GEMSIBIN 1 G IV infüzyon için liyofilize toz içeren 1 flakon Klinik Özellikler
Dem İlaç San. Tic. Ltd. Şti.
[ 23 May 2014 ]
Dem İlaç San. Tic. Ltd. Şti.
[ 23 May 2014 ]
İnfüzyon süresinin 60 dakikadan fazla uzaması ve dozlama sıklığının artması toksisiteyi artırmaktadır.
Hematolojik toksisite
Gemsitabin lökopeni, trombositopeni ve anemi şeklinde görülen kemik iliği fonksiyonunu baskılayıcı etki gösterebilir.
Her doz öncesinde gemsitabin alan hastalarda trombosit, lökosit ve granülosit sayıları kontrol edilmelidir. İlacın neden olduğu kemik iliği depresyonu tespit edildiğinde tedavinin durdurulması ya da değiştirilmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.2). Ancak, miyolosupresyon kısa süreli olup doz azaltmasına neden olmaz ve nadiren ilacın kesilmesine neden olur.
Periferik kan sayımları gemsitabin tedavisi kesildikten sonra da düşmeye devam edebilir. Kemik iliği fonksiyon bozukluğu olan hastalarda, tedaviye dikkatle başlanmalıdır. Diğer sitotoksik tedavilerle olduğu gibi, gemsitabin tedavisi diğer kemoterapötiklerle birlikte uygulandığında kümülatif kemik iliği supresyonu riski göz önünde bulundurulmalıdır.
Karaciğer ve böbrek yetmezliği
Yapılan klinik çalışmalarda bu hasta popülasyonunda net doz tavsiyesine olanak verecek yeterli bilgi olmadığından gemsitabin karaciğer veya böbrek fonksiyon yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır (bkz. bölüm 4.2)
Birlikte karaciğer metastazları veya hepatit, alkolizm veya karaciğer sirozu olan hastalarda gemsitabin uygulaması altta yatan hepatik yetmezliği alevlendirebilir.
Karaciğer ve böbrek fonksiyonlarının (virolojik testler dahil) laboratuvar değerlendirmeleri perioyodik olarak yapılmalıdır.
Eşlik eden radyoterapi
Eşlik eden radyoterapi (birlikte veya ≤ 7 gün arayla): Toksisite rapor edilmiştir (ayrıntı ve kullanım önerileri için bkz. bölüm 4.5).
Canlı aşı
Sarıhumma aşısı ve diğer atenüe aşılar gemsitabinle tedavi olan hastalara önerilmez (bkz. bölüm 4.5)
Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu
Gemsitabini tek ajan veya diğer kemoterapötik ajanlarla kombine kullanan hastalarda potansiyel ciddi sonuçlarla birlikte posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (PRES) rapor edilmiştir. PRES görülen gemsitabin hastalarında en çok akut hipertansiyon ve nöbet görülmekle birlikte; baş ağrısı, letarji, konfüzyon ve körlük gibi diğer semptomlar da görülebilir. Tanılar en uygun şekilde manyetik rezonans görüntüleme (MRI) ile doğrulanmaktadır. Uygun destekleyici ölçümlerle birlikte PRES genellikle geri
dönüşümlüdür. Eğer tedavi sırasında PRES gelişirse, gemsitabin kalıcı olarak kesilmelidir, kan basıncı kontrolü ve anti-nöbet tedavisini içeren destekleyici ölçümler uygulanmalıdır.
Kardiyovasküler
Gemsitabinle birlikte kardiyak ve/veya vasküler bozukluk riski olduğundan, kardiyovasküler olay geçmişi olan hastalarda özel dikkat gerekir.
Kapiller kaçış sendromu
Gemsitabini tek ajan veya diğer kematerapötik ajanlarla kombine kullanan hastalarda kapiller kaçış sendromu rapor edilmiştir (bkz. bölüm 4.8). Bu durum eğer erken fark edilip uygun şekilde yönetilirse genellikle tedavi edilebilir ancak ölüm vakaları bildirilmiştir. Bu durum sıvı ve proteinlerin intravasküler alandan interstisyuma geçişi sırasında artmış sistemik kapiller geçirgenliği kapsar.
Klinik özellikler yaygın ödem, kilo alımı, hipoalbuminemi, ciddi hipotansiyon, akut renal yetmezlik ve pulmoner ödemi içerir. Tedavi sırasında kapiller kaçış sendromu gelişirse gemsitabin sonlandırılarak destekleyici önlemler uygulanır. Kapiller kaçış sendromu geç sikluslarda oluşabilir ve literatürde yetişkin sıkıntılı solunum sendromu ile ilişkilendirilmiştir.
Pulmoner
Gemsitabin tedavisiyle ilişkili olarak bazen ağır pulmoner etkiler (pulmoner ödem, interstisyel pnömoni ya da yetişkin akut respiratuar distres sendromu (ARDS)) rapor edilmiştir. Eğer bu gibi etkiler oluşursa, gemsitabin tedavisinin bırakılması düşünülmelidir. Erken destekleyici bakım, durumun düzeltilmesinde yardımcı olur.
Böbrek
Hemolitik üremik sendromla (HÜS) uyumlu klinik bulgular gemsitabin tedavisi gören hastalarda nadiren bildirilmiştir (pazarlama sonrası verileri) (bkz. Bölüm 4.8). HÜS hayatı potansiyel tehdit eden bir bozukluktur. Hemoglobin düzeylerinin sürekli trombositopeni ile birlikte hızla düşmesi, serum bilirubin, serum kreatinin, kan üre azotu veya LDH'nin yükselmesi gibi mikro-anjiyopatik hemolitik anemi belirtisi varsa gemsitabin tedavisi hemen kesilmelidir. Tedavinin kesilmesine rağmen renal yetmezlik geri dönüşümlü olmayabilir ve diyaliz gerekebilir.
Üreme yeteneği / Fertilite
Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve sonrasında 6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin ile tedaviye bağlı infertilite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinin dondurularak muhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmelidirler (bkz. bölüm 4.6).
Sodyum:
GEMSİBİN 1 g flakon 17,5 mg (< 1 mmol) sodyum içerir yani esasen sodyum içermez.
Mannitol:
Mannitol içerir, ancak dozu nedeniyle herhangi bir uyarı gerekmemektedir.
Özel hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır (bkz. bölüm 5.2). Radyoterapi
Eş zamanlı (birlikte verilen veya ≤ 7 gün arayla)
Çoklu model tedavisinde toksisite gemsitabin dozu, gemsitabin uygulama sıklığı, radyasyon dozu, radyoterapi planlama tekniği, hedef doku ve hedef hacim gibi birçok değişik faktöre bağlıdır. Yapılan klinik öncesi ve klinik çalışmalar gemsitabinin radyosensitizan özelliğini göstermiştir. Tek bir çalışmada, gemsitabin 1.000 mg/m2 dozda birbirini izleyen 6 haftaya kadar küçük hücreli dışı akciğer kanserli torasik radyoterapi gören hastalara uygulandığında ciddi, potansiyel olarak hayatı tehdit eden mukozit, özellikle özofajit ve pnömoni bilhassa büyük hacimde radyoterapi gören hastalarda gözlenmiştir (medyan tedavi hacmi 4.795 cm3). Sonradan yapılan çalışmalar düşük dozlardaki gemsitabinin öngörülebilen bir toksisiteye sahip radyoterapi ile eşzamanlı uygulanmasının mümkün olduğunu önermektedir. Örneğin küçük hücreli dışı akciğer kanserinin faz II çalışmasında 66 Gy torasik radyasyon dozu gemsitabin (600 mg/m2, dört kez) ve sisplatin (80 mg/m2 iki kez) ile eşzamanlı olarak 6 hafta boyunca uygulanmıştır. Tüm tümör tiplerinde gemsitabinin terapötik dozlarda radyoterapi ile birlikte güvenli uygulaması için ideal doz rejimi henüz belirlenmemiştir.
