GEMKO 200 mg IV inf. için liyofilize toz içeren flakon Farmakolojik Özellikler
Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.
[ 24 May 2013 ]
Koçak Farma İlaç ve Kimya Sanayi A.Ş.
[ 24 May 2013 ]
Farmakoterapötik grubu : Antineoplastikler ve immünomodülatör ajanlar, ATC kodu : L01BC05
Gemsitabin çok sayıda murin ve insan tümör hücrelerini içeren çeşitli kültür ortamlarında sitotoksik etki göstermiştir. Solid tümörlerin çoğuna karşı etkilidir. Gemsitabinin etki mekanizması faz spesifiktir ve DNA sentez döneminde (s-fazı) olan hücreleri öldürür ve belirli koşullarda hücre siklusunda G1/S fazı geçişini bloke eder. Yapılan çalışmalarda gemsitabinin in vitro sitotoksik etkisinin konsantrasyona ve zamana bağımlı olduğu belirlenmiştir.
Etki mekanizması:
Gemsitabin (dFdC) bir pirimidin antimetabolitidir ve hücre içerisinde nükleozid kinazlar ile aktif difosfat (dFdCDP) ve trifosfat (dFdCTP) nükleozitlere metabolize olur. Gemsitabinin sitotoksik etkisi, dFdCDP ve dFdCTP’ye bağlı iki ayrı mekanizma ile DNA sentezi inhibisyonu sonucu oluşur. İlk önce, DNA sentezi için deoksinükleosid trifosfat (dCTP) oluşturan reaksiyonları katalizleyen ribonükleotid redüktaz , dFdCDP tarafından inhibe edilir. Bu enzimin dFdCDP ile inhibisyonu sonucu deoksinükleozid konsantrasyonlarında, özellikle de dCTP de azalmaya neden olur. İkinci olarak, dFdCTP DNA’da yer almak için dCTP ile yarış içine girer.
Genel özellikler
Emilim: 0.4 ile 1.2 saat süreyle infüzyonla, 500-2592 mg/m arasındaki dozlarla elde edilen sonuçlara göre; gemsitabinin doruk plazma konsantrasyonu infüzyonun sonundaki 5 dakika içinde ölçülmüştür ve 3.2 ve 45.5 mcg/mL (12.1172.9 ^mol/mL)’dir.
Gemsitabin trifosfat (dFdCTP) hücre içi konsantrasyonları, 35-350 mg/m /30 dakika arasında değişen infüzyon hızlarında gemsitabin dozuyla orantılı olarak artar ve bu durum 0.4 mcg/ml ve 5 mcg/ml arasında değişen pik plazma konsantrasyonlarıyla sonuçlanır. Plazma gemsitabin konsantrasyonlarının 5 mcg/ml’nin üzerine yükselmesine yol açan dozlarda mononükleer hücrelerdeki dFdCTP konsantrasyonunun artmaması, bu hücrelerdeki dFdCTP oluşumunun satüre olabileceğini akla getirmektedir. 1000 mg/m2/30 dakikalık bir gemsitabin dozundan sonra ilk 30 dakika boyunca 5 mcg/ml’nin üzerinde kalan plazma gemsitabin konsantrasyonlarının, bundan sonraki 1 saat boyunca 0.4 mcg/ml’nin üzerinde olması beklenir.
1000 mg/m /30 dakikalık tek bir gemsitabin infüzyonundan sonra dFdU doruk plazma konsantrasyonları, 3-15 dakikada 28-52 mcg/ml’ye ulaşır.
Dağılım: Gemsitabinin plazma proteinlerine bağlanma oranı ihmal edilebilir düzeydedir. Dağılım hacmi, infüzyon süresinin uzamasıyla artar. 70 dakikadan daha az süre uygulanan infüzyon sonucunda dağılım 50 L/m2’dir. Uzun süreli infüzyonda bu miktar 370 L/m ’dir.
2
dFdU metabolitinin merkezi kompartımandaki dağılım hacmi, 11-22 l/m arasında değişmek üzere ortalama 18 l/m ’dir. Sabit düzeydeki dağılım hacmi, 96-228 l/m2 arasında değişmek üzere 150 l/m2’dir.
Biotransformasyon: Gemsitabin karaciğer, böbrekler, kan ve diğer dokularda sitidin aminaz tarafından hızla metabolize edilir. Gemsitabin, hücre içerisinde nükleozid kinazlar ile aktif difosfat (dFdCDP) ve trifosfat (dFdCTP) nükleozitlere ve aktif olmayan dFdU’ya metabolize olur. Görünürdeki dFdU oluşumu gemsitabin klerensinin % 91-98’i arasında değişir. Ana metaboliti olan dFdU aktif değildir ve idrarda saptanır.
Eliminasyon: Gemsitabin %92-98 oranında ürinle (%99’u dFdU’dur) ve %1’den daha az oranda feçesle atılır. Renal klerensi 2-7 L/saat/m ’dir. Yarılanma ömrü yaş ve cinsiyete bağlı olarak, kısa süreli infüzyon için (<70 dk.) 42 ve 94 dakika arasında, uzun süreli infüzyon için ise 4-10.5 saat arasında değişmektedir.
Gemsitabin trifosfat (dFdCTP) terminal faz yarılanma ömrü 1.7-19.4 saattir.
Plazmadaki dFdU konsantrasyonları ortalama terminal faz yarılanma ömrü 65 saattir(33-84 arasında değişir). dFdU metabolitinin görünürdeki klerensi 1-4 l/saat/m2 arasında değişmek üzere 2.5 l/saat/m2’dir.
Gemsitabinin karsinojenik potansiyelini araştırmak için uzun süreli hayvan çalışmaları yürütülmemiştir.
Gemsitabin ile in vivo çalışmalarda sitogenetik hasar oluşmuştur. Ayrıca in vitro olarak fare lenfoma ölçümlerinde (L5178Y) mutasyona sebep olmuştur. Gemsitabin erkek farelerde, geri dönüşlü, doz ve kullanım periyoduna dayanan sperm üretiminde azalmaya (hipospermatogenesis) neden olmuştur. Ayrıca gemsitabinin hayvanlar üzerindeki çalışmaları erkeklerde fertilite üzerinde etkili olurken , kadınlarda fertilite üzerine etkisinin olmadığını göstermiştir.