GINKOREM 5/80 mg 14 efervesan tablet Klinik Özellikler
Nuvomed İlaç San. Tic. A.ş
[ 20 September 2012 ]
Nuvomed İlaç San. Tic. A.ş
[ 20 September 2012 ]
GİNKOREM, hafif ve orta şiddetli Alzheimer tipi demansın semptomatik tedavisinde endikedir.
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Tedavi, Alzheimer hastalığı tanı ve tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve kontrol edilmelidir.
Yetişkinler/Yaşlılar: Tedaviye 5/80 mg (günde tek doz) ile başlanır. GİNKOREM akşamları yatmadan hemen önce oral olarak alınmalıdır. Tedaviye verilecek en erken klinik cevapların alınması ve GİNKOREM’in kararlı hal konsantrasyonlarına ulaşabilmesi için 5/80 mg/gün’lük doza en az 4-6 hafta süreyle devam edilmelidir. 5/80 mg/gün dozu ile 4-6 hafta devam ettirilen tedavinin ardından hastanın donepezil hidroklorür ihtiyacına göre GİNKOREM dozu 10/80 mg/gün’e (günde tek doz) çıkarılabilir. Donepezil hidroklorür için önerilen en yüksek günlük doz 10 mg’dır. Donepezil hidroklorürün günlük 10 mg üzerindeki dozları klinik çalışmalarda araştırılmamıştır.
Uygulama şekli:
GİNKOREM, her gece yatmadan önce bir bardak suda eritilerek içilir. Suda çözülerek kullanıma hazırlanan ilaç bekletilmeden içilmelidir. Efervesan tabletler çiğnenmemeli ve yutulmamalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği donepezil hidroklorür klerensini etkilemediği için böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir. GİNKOREM içeriğindeki ginkgo biloba ile ilgili veri mevcut değildir.
Karaciğer yetmezliği:
Hafif ve orta şiddetli karaciğer yetmezliğinde ilaca olası maruziyet artışı nedeniyle, bireysel tolerabiliteye göre doz ayarlaması yapılmalıdır. Stabil alkolik sirozu olan 10 hastanın yer aldığı bir çalışmada GİNKOREM’in içeriğindeki donepezilin klerensi, yaş ve cinsiyet yönünden eşlenmiş 10 sağlıklı bireyinkine göre %20 azalmıştır. GİNKOREM içeriğindeki ginkgo biloba ile ilgili veri mevcut değildir. Ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda GİNKOREM’in kullanımı ile ilgili bilgi bulunmamaktadır.
Pediyatrik popülasyon:
GİNKOREM’in içeriğindeki donepezil hidroklorürün ve ginkgo bilobanın çocuklardaki etkililik ve güvenliliği ortaya konulmadığından, çocuklarda kullanılması önerilmemektedir.
Geriyatrik popülasyon:
Aslen GİNKOREM’in içeriğindeki donepezil hidroklorürün farmakokinetiğinin yaş ile olan ilişkisini incelemek amacıyla bir çalışma yapılmamıştır. Ancak donepezil hidroklorürün tedavi süresince Alzheimer’lı yaşlı hastalarda takip edilen ortalama plazma konsantrasyonları genç sağlıklı gönüllülerde görülen ile karşılaştırılabilir durumdadır. Ginkgo biloba’nın yaşlılarda kullanımı için doz ayarlamasına gerek yoktur.
GİNKOREM, donepezil hidroklorüre, ginkgo bilobaya ya da içeriğindeki maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.
Donepezil HC1
Tedavi, Alzheimer tipi demans tanısı koymakta ve hastalığı tedavi etmekte deneyimli olan bir doktor tarafından başlatılmalı ve yönlendirilmelidir. Tanı, kabul edilen yönergelere (örnek, DSM IV, ICD 10) göre konulmalıdır. Donepezil tedavisi, sadece hastanın ilaç alimini düzenli kontrol edebilecek sorumlu bir kişi (hasta yakını, bakıcı, v.b.) olduğu zaman başlatılmalıdır. Hasta ilaçtan terapötik fayda sağladığı müddetçe, tedavi devam etmelidir. Bu sebeple, donepezilin klinik avantajları belli sürelerle tekrar değerlendirilmelidir. Terapötik etkinin varlığına dair kanıt kalmadığı zaman ilacın kesilmesine karar verilmelidir. Kişilerin donepezile verecekleri yanıt önceden tahmin edilemez.
Donepezil hidroklorürün diğer demans tipleri ve diğer hafıza bozuklukları (örn. Amnestik Hafif Kognitif Bozukluk) olan hastalarda kullanımı araştırma aşamasındadır.