Eş zamanlı olmayan (7 günden fazla)
Radyoterapiden 7 gün önce ve sonra gemsitabin uygulanmasıyla elde edilen verilerin analizi sonucu radyasyon çağrışım reaksiyonundan başka toksisitenin eşzamanlı verilişe göre daha fazla artmadığını göstermektedir. Verilere göre, radyoterapinin akut etkileri geçtikten veya radyoterapiden 1 hafta sonra gemsitabinin başlanması önerilmektedir.
Hedef dokularda (örn. özofajit, kolit ve pnömoni) radyasyon hasarının hem gemsitabinin eş zamanlı olan hem de eş zamanlı olmayan kullanımı durumunda meydana geldiği bildirilmiştir.
Diğerleri
Sarıhumma ve diğer canlı atenüe aşılar özellikle immünosuprese hastalarda sistemik, muhtemelen ölümcül hastalık riskinden dolayı önerilmemektedir.
Gebelik Kategorisi: D
Gemsitabinin gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. GEMSİBİN açık bir şekilde gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Gebe kadınlarda gemsitabin kullanımına yönelik yeterince veri yoktur. Hayvan çalışmalarında reprodüktif toksisite gözlenmiştir (bkz. bölüm 5.3).
Gemsitabinin insan ya da hayvan sütü ile atılmasına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez. Emzirme sırasında gemsitabin ile tedavinin mutlak gerekli olduğu durumlarda, çocuğun memeden kesilmesi gerekmektedir.
Fertilite çalışmalarında gemsitabin, erkek farelerde hipospermatogeneze neden olmuştur (bkz. bölüm 5.3). Bu nedenle, gemsitabin ile tedavi edilen erkeklerin tedavi sırasında ve sonrasında 6 aya varan bir süre ile çocuk sahibi olmaması önerilmekte ve gemsitabin ile tedaviye bağlı infertilite olasılığı nedeniyle gerekirse tedavi öncesinde spermlerinin dondurularak muhafazası konusunda daha geniş bilgi edinmelidirler.
GEMSİBİN tedavisiyle ilgili olarak görülen en yaygın rapor edilen advers ilaç reaksiyonları: Hastaların % 60'ında kusma ile birlikte olan veya olmayan bulantı, karaciğer transaminazlarda (AST/ALT) ve alkalen fosfataz düzeylerinde yükselmeler görülmüştür. Hastaların % 50'sinde proteinüri ve hematüri; % 10 - 40'ında dispne (akciğer hastalarında en yüksek görülme sıklığı olan), yaklaşık % 25'inde alerjik deri döküntüleri ve % 10'unda da kaşıntı görülmüştür.
Advers reaksiyonların yaygınlık ve şiddeti doz, infüzyon hızı ve dozlar arası süreden etkilenmektedir (bkz. bölüm 4.4). Doz kısıtlayıcı advers reaksiyonlar trombosit, lökosit ve granülosit sayılarındaki düşüşlerdir (bkz. bölüm 4.2).
İstenmeyen etkiler, aşağıda MedDRA sistem-organ sınıfına göre ve mutlak sıklık olarak verilmiştir.
Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000) olarak sınıflandırılır.
Sistem Organ Sınıfı |
|
Kan ve lenf sistemi hastalıkları | Çok yaygın: |
Bağışıklık sistemi hastalıkları | Çok seyrek: |
Metabolizma ve beslenme hastalıkları | Yaygın: |
Sinir sistemi hastalıkları | Yaygın: |
Kardiyak hastalıklar | Yaygın olmayan: |
Vasküler hastalıklar | Seyrek: |
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediyastinal hastalıklar | Çok yaygın: Yaygın: |
Lökopeni (Nötropeni Sınıf 3 = % 19.3 Sınıf 4 = % 6) Kemik iliği supresyonu hafif ile orta derecede olup çoğunlukla granülosit sayımını etkiler (bkz. bölüm 4.2)
Trombositopeni
Anemi Yaygın:
Febril nötropeni Çok seyrek:
Trombositoz
Anaflaktoid reaksiyon
Anoreksi
Baş ağrısı
Uykusuzluk
Uyuklama Yaygın olmayan:
Serebrovasküler olay Çok seyrek:
Posterior geri dönüşümlü ensefalopati sendromu (bkz. bölüm 4.4)
Aritmiler, çoğunlukla supraventriküler yapıda
Kalp yetmezliği Seyrek:
Miyokard enfarktüsü
Periferal vaskülit ve kangrenin klinik belirtileri
Hipotansiyon Çok seyrek:
Kapiller kaçış sendromu hastalığı (bkz. bölüm 4.4)
Dispne - genellikle hafif olup tedavi gerektirmeden hızla geçer.
Öksürük
Rinit Yaygın olmayan:
İnterstisyel pnömoni (bkz. bölüm 4.4)
Bronkospazm a€“ genellikle hafif ve geçicidir ancak parenteral tedavi gerektirebilir.
| Seyrek: |
Gastrointestinal hastalıklar | Çok yaygın: |
Hepatobilier hastalıklar | Çok yaygın: Yaygın: Yaygın olmayan: Seyrek: |
Deri ve deri altı doku hastalıkları | Çok yaygın: |
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları | Yaygın: |
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları | Çok yaygın: |
Pulmoner ödem
Yetişkin respiratuvar distres sendromu (bkz. bölüm 4.4.)
Bulantı
Kusma Yaygın:
Diyare
Stomatit ve ağızda ülserasyon
Konstipasyon Çok seyrek:
İskemik kolit
Karaciğer transaminazları (AST/ALT) ve alkalen fosfatazda yükselme
Bilirubin artışı
Karaciğer yetmezliği ve ölümü de içeren ciddi hepatotoksisite
Gama glutamil transferazda (GGT) artış
Alerjik deri döküntüleri çoğu kez kaşıntıyla ilişkili
Alopesi Yaygın:
Kaşınma
Terleme Seyrek:
Ağır deri reaksiyonları, deri soyulması ve büllöz deri döküntüsü
Ülserasyon
Vezikül ve iltihap oluşumu
Kepeklenme Çok seyrek:
Toksik epidermal nekroliz
Stevens-Johnson sendromu
Sırt ağrısı
Miyalji
Hematüri
Hafif proteinüri
| Yaygın olmayan: |
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar | Çok yaygın: Yaygın: |
Yaralanma, zehirlenme, prosedürel komplikasyonlar | Seyrek: |
Böbrek yetmezliği (bkz. bölüm 4.4)
Hemolitik üremik sendrom (bkz. bölüm 4.4)
Grip benzeri semptomlar - en yaygın semptomlar ateş, baş ağrısı, üşütme, kas ağrısı, asteni, ve anoreksi. Öksürük, rinit, keyifsizlik, terleme ve uyumada zorluklar da rapor edilmiştir.
Ödem/periferik ödem - yüz ödemi dahil. Tedavi sonlandırıldıktan sonra ödem geri dönüşümlüdür.
Ateş
Asteni
Üşüme Seyrek:
Enjeksiyon bölgesi reaksiyonları a€“ genellikle hafif yapıda
Radyasyon toksisitesi (bkz. Bölüm 4.5)
Radyasyon recall (radyasyon çağrışımı)
Gemsitabinin paklitaksel ile kombine kullanımında, sınıf 3 ve 4 hematolojik toksisitelerin sıklığı, özellikle nötropeni artar. Ancak, bu advers reaksiyonlardaki artış enfeksiyon insidansındaki artışla veya hemorajik olaylarla ilişkili değildir. Gemsitabinin paklitakselle kombine kullanımında yorgunluk ve febril nötropeni daha sık oluşur. Anemi ile ilişkili olmayan yorgunluk, ilk kürden sonra düzelir.
Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar Paklitaksele karşı gemsitabin artı paklitaksel | ||||
| Hasta sayısı (%) | |||
Paklitaksel kolu (N = 259) | Gemsitabin artı paklitaksel kolu (N = 262) | |||
Sınıf 3 | Sınıf 4 | Sınıf 3 | Sınıf 4 | |
Laboratuvar |
|
|
|
|
Anemi | 5 (1,9) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 3 (1,1) |
Trombositopeni | 0 | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
Nötropeni | 11 (4,2) | 17 (6,6)* | 82 (31,3) | 45 (17,2)* |
Laboratuvar dışı |
|
|
|
|
Febril nötropeni | 3 (1,2) | 0 | 12 (4,6) | 1 (0,4) |
Yorgunluk | 3 (1,2) | 1 (0,4) | 15 (5,7) | 2 (0,8) |
Diyare | 5 (1,9) | 0 | 8 (3,1) | 0 |
Motor nöropati | 2 (0,8) | 0 | 6 (2,3) | 1 (0,4) |
Duyusal nöropati | 9 (3,5) | 0 | 14 (5,3) | 1 (0,4) |
* 7 günden daha fazla süren Sınıf 4 nötropeni kombinasyon kolunda olan hastaların % 12,6'sında paklitaksel kolunda olan hastaların da % 5'inde oluşur.
Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar MVAC'a karşı gemsitabin artı sisplatin | ||||
| Hasta sayısı (%) | |||
MVAC (metotreksat, vinblastin, doksoubisin ve sisplatin) kolu (N = 196) | Gemsitabin artı sisplatin kolu (N = 200) | |||
Sınıf 3 | Sınıf 4 | Sınıf 3 | Sınıf 4 | |
Laboratuvar |
|
|
|
|
Anemi | 30 (16) | 4 (2) | 47 (24) | 7 (4) |
Trombositopeni | 15 (8) | 25 (13) | 57 (29) | 57 (29) |
Laboratuvar dışı |
|
|
|
|
Bulantı ve kusma | 37 (19) | 3 (2) | 44 (22) | 0 (0) |
Diyare | 15 (8) | 1 (1) | 6 (3) | 0 (0) |
Enfeksiyon | 19 (10) | 10 (5) | 4 (2) | 1 (1) |
Stomatit | 34 (18) | 8 (4) | 2 (1) | 0 (0) |
Sınıf 3 ve 4 Advers Olaylar Karboplatine karşı gemsitabin artı karboplatin | ||||
| Hasta sayısı (%) | |||
Karboplatin kolu (N = 174) | Gemsitabin artı karboplatin kolu (N = 175) | |||
Sınıf 3 | Sınıf 4 | Sınıf 3 | Sınıf 4 | |
Laboratuvar |
|
|
|
|
Anemi | 10 (5,7) | 4 (2,3) | 39 (22,3) | 9 (5,1) |
Nötropeni | 19 (10,9) | 2 (1,1) | 73 (41,7) | 50 (28,6) |
Trombositopeni | 18 (10,3) | 2 (1,1) | 53 (30,3) | 8 (4,6) |
Lökopeni | 11 (6,3) | 1 (0,6) | 84 (48,0) | 9 (5,1) |
Laboratuvar dışı |
|
|
|
|
Hemoraji | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 3 (1,8) | (0.0) |
Febril nötropeni | 0 (0,0) | 0 (0,0) | 2 (1,1) | (0,0) |
Nötropeni olmadan enfeksiyon | 0 (0,0) | 0 (0,0) | (0,0) | 1 (0,6) |
Duyusal nöropati kombinasyon kolunda tek başına karboplatin ile olandan daha sıktı.
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr, tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 3599).
Gemsitabinin doz aşımında kullanılabilecek bir antidot yoktur. Tek doz uygulamaları iki haftada bir 30 dakikalık intravenöz infüzyon şeklinde 5700 mg/m2 dozuna varan dozlarla klinik olarak kabul edilebilir toksisite düzeyleri elde edilmiştir. Eğer doz aşımı şüphesi varsa, hastanın kan sayımları izlenmeli ve gereğinde destekleyici tedavi yapılmalıdır.