastalıklarına karşı koruma Tüm servikal HPV hastalığı (örn. herhangi bir HPV tipinin neden olduğu bir hastalık) risklerine karşı GARDASIL’in etkililiği birinci dozdan 30 gün sonra 17.599 hastanın dahil olduğu iki faz III etkililik çalışmasında (protokol 013 ve 015) değerlendirilmiştir. Birinci günde Pap testi negatif olan ve 14 yaygın HPV tipine yabancı olan hastalarda GARDASIL uygulaması. aşı ile ilişkili veya ilişkili olmayan HPV tiplerinin neden olduğu CIN 2/3 veya AIS %42.7 (%95 GA:

23.7. 57.3) ve genital siğil %82.8 (%95 GA: 74.3. 88.8) insidansını çalışmanın sonunda azaltmıştır.

Modifiye ITT popülasyonunda CIN 2/3 veya AIS tamamına (herhangi bir HPV tipinin neden olduğu) aşının faydası insidansı çok daha az olup %18.4’lük bir azalmayla (%95 GA: 7.0. 28.4) ve aynı şekilde genital siğiller için %62.5 (GA: 54.0. 69.5)’dır. GARDASIL aşılamanın başlangıcında var olan enfeksiyon veya hastalık gidişatına etki etmez.

Tanımlayıcı servikal tedavi prosedürlerine olan etkisi

GARDASIL’in HPV tipinden bağımsız olarak tanımlayıcı servikal tedavi prosedürlerine etki oranı 18.150 hastanın dahil olduğu protokol 007. protokol 013 ve 015 çalışmalarında değerlendirilmiştir. HPV’ye yabancı olan popülasyonda (yaygın 14 HPV tipi ile karşılaşmamış ve 1. günde Pap testi negatif olan) GARDASIL. tanımlayıcı servikal tedavi prosedürü deneyimlemiş kadınların oranını çalışmanın sonunda azaltmıştır (Loop elektro eksizyon prosedürü veya soğuk bıçak konizasyon %41.9 (%95 GA: 27.7. 53.5)). ITT popülasyonundaki karşılık gelen azalma %23.9 (%95 GA: 15.2. 31.7)’dir.

Çapraz koruma etkililiği

HPV 16 veya 18 ile yapısal olarak ilişkili ve aşıda mevcut olmayan 10 HPV tipinin (31. 33. 35.
39. 45. 51. 52. 56. 58. 59) neden olduğu CIN (herhangi bir derecede) veya CIN 2/3 veya AIS’e karşı GARDASIL’in etkililiği kombine faz III etkililik veri tabanında (n=17.599) ortalama 3.7 yılda (çalışma sonu) değerlendirilmiştir. Önceden tanımlanmış aşıyla ilişkili olmayan HPV tiplerinin neden olduğu hastalık sonlanım noktalarına karşı etkililik ölçümlenmiştir. Çalışmalar bireysel HPV tiplerinin neden olduğu hastalıklara karşı etkililiği tayin etme gücüne sahip değildir.

Primer analizler. tip spesifik popülasyonlarda kadınların analiz edilen tip için negatif olması.
fakat diğer HPV tipleri (tüm popülasyonun %96’sı) için pozitif olabileceği gerekliliğine göre yapılmıştır. Önceden belirlenen tüm sonlanım noktaları için 3 yıl sonra primer zaman noktası analizleri belirgin bir istatistiksel sonuca ulaşmamıştır. Bu popülasyonda CIN 2/3 ve AIS combine insidansının final çalışma bitimi sonuçları ortalama 3.7 yıllık takip süresinde Tablo 3’te gösterilmektedir. Kompozit sonlanım noktaları için HPV 16 ile filogenetik olarak ilişkili HPV tiplerinin (primer olarak HPV 31) oluşturduğu hastalıklara karşı istatististiksel olarak belirgin etkinlik kanıtlanırken HPV 18 ile filogenetik olarak ilişkili HPV tiplerinin (primer

10

olarak HPV 45) istatististiksel olarak belirgin etkinliği gözlemlenmemiştir. 10 farklı HPV tipinden yalnızca HPV 31 istatistiksel olarak belirgin bir sonuca erişmiştir.

Tablo 3 Tip spesifik HPV ile daha önce karşılaşmamış hastalarda CIN 2/3, AIS sonuçları (çalışma sonundaki sonuçlar)

> HPV Tipleri ile hiç karşılaşmamış olanlar
Kompozit sonlanım noktaları	GARDASIL	Plasebo	% Etkililik	%95 GA
	Vakalar	Vakalar
(HPV 31/45) $	34	60	% 43.2	12.1, 63.9
(HPV31/33/45/52/58) §	111	0 5	% 25.8	4.6, 42.5
10 aşı olmayan HPV Tipi 1	162	211	% 23.0	5.1, 37.7
HPV 16 ilişkili tip (A9 tür)	111	157	% 29.1	9.1, 44.9
HPV 31	23	52	% 55.6	26.2, 74.1t
HPV 33	29	36	% 19.1	< 0, 52.1t
HPV 35	13	15	% 13.0	< 0, 61.9t
HPV 52	44	52	% 14.7	< 0, 44.2t
HPV 58	24	35	% 31.5	< 0, 61.0t
HPV 18 ilişkili tip (A7 tür)	34	46	% 25.9	< 0, 53.9t
HPV 39	15	24	% 37.5	< 0, 69.5t
HPV 45	11	11	% 0.0	< 0, 60.7t
HPV 59	9	15	% 39.9	< 0, 76.8t
A 5 tür (HPV 51)	34	41	% 16.3	< 0, 48.5t
A 6 tür (HPV 56)	34	30	% -13.7	< 0, 32.5 t

t Bu çalışma bireysel HPV tiplerinin neden olduğu hastalıklara karşı etkililiği belirlemek için donatılmamıştır.

$ Etkililik HPV 31 ile ilişkili CIN 2/3 veya AIS’teki azalmaya dayanmaktadır.

§ Etkililik HPV 31, 33, 52 ve 58 ile ilişkili CIN 2/3 veya AIS’teki azalmaya dayanmaktadır

|| Tanımlanmış aşıyla ilişkili olmyana HPV türlerinin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) analizlerini

içerir.

24-45 yaş arası kadınlarda etkinlik:

GARDASIL’in 24-45 yaş arası kadınlarda etkinliği, çalışmaya dahil edilip HPV enfeksiyonunun varlığı yönünden ön taramadan geçirilmeden aşılanan toplam 3817 kadını içeren 1 plasebo-kontrollü, çift-kör, randomize Faz III klinik çalışmada (Protokol 019, FUTURE III) değerlendirilmiştir.

Birincil etkinlik sonlanım noktaları HPV 6, 11, 16 veya 18’in neden olduğu ve HPV 16 veya HPV 18’in neden olduğu inatçı enfeksiyon (6 aylık tanımlama), genital siğiller, vulva ve vajina lezyonları, herhangi evre CIN, AIS ve servikal kanserlerin kombine insidansını içermiştir. Bu çalışmada ortalama takip süresi 4 yıldır.

Aşıdaki HPV tipleriyle daha önce karşılaşmamış kişilerdeki etkinlik:

Primer etkinlik analizleri protokole göre etkinlik (PPE) popülasyonunda gerçekleştirilmiştir (çalışmaya girişten sonraki 1 yıl içinde 3 aşılamanın tümünü alan, önemli protokol ihlalleri olmayan ve l.dozun öncesinden 3.dozdan sonraki 1 aya (7.ay) kadar aşıdaki HPV tipleriyle karşılaşmamış kişiler). Etkinlik 7. aydaki vizitten itibaren ölçülmüştür. Toplamda, katılımcıların %67’si çalışmaya girişte 4 HPV tipinin hiçbiriyle daha önce karşılaşmamıştı (PCR negatif ve seronegatif).

GARDASIL’in HPV 6, ll, 16 veya l8’in neden olduğu inatçı enfeksiyon, genital siğiller, vulva ve vajina lezyonları, herhangi bir evre CIN, AIS ve servikal kanserlerin kombine insidansı açısından etkinliği %88.7’dir (%95 GA: 78.l, 94.8).

GARDASIL’in HPV 16 veya l8’in neden olduğu inatçı enfeksiyon, genital siğiller, vulva ve vajina lezyonları, herhangi bir evre CIN, AIS ve servikal kanserlerin kombine insidansı açısından etkinliği %84.7’dir (%95 GA: 67.5, 93.7).

Daha önce HPV 6, ll, 16 veya l8’in neden olduğu enfeksiyon veya hastalık geçirmiş veya geçirmemiş kadınlarda etkinlik

Tam Analiz Seti popülasyonu (ITT popülasyonu olarak da bilinir) l. gün başlangıçtaki HPV durumundan bağımsız olarak çalışmaya dahil edilen, en az bir aşılama yapılan ve olgu sayımına l. gün başlanan kadınları içermiştir. Bu popülasyon çalışmaya girişte HPV enfeksiyonu veya hastalık prevalansı bakımından genel popülasyon ile benzerdir.

GARDASIL’in HPV 6, ll, 16 veya l8’in neden olduğu inatçı enfeksiyon, genital siğiller, vulva ve vajina lezyonları, herhangi bir evre CIN, AIS ve servikal kanserlerin kombine insidansı açısından etkinliği %47.2’dir (%95 GA: 33.5, 58.2).

GARDASIL’in HPV 16 veya l8’in neden olduğu inatçı enfeksiyon, genital siğiller, vulva ve vajina lezyonları, herhangi bir evre CIN, AIS ve servikal kanserlerin kombine insidansına karşı etkinliği istatistiksel olarak anlamlı değildir (hesaplanan etkinlik %4l.6 (%95 GA: 24.3, 55.2).

Aşılamaya başlanmasıyla beraber artık farkedilemeyen (PCR negatif) aşıdaki HPV tipiyle ilişkili önceki bir enfeksiyona ait kanıtların mevcut olduğu (seropozitif) 16-45 yaş arası kadınlarda etkinlik

Aşılamaya başlanmasıyla beraber artık farkedilemeyen (PCR negatif) aşıdaki HPV tipiyle ilişkili önceki bir enfeksiyona ait kanıtların mevcut olduğu (seropozitif) bireylerin post hoc analizlerinde, GARDASIL’in, aynı tip HPV enfeksiyonunun nüksetmesine bağlı durumları önlemedeki etkinliği, 16-26 yaş arası kadınlardaki HPV 6-, ll-, 16-, ve 18 ile ilişkili CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 ve genital siğillere karşı %l00 olmuştur (%95 güven aralığı 62.8 - 100; 0 vakaya kıyasla 12 vaka [n = 2572 genç bayanlardaki çalışmanın veri havuzundan alınmış veriler]). Etkinliği, 16-45 yaş arasındaki kadınlardaki HPV 16- ve 18 ile ilişkili inatçı enfeksiyonlara karşı % 68.2 olmuştur (%95 güven aralığı 17.9 - 89.5; 6 vakaya kıyasla 20 vaka [n = 832 genç ve erişkin bayanlar kombine edildiğinde çalışmalardan alınmış veriler]).

İmmünojenisite:

İmmün yanıtı ölçen testler

HPV aşılarında koruma ile ilişkili minimum antikor düzeyi belirlenmemiştir.

GARDASIL’in immünojenisitesi 9-26 yaş arası 20,132 kız ve kadında (GARDASIL n =10,723; plasebo n =9,409), 9-15 yaş arası l,346 erkekte (GARDASIL n = l,07l; plasebo n = 275) ve 24-45 yaş arası 3,819 kadında (GARDASIL n= l,9ll; plasebo n= l,908) değerlendirilmiştir.

Her aşı tipine karşı immünojenisiteyi değerlendirmek için tipe spesifik immünoanalizler, yarışmalı Luminex esaslı immünoanaliz (cLIA) ve tipe spesifik standartlar kullanılmıştır. Bu testler her HPV tipine ait nötrleştirici epitoplara karşı antikorları ölçer.

3.dozdan sonra l ayda GARDASIL’e verilen immün yanıtlar

16-26 yaş arası kadınlarda yürütülen klinik çalışmalarda GARDASIL alan kişilerin sırasıyla %99.8, %99.8, %99.8 ve %99.5’i 3.dozdan sonraki l.ayda anti-HPV 6, anti-HPV ll, anti-HPV 16 ve anti-HPV-l8 seropozitif hale gelmiştir. 24-45 yaş arası kadınlarda yürütülen klinik çalışmada GARDASIL alan kişilerin sırasıyla %98.4, %98.l, %98.8 ve %97.4’ü 3.dozdan sonraki l.ayda anti-HPV 6, anti-HPV ll, anti-HPV 16 ve anti-HPV-l8 seropozitif hale gelmiştir. GARDASIL test edilen tüm yaş gruplarında 3. dozdan sonraki l. ayda yüksek anti- HPV Geometrik Ortalama Titrelerini (GMT’ler) indüklemiştir.

24-45 yaş arası kadınlarda (Protokol 019) beklendiği gibi, gözlenen antikor titreleri 16-26 yaş arası kadınlarda gözlenen titrelerden daha düşüktür.

Plasebo alan, seropozitif ve PCR negatif, HPV enfeksiyonu ortadan kalkmış kişilerdeki anti- HPV düzeyleri, aşı ile oluşandan çok daha düşüktür. Ayrıca, faz III çalışmaların uzun süreli takip döneminde aşılanan kişilerde anti -HPV düzeyleri (GMT’ler) serolojik eşik değerde veya daha yüksek kalmıştır (Bkz. Aşağıda: Direnç).

GARDASIL’in genç erişkin kadınlardaki etkinliğinin genç adolesanlarla bağlantısı Klinik bir çalışma (Protokol 016) GARDASIL’in 10-15 yaş arası kızlarda ve erkeklerdeki immünojenitesini 16-23 yaş arası adolesan ve genç kadınlardaki immünojenisite ile karşılaştırılmıştır. Aşı grubunun %99.l- %100’ü 3.dozdan sonraki l.ayda tüm aşı serotiplerine seropozitif hale gelmiştir.

Tablo 4, 9-15 yaş arası kız ve erkeklerde 3.dozdan sonraki l.ayda anti-HPV 6, ll, 16 ve 18 GMT’leri 16-26 yaş arası genç kadınlardaki GMT’ler ile karşılaştırmaktadır.

Tablo 4: cLIA ile ölçülen antikor titrelerine dayanarak 9-15 yaş arası erkek ve kız deneklerde ve 16-26 yaş arası erişkin kadınlarda (protokol popülasyonu) immünojenite bağlantısı

	9- 15 Yaş Arası Erkekler (Protokol 016 ve 018)		9- 15 Yaş Arası Genç Kızlar/Kadınlar (Protokol 016 ve 018)		16-26 Yaş Arası Genç Kızlar/Kadınlar (Protokol 013 ve 015)
	n	GMT (%95 GA)	n	GMT (%95 GA)	n	GMT (%95 GA)
HPV 6	883	1038 (975, ll06)	915	929 (874,987)	2631	543 (526, 560)
HPV ll	884	1387 (1299, l48l)	915	1303 (1223, 1388)	2655	762 (735, 789)
HPV 16	88l	6053 (5599, 6543)	913	4909 (4548, 5300)	2570	2294 (2185, 2408)
HPV 18	886	1356 (1253, 1469)	920	1040 (965, ll20)	2796	462 (444, 480)
GMT- mMU/ml cinsinden Geometrik ortalama titre (mMU = mili-Merck ünitesi)

9-15 yaş arası kızlarda ve erkeklerde 7.aydaki anti-HPV yanıtları faz III çalışmalarda etkinliğin belirlendiği 16-26 yaş arası genç kadınlardaki anti-HPV yanıtlarından daha aşağı değildi.
İmmünojenite yaş ile ilişkiliydi ve 7.aydaki anti-HPV düzeyleri 12 yaşın altındaki genç bireylerde bu yaşın üzerindeki kişilerden anlamlı olarak daha yüksek olmuştur.

İmmünojenisite bağlantısına dayanarak GARDASIL’in 9-15 yaş arası kız adolesanlarda etkin olduğu sonucuna ulaşılmıştır.

GARDASIL’in immünojenisitesi ve güvenliliği 9-15 yaş arası erkek adolesanlarda gösterilmiştir.

Erkeklerde koruyucu etkinlik incelenmemiştir.

Kalıcılık:

16-26 yaş arası kadınlarda en uzun immünojenite takibi Protokol 007’de yapıldı ve maksimum anti-HPV 6, ll, 16, 18 GMT’leri 7.ayda gözlenmiştir. GMT’ler 24.ayın sonuna kadar azalmış ve daha sonra en az 60. aya kadar stabilize olmuştur. Üç doz serisinden sonraki bağışıklığın kesin süresi belirlenmemiştir.

16-26 yaş arası kadınlarda yürütülen Faz III çalışmalarda, çalışma sonunda her bir protokol immünojenite popülasyonunda GARDASIL alan hastaların %90, %95, %98, %60’ı ardışık olarak anti-HPV 6, anti-HPV ll, anti-HPV 16, anti-HPV 18 seropozitiftir. cLIA’da çalışma sonunda anti-HPV 6, ll, 16, 18 seronegatif olan hastalar hala klinik hastalıklara karşı korunmaya devam etmişlerdir.

24-45 yaş arası kadınlarda yürütülen Faz III çalışmada, ortalama 4 yıl takipten sonra, protokol immünojenite popülasyonunda GARDASIL alan hastaların %9l.5, %92.40, %97.4 ve %47.9’u ardışık olarak anti-HPV 6, anti-HPV ll, anti-HPV 16, anti-HPV 18 seropozitiftir.

16-45 yaş arası uzun dönem takip edilen kadınlar, cLIA’da anti-HPV 6, anti-HPV ll, anti-HPV 16 ve anti-HPV 18 için seronegatif olan bireylerde, klinik hastalığa karşı halen korunmaktadırlar.

Anamnestik (immün bellek) yanıta ilişkin kanıtlar:

5.2. Farmakokinetik özellikler

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekli doz ve tekrarlı doz toksisitesi ve lokal tolerans çalışmalarında insanlar için özel bir tehlike görülmemiştir.

GARDASIL bir veya çoklu intramüsküler enjeksiyondan sonra gebe sıçanlarda HPV tip 6, ll, 16 ve l8’e karşı spesifik antikor yanıtlarını indüklemiştir. Aşıdaki dört HPV tipine karşı antikorlar gestasyon ve muhtemelen laktasyon sırasında yavruya geçmiştir. Yavrunun gelişimsel bulguları, davranışı, üreme performansı veya doğurganlığı üzerinde tedaviye bağlı etkiler yoktur.