Anestezi: Bir kolinesteraz inhibitörü olan donepezil hidroklorür, anestezi sırasındaki süksinilkolin tipi kas gevşemesini artırabilir.
Kardiyovasküler durumlar: Kolinesteraz inhibitörleri farmakolojik etkileri nedeniyle kalp atışı üzerinde vagotonik etkiler (bradikardi gibi) oluşturabilir. Bu etkinin görülme potansiyeli “hasta sinüs sendromu”, sinoatrial veya atrioventriküler blok gibi diğer supraventriküler kardiyak iletim bozukluğu durumları bulunan hastalar için özellikle önemli olabilir.
Senkop ve konvülsiyonlara ait raporlar mevcuttur. Bu hastalar incelenirken, kalp bloğu veya uzun sinüs duraksaması üzerinde düşünülmelidir.
Gastrointestinal durumlar: Kolinomimetikler gastrik asit üretimini yükseltebilir. Ülser hikayesi olan veya eş zamanlı nonsteroidal antiinflamatuvar ilaç (NSAİ1) alanlar gibi ülser gelişme riski yüksek olan hastalar belirtileri bakımından yakından takip edilmelidir. Bununla birlikte donepezil hidroklorürün plasebo ile karşılaştırıldığı klinik çalışmalarda, peptik ülser veya gastrointestinal kanama insidansmda hiçbir artış gösterilmemiştir.
Genitoüriner sistem: Donepezil hidroklorürün klinik çalışmalarında gözlemlenmemekle beraber, kolinomimetikler mesane çıkış obstrüksiyonuna yol açabilir.
Santral sinir sistemi: Nöbetler: Kolinomimetiklerin jeneralize konvülsiyonlara yol açma potansiyeli taşıdıklarına inanılmaktadır. Ancak, nöbetler Alzheimer hastalığının göstergesi de olabilir. Kolinomimetiklerin ekstrapiramidal belirtileri indükleme veya artırma potansiyeli vardır.
Pulmoner sistem: Kolinomimetik etkilerine bağlı olarak, kolinesteraz inhibitörleri astım veya obstrüktif akciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
Donepezil hidroklorürün, diğer asetilkolinesteraz (AChE) inhibitörleri ile, kolinerjik sistem agonist veya antagonistleri ile eş zamanlı kullanılmasından kaçınılmalıdır.
Vasküler demans klinik araştırmalarında mortalite: Yüksek ihtimalli veya olası vasküler demans (VaD) için NINDS-AIREN kriterlerini sağlayan bireylerin incelendiği 6 ay süreli 3 klinik çalışma yürütülmüştür. NINDS-AIREN kriterleri, demansı tamamen vasküler sebeplerden kaynaklanan hastaları belirlemek ve Alzheimer hastalığı olan hastaları çalışmanın dışında bırakmak üzere tasarlanmıştır.
Bu üç VaD çalışmasındaki mortalite oranları verileri birleştirildiğinde donepezil hidroklorür grubundaki mortalite oranı (%1.7) sayısal değer olarak plasebo grubundaki mortalite oranından (%1.1) yüksektir. Ancak bu sonuç istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.
Donepezil hidroklorür ya da plasebo kullanan hastalardaki mortalitenin çeşitli vasküler kaynaklı sebepleri olduğu belirlenmiştir ki, bu altta yatan vasküler hastalıkları olan yaşlı popülasyon için beklenen bir sonuçtur.
Ölümcül olan ya da olmayan vasküler olayların analizi, donepezil hidroklorür grubunda plaseboya kıyasla görülme sıklığında bir fark göstermemiştir.
Alzheimer hastalığı çalışmaları birleştirildiğinde (n=4146) ve bu çalışmalar vasküler demansı da kapsayan diğer demans çalışmalarıyla birleştirildiğinde (n=6888) plasebo grubundaki mortalite
sıklığının rakamsal olarak donepezil hidroklorür grubundaki mortalite sıklığını aştığı görülmüştür.
Ginkgo Biloba
Serebral endikasyonlarda ginkgo biloba ile tedaviye başlamadan önce, patolojik semptomların spesifik bir tedavi gerektiren herhangi bir nedene bağlı olup olmadığı belirlenmelidir. Antikoagülanlar ile birlikte ginkgo biloba kullanılması, kanama komplikasyonları riskinde artışa yol açabileceğinden, birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.
Postoperatif kanama riskini artırabileceğinden dolayı, herhangi bir cerrahi girişim öncesinde ginkgo biloba kullanımına ara verilmelidir.
Ginkgonun pıhtılaşma bozukluğu olan hastalarda kanama riskini arttırdığını gösteren veriler mevcuttur. Kanamaya yatkınlığı olan hastalarda ginkgo biloba dikkatli kullanılmalıdır.
Herhangi bir konvülsif nöbet öyküsü olanlarda veya söz konusu nöbetlerin eşiğini düşürmek için ilaç alanlarda ginkgo biloba kullanılmamalıdır.
Beyin fonksiyonlarının kullanımı için tedaviye başlandıktan 3 ay sonra hastanın durumu tekrar değerlendirilmelidir.
Sodyum için uyarı
Bu tıbbi ürün her dozunda 5.3 mmol (121.8 mg) sodyum ihtiva eder. Bu durum, kontrollü sodyum diyetinde olan hastalar için göz önünde bulundurulmalıdır.
Sorbitol için uyarı
Her bir GİNKOREM 10/80 mg efervesan tablet sorbitol (E420) içermektedir. Nadir kalıtımsal früktoz intolerans problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
4.5. Diğer tıbbi ürünlerle etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri
Donepezil HC1
Donepezil hidroklorür ile diğer kolinesretaz inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımından kaçınılmalıdır.
Donepezil hidroklorür ve/veya metabolitlerinden herhangi biri insanlarda teofılin, varfarin, simetidin, digoksin, tiyoridazin, risperidon ve sertralinin metabolizmasını inhibe etmez.
Donepezil hidroklorürün metabolizması, digoksin, simetidin, tiyoridazin, risperidon ve sertralinle eşzamanlı kullanılmasından etkilenmemektedir.
L-Dopa/karbidopa ile optimum tedaviyi alan Parkinsonlu hastalarda yapılan bir çalışmada, 21 gün süresince donepezil hidroklorür uygulanması L-Dopa veya karbidopa kan seviyelerinde hiçbir etki oluşturmamıştır. Bu çalışmada motor aktivitede hiçbir etki görülmemiştir. In vitro çalışmalar donepezil metabolizmasında, sitokrom P450 izoenzim CYP3A4 ve daha az olarak da izoenzim CYP2D6’nm rol aldığını göstermiştir. In vitro ilaç etkileşim çalışmaları, CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ve CYP2D6 inhibitörü olan kinidinin, donepezil metabolizmasını inhibe ettiğini gösterir. Bu sebeple, bu ve diğer CYP3A4 inhibitörleri (itrakonazol ve eritromisin gibi) ve CYP2D6 inhibitörleri (fluoksetin gibi) donepezil metabolizmasını inhibe edebilir. Sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada, ketokonazol ortalama donepezil konsantrasyonlarını % 30 oranında artırmıştır. Bu yükselmeler, ketokonazolün CYP3A4 sistemini paylaşan diğer ajanlar üzerinde oluşturduğu artıştan daha azdır ve klinik olarak bir ilgi olması muhtemel değildir. Donepezil verilmesi ketokonazolün farmakokinetiği üzerine bir etki yapmamıştır.
Rifampisin, fenitoin, karbamazepin ve alkol gibi enzim indükleyiciler, donepezil seviyelerini düşürebilir. İnhibe etme veya indükleme etkisinin önemi bilinmediğinden, bu tür ilaç kombinasyonları dikkatle kullanılmalıdır. Donepezil hidroklorür antikolinerjik aktiviteye sahip ilaçlarla etkileşme potansiyeline sahiptir. Aynı zamanda, süksinilkolin, diğer nöromusküler kavşağı bloke edici ajanlar ya da kolinerjik agonistler veya kardiyak iletim üzerine etkileri olan beta-bloker ajanlar gibi ilaçlarla eşzamanlı tedavilerle sinerjistik aktivite potansiyeli de bulunmaktadır.
Ginkgo biloba
Antikoagülanlar, antiplatelet ilaçlar, düşük molekül ağırlıklı heparinler ve trombolitik ilaçlar ile birlikte Ginkgo biloba kullanılması, kanama komplikasyonları riskinde artışa yol açabileceğinden, birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.
Antikonvülsanlar: Ginkgo biloba, epilepsili hastalarda atak gelişimini hızlandırabilir. Bu nedenle söz konusu hastalarda ginkgo biloba ile birlikte antikonvülsanların kullanımından kaçınılmalıdır.
İnsülin: Ginkgo biloba sağlıklı kişilerde insülin düzeylerini artırabilmektedir. Ginkgo biloba insülin ile birlikte kullanılacaksa dikkatli olunmalı ve hastalarda kan glukoz düzeyleri yakından izlenmelidir.
MAO inhibitörleri: Ginkgo biloba, monoamin oksidaz (MAO) enzimini inhibe edip, MAO inhibitörlerinin etkilerini güçlendirebileceğinden dolayı birlikte kullanımlarından kaçınılmalıdır.
Nifedipin: Ginkgo biloba nifedipinin kan konsantrasyonunu artırabileceğinden dolayı, iki ilacın birlikte kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır.
Nonsteroidal antiinflamatuvar ilaçlar (NSAII’ler): Ginkgo biloba ve nonsteroidal
antiinflamatuvar ilaçların birlikte kullanımı hastalardaki kanama riskini artırabileceğinden, bu ilaçların birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.
Seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSGİ’ler): Ginkgo biloba ve seçici serotonin geri alım inhibitörleri (SSGİ’ler) birlikte kullanıldığında, hipomanik nöbet gelişebileceğinden, iki ilacın kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır.
Tiyazid diüretikler: Ginkgo’nun tiyazid grubu bir diüretik ile birlikte verilmesinde hastalarda kan basıncında artış gelişebilme riskine karşı dikkatli olunmalıdır.
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Pediyatrik popülasyon:
Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: C
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):
Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik/embriyonal/fetal gelişim/doğum ya da doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir. İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.
Hamile kadınlarda yapılmış yeterli ve tam kontrollü çalışma mevcut değildir. GİNKOREM kesin olarak gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
Gebelik dönemi
İnsanlara verilen donepezil hidroklorür dozunun yaklaşık 80 katını bulan dozlarla hamile sıçanlar ve yine insan dozunun yaklaşık 50 katını bulan dozlarla hamile tavşanlar üzerinde yapılan teratojenite çalışmalarında herhangi bir teratojenik potansiyele dair hiçbir kanıt ortaya çıkmamıştır. Ancak, bir çalışmada gebeliğin 17. gününden doğumdan sonraki 20. güne kadar geçen sürede, insan dozunun yaklaşık 50 katı donepezil hidroklorür uygulanan hamile sıçanlarda, ölü doğumlarda bir artış ve doğumdan sonraki 4 gün içerisinde yaşayan yavruların sayısında bir azalma olmuştur. Bir sonraki testte daha düşük doz kullanılmış (insan dozunun yaklaşık 15 katı) ve hiçbir etki gözlenmemiştir.
Hastaya yönelik potansiyel yarar, fetusa yönelik potansiyel riskten fazla olmadıkça, gebe kadınlarda GİNKOREM kullanılmamalıdır.
Laktasyon dönemi
GİNKOREM’in içeriğindeki donepezil hidroklorür ve ginkgo bilobamn anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden, emziren annelerde kullanılmamalıdır.
Üreme yeteneği / Fertilite
Donepezil hidroklorürün sıçanlarda fertilite üzerine etkisi olmamıştır. Ginkgo bilobamn üreme toksisite üzerine etkisine dair mevcut bilgi bulunmamaktadır.
Alzheimer tipi demans, araç kullanma performansında bozulmaya sebep olabilir veya makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. Buna ek olarak GİNKOREM özellikle başlangıçta veya doz artırımı esnasında halsizlik, sersemlik ve kas kramplarına neden olabilir. Ginkgo biloba baş dönmesine neden olabilir ve araba sürme yeteneğini azaltabilir. GİNKOREM, hafif ve orta düzeyde araç ve makine kullanma kabiliyetini azaltabilir. GİNKOREM tedavisi uygulanan ve araç ve makine kullanmaya devam eden Alzheimer hastalarının, araç veya kompleks makine kullanma kabiliyetleri, tedaviyi uygulayan hekim tarafından düzenli olarak değerlendirilmelidir.
Klinik çalışmalardan elde edilen deneyimler
Advers ilaç reaksiyonları aşağıda tanımlanan sıklığa göre listelenmiştir:
Çok yaygın (>1/10); yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
Donepezil HC1
En sık görülen istenmeyen etkiler diyare, kas krampları, halsizlik, bulantı, kusma ve uykusuzluktur.
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Yaygın: Soğuk algınlığı
Metabolizma ve beslenme bozuklukları
Yaygın: Anoreksi
Psikiyatrik bozukluklar
Yaygın: Halüsinasyon**, ajitasyon**, agresif davranışlar**, anormal rüyalar
Sinir sistemi bozuklukları
Yaygın: Senkop*, sersemlik hali, uykusuzluk Yaygın olmayan: Nöbet*
Seyrek: Ekstrapiramidal semptomlar
Kardiyak bozukluklar
Yaygın olmayan: Bradikardi
Seyrek: Sinoatrial blok, atrioventriküler blok
Gastrointestinal bozukluklar
Çok yaygın: Diyare, bulantı Yaygın: Kusma, abdominal rahatsızlık
Yaygın olmayan: Gastrointestinal kanama, gastrik ve duodenal ülserler
Hepato-bilier bozukluklar
Seyrek: Hepatiti de içeren karaciğer disfonksiyonu***
Deri ve deri altı doku bozuklukları
Yaygın: Döküntü, kaşıntı
Kas iskelet sistemi, bağ doku ve kemik bozuklukları
Yaygın: Kas krampları
Böbrek ve idrar yolu bozuklukları
Yaygın: Üriner inkontinans
Genel ve uygulama bölgesine ilişkin bozukluklar
Çok yaygın: Baş ağrısı Yaygın: Ağrı, bitkinlik
Laboratuvar bulguları
Yaygın olmayan: Serumdaki kas kreatin kinaz konsantrasyonlarında hafif yükselmeler
Yaralanma ve zehirlenme:
Yaygın: Kaza
* Hastaların senkop veya nöbet için incelenmesinde kalp bloğu veya sinüs ritminde uzun duraklama olasılığı düşünülmelidir (bkz. Bölüm 4.4).
** Halüsinasyon, ajitasyon ve agresif davranışlar ile ilgili bildirimler doz azaltılması ya da tedaviye son verilmesi ile çözümlenmiştir.
*** Açıklanamayan karaciğer disfonksiyonu durumunda GİNKOREM tedavisine son verilmesi düşünülmelidir.
Ginkgo Biloba
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Seyrek: Baş ağrısı
Sinir sistemi bozuklukları
Seyrek: Baş dönmesi
Kardiyak hastalıkları
Seyrek: Kalp çarpıntısı
İmmün sistem bozuklukları
Seyrek: Alerjik deri reaksiyonları
Gastrointestinal hastalıkları
Seyrek: Gastrointestinal rahatsızlık
Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:
Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir.
(www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; Tel: O 800 314 00 08; Faks: 0 312 218 35 99)
Donepezil HC1 Hayvan çalışması verileri
Fare, sıçan ve köpeklerde tek bir oral doz olarak alınan donepezil hidroklorürün tahmin edilen ortalama öldürücü dozu sırasıyla 45, 32 ve 15 mg/kg olup, bunlar insan için önerilen azami doz olan günde 10 mg’lık değerin sırasıyla, yaklaşık 225, 160 ve 75 katıdır. Kolinerjik stimülasyonun dozla ilgili belirtileri hayvanlarda gözlemlenmiş olup, bunlara ani harekette azalma, yüzükoyun yatma pozisyonu, yürürken sendeleme, gözyaşı salgılama, klonik konvülsiyonlar, solunum zorluğu, tükürük salgılama, miyozis, fasikülasyon ve vücut yüzeyi sıcaklığında düşme dahildir.
Doz aşımının semptomları / Kolinerjik kriz
Kolinesteraz inhibitörleriyle doz aşımı, şiddetli bulantı, kusma, tükrük salgılama, terleme, bradikardi, hipotansiyon, solunum güçlüğü, kollaps ve konvülsiyonlarla karakterize kolinerjik krizle sonuçlanabilir. Kas zayıflamasının artması bir ihtimal olup, solunum kaslarının dahil olması halinde ölümle sonuçlanabilir.
Tedavi
Her doz aşımı vakasında olduğu gibi, genel destek tedbirlerinden yararlanılmalıdır. Donepezil hidroklorürün doz aşımında antidot olarak atropin (1 ila 2 mg’lık bir intravenöz başlangıç dozunu klinik cevaba bağlı olarak sonraki dozlar takip edebilir) gibi tersiyer (üçüncül) yapıdaki antikolinerjikler kullanılabilir. Glikopirolat gibi kuaterner (dördüncül) yapıdaki antikolinerjiklerle birlikte alındığında, diğer kolinomimetiklerle kan basıncı ve kalp atışında atipik cevaplar bildirilmiştir. Donepezil hidroklorürün ve/veya metabolitlerinin diyalizle (hemodiyaliz, periton diyalizi veya hemofıltrasyon) atılıp atılamayacağı bilinmemektedir.
Ginkgo Biloba
Bu güne kadar ginkgo biloba yaprakları kuru ekstresi (EGb 761) ile bildirilmiş herhangi bir doz aşımı vakası bulunmamasına rağmen, Ginkgo biloba’nın güçlü bir PAF antagonisti olarak etki edip, yüksek dozlarda uzun süre kullanımının, kanama zamanında ve spontan hemoraji gelişme riskinde artışa yol açabileceği unutulmamalıdır.