4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Pioglitazon Tip II Diabetes Mellitus'ta yalnızca diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kontrol altına alınamayan hastalarda tek başına ya da diğer oral antidiyabetik ilaçlar ile kombine kullanılır.

Pioglitazon tedavisine başlanmasından 3-6 ay sonra hastalar, tedaviye alınan yanıtın yeterliliğinin (örn. HbA1c azalmasının) değerlendirilmesi amacıyla gözden geçirilmelidir. Yeterli yanıt alınamayan hastalarda, pioglitazon tedavisi kesilmelidir. Doktorlar uzun süreli tedaviye eşlik edebilecek potansiyel riskler nedeniyle, daha sonraki rutin değerlendirmelerinde pioglitazonla sağlanan faydanın devam ettiğini doğrulamalıdır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

GLİFİX tedavisine günde bir kez 15 mg ya da 30 mg olarak başlanabilir. Doz kademeli olarak günde bir kez 45 mg'a kadar artırılabilir.

Uygulama şekli:

GLİFİX tabletler tek başına ya da yiyeceklerle birlikte günde bir kez oral yolla alınır.

İnsülin ile kombine edileceği durumda, mevcut insülin dozuna pioglitazon tedavisine başlayıncaya kadar devam edilebilir. Eğer hastada hipoglisemi bildirilirse, insülin dozu azaltılmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda (kreatinin klirensi >4 mL/dak) doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. bölüm 5.2.). Diyalizdeki hastalara ilişkin yeterli bilgi bulunmadığından pioglitazon bu hastalarda kullanılmamalıdır.

GLİFİX karaciğer yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır (bkz. bölüm 4.4.).

Pediyatrik popülasyon: On sekiz yaş altındaki hastalarda pioglitazon kullanımına ilişkin veri

olmadığından, bu yaş grubunda kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

Doktorlar tedaviye, özellikle pioglitazonun insülinle birlikte kullanıldığı hastalarda olmak üzere, mevcut en düşük dozda başlamalı ve doz daha sonra yavaş yavaş artırılmalıdır (bkz. bölüm 4.4. a€œSıvı retansiyonu ve kalp yetmezliğia€ alt başlığı).

4.3. Kontrendikasyonlar

Pioglitazon aşağıda belirtilen durumlarda kontrendikedir:

Pioglitazona ya da tabletin bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İnsülin ile birlikte sadece metforminin kontrendike olduğu durumlarda sıkı kontrol altında kullanılabilir.

Sıvı retansiyonu ve kalp yetmezliği:

Tiazolidindion grubu ilaçlar (rosiglitazon, pioglitazon) konjestif kalp yetmezliğine neden olabilir ya da mevcut konjestif kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir. Bu nedenle, bu grup ilaçların kullanımı konjestif kalp yetmezliği olan hastalarda (NYHA Sınıf 1-4) kontrendikedir.

Pioglitazon kalp yetmezliğini alevlendirebilecek ya da hızlandırabilecek sıvı retansiyonuna yol açabilir. Konjestif kalp yetmezliği gelişimi açısından en az bir risk faktörü bulunan hastalar (örn. daha önceden miyokard infarktüsü ya da semptomatik koroner arter hastalığı) tedavi edilirken, hekimler mevcut en düşük doz ile başlamalı ve dozu kademeli olarak

artırmalıdır. Hastalar ve özellikle kardiyak rezervi azalmış olanlar, kalp yetmezliği belirti ve semptomları, kilo alımı veya ödem yönünden gözlenmelidir. İlaç pazara verildikten sonra, pioglitazonun insülin ile kombine olarak kullanılması durumunda ya da önceden kardiyak yetmezlik öyküsü bulunan hastalarda kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir.

Pioglitazon insülin ile birlikte kullanıldığında ya da kalp yetmezliği geