GILENYA 0.5 mg 28 kapsül Farmakolojik Özellikler

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel Özellikler

Emilim:

Fingolimod emilimi yavaş (tmax 12-16 saat) ve kapsamlıdır (>% 85, idrara çıkan radyoaktivite miktarı ve feçesteki metabolit miktarına dayalı olarak). Görünür mutlak oral biyoyararlanım yüksektir (% 93).

Besin alımı fingolimod veya fingolimod-fosfatın Cmax veya maruziyetini (EAA) değiştirmemektedir. Bu nedenle GILENYA öğünlerden bağımsız olarak alınabilir (Bkz. Bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).

Kararlı durum kan konsantrasyonlarına günde bir kez uygulamayı takiben 1 ila 2 ay içinde erişilir ve kararlı durum düzeyleri başlangıç dozundan yaklaşık 10 kat daha büyüktür.

Dağılım:

Fingolimod kırmızı kan hücrelerinde, kan hücrelerinin % 86’lık fraksiyonu ile yüksek derecede dağılır. Fingolimod-fosfat kan hücrelerinde <% 17’lik daha küçük bir alıma sahiptir. Fingolimod ve fingolimod-fosfat yüksek derecede proteine bağlıdır (>% 99.7). Fingolimod ve fingolimod-fosfatın proteine bağlanması renal veya hepatik bozuklukla değişmemektedir.

Şekil 3 12 aya varan ilk doğrulanmış atağa kadar geçen zaman için Kaplan-Meier

grafiği - Çalışma D2302 (ITT popülasyonu)

Fingolimod yaklaşık 1200±260 L’lik bir dağılım hacmi ile vücut dokularına geniş ölçüde dağılır.

Metabolizma:

İnsanlarda fingolimodun biyotransformasyonu üç ana yolla meydana gelir; fingolimod-fosfatın farmakolojik olarak aktif (S)-enantiomerine geri dönüşümlü stereoseçici fosforilasyonu ile, başlıca sitokrom P450 4F2 izoenzimi ve aracılığıyla oksidatif biyotransformasyon ve inaktif metabolitlere ardışık yağ asidi benzeri bozunma ile ve fingolimodun farmakolojik olarak inaktif polar olmayan seramid analoglarının oluşumu ile.

Toplam radyolojik olarak işaretli bileşenlerin doz ertesi 816. saate kadar EAA’sına katkıları ile belirlendiği üzere [14C] fingolimodun tekli oral uygulamasını takiben kandaki majör fingolimod ilişkili bileşenler fingolimodun kendisi (% 23.3), fingolimod-fosfat (% 10.3) ve inaktif metabolitlerdir (M3 karboksilik asit metaboliti (% 8.3), M29 seramid metaboliti (% 8.9) ve M30 metaboliti seramid metaboliti (% 7.3)).

Eliminasyon:

Fingolimodun kan klerensi 6.3±2.3 L/s olup, ortalama görünür terminal yarılanma ömrü (t1/2) 6-9 gündür. Fingolimod-fosfatın kan düzeyleri terminal fazdaki fingolimod ile paralel olarak azalıp, her ikisi için de benzer yarılanma ömürleri oluşturur.

Bir oral uygulamadan sonra dozun yaklaşık % 81’i belirteç metabolitler olarak yavaşça idrara çıkar. Fingolimod ve fingolimod-fosfat idrara bozulmadan çıkmamakla birlikte her bir dozun % 2.5’inden daha azını temsil eden miktarlarla feçesteki başlıca bileşenlerdir.

Doğrusallık / doğrusal olmayan durum:

Fingolimod ve fingolimod-fosfat konsantrasyonları fingolimod 0.5 mg veya 1.25 mg’ın günde bir kez uygulanan çoklu dozlarından sonra görünür, doz orantılı bir şekilde artar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Şiddetli böbrek yetmezliği fingolimod Cmax’ı ve EAA’sını sırasıyla % 32 ve % 43 ve fingolimod-fosfat Cmax’ı ve EAA’sını sırasıyla % 25 ve % 14 artırır. Görünür eliminasyon yarılanma ömrü iki analit için de değişmez. Böbrek yetmezliği olan hastalarda GILENYA’ya ilişkin herhangi bir doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Hafif, orta şiddetli veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan gönüllülerde değerlendirildiğinde tekli doz fingolimodun farmakokinetiği (1 veya 5 mg) fingolimod Cmax’ ı üzerinde herhangi bir değişiklik göstermezken EAA’da sırasıyla % 12, % 44 ve % 103’lük bir artış göstermiştir. Görünür eliminasyon yarılanma ömrü hafif karaciğer yetmezliğinde değişmezken, orta şiddetli ve şiddetli karaciğer yetmezliğinde % 49-50 uzamaktadır. Fingolimod-fosfat sadece şiddetli yetmezliği olanlarda ölçülmüş ve Cmax ve EAA sırasıyla % 22 ve % 29 artmıştır. Karaciğer yetmezliği fingolimod ve fingolimod-fosfatın dispozisyonunda değişikliklere yol açmış olsa da, bu değişikliklerin boyutu fingolimod dozunun hafif ila orta şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ayarlanmasına gerek olmadığını düşündürmektedir. Fingolimod şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Pediatrik popülasyon:

18 yaşın altındaki pediatrik hastalarda GILENYA’nın güvenlilik ve etkililiği çalışılmamıştır. GILENYA pediatrik hastalarda kullanım için önerilmemektedir.

Geriatrik popülasyon:

Popülasyon farmakokinetiğinden elde edilen bulgular ve eliminasyon mekanizması yaşlı hastalarda doz ayarlamasının gerekli olmayacağını düşündürmektedir. Ancak 65 yaş üzerindeki hastalarda klinik deneyimler kısıtlıdır.

Irk:

Etnik kökenin fingolimod ve fingolimod fosfat farmakokinetiği üzerindeki etkileri klinik olarak ilgili değildir.

Cinsiyet:

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Fingolimodun klinik öncesi güvenlilik profili farelerde, sıçanlarda, köpeklerde ve maymunlarda değerlendirilmiştir. Majör hedef organlar çeşitli türlerde lenf sistemi (lenfopeni ve lenfoid atrofi), akciğerler (artmış vücut ağırlığı, bronko-alveolar bağlantıda düz kas hipertrofisi) ve kalp (negatif kronotropik etki, kan basıncında artış, perivasküler değişiklikler ve miyokard dejenerasyonu); sadece sıçanlarda kan damarları (vaskülopati) ve çeşitli türlerde sadece yüksek dozlarda hipofiz bezi, midenin ön bölümü, karaciğer, böbrek üstü bezleri, gastrointestinal sistem ve sinir sistemi (sıklıkla genel toksisite belirtileri ile ilişkili) olmuştur.

Sıçanlarda 0.5 mg dozda insan sistemik maruziyetine (EAA) dayalı olarak sınırın yaklaşık 50 katını temsil eden, 2.5 mg/kg’lık maksimum tolere edilebilir doza kadar oral fingolimod dozlarında yapılan 2 yıllık bir biyoanalizde karsinojenisiteye ilişkin herhangi bir kanıt gözlenmemiştir. Ancak 2 yıllık bir fare çalışmasında 0.5 mg günlük dozdaki insan sistemik maruziyetine dayalı olarak (EAA) sınırın yaklaşık 6 katını temsil eden 0.25 mg/kg ve daha yüksek dozlarda artmış bir malign lenfoma insidansı görülmüştür.

Fingolimodun bir Ames testinde ve bir L5178Y fare lenfoma hücre hattında in vitro mutajenik olmadığı görülmüştür. V79 Çin hamster akciğer hücrelerinde in vitro herhangi bir klastojenik etki görülmemiştir. V79 hücrelerinde 3.7 (ig/mL ve üzerindeki konsantrasyonlarda fingolimod sayısal (poliploidi) kromozomal anomalileri indüklemiştir. Fingolimod farelerde ve sıçanlarda in vivo mikronukleus testinde klastojenik bulunmamıştır.

Fingolimod erkek ve dişi sıçanlarda 0.5 mg’lık günlük dozdaki insan sistemik maruziyetine (EAA) dayalı olarak sınırın yaklaşık 150 katını temsil eden test edilen en yüksek dozlara kadar (10 mg/kg) sperm sayımı/motilitesi ve fertilite üzerinde herhangi bir etkiye sahip bulunmamıştır.

Fingolimod 0.1 mg/kg veya daha yüksek dozlarda verildiğinde teratojenik bulunmamıştır. En yaygın görülen fetal iç organ malformasyonları persistan trunkus arteriosus ve ventriküler septum kusurunu içermiştir. Sıçanlarda 1 mg/kg ve daha yüksek dozlarda implantasyon sonrası kayıpta bir artış ve 3 mg/kg’da canlı fetüslerde bir azalma gözlenmiştir. Fingolimod 1.5 mg/kg ve daha yüksek dozlarda artmış bir embriyo-fetal mortalite ve 5 mg/kg’da canlı fetüsün yanı sıra fetal büyümede bir azalmanın meydana geldiği tavşanlarda teratojenik bulunmamıştır.

Sıçanlarda F1 nesil yavru sağkalımı erken doğum sonrası periyotta maternal toksisiteye neden olmayan dozlarda azalmıştır. Ancak F1 vücut ağırlığı, gelişimi, davranışı ve fertilitesi fingolimod ile tedaviden etkilenmemiştir. Genç sıçanlarda yapılan bir toksisite çalışmasında yetişkin sıçanlara kıyasla ilave bir hedef organ toksisitesi gözlenmemiştir. Keyhole Limpet Hemosiyanin (KLH) ile tekrar eden uyarılar tedavi periyodu sırasında orta derecede azalmış bir yanıtı ancak 8 haftalık düzelme periyodunun sonunda tam olarak fonksiyonel immün reaksiyonları göstermiştir.

Fingolimod emzirme sırasında tedavi edilen hayvanların sütüne geçmiştir. Fingolimod ve metabolitleri gebe tavşanlarda plasental bariyerden geçmiştir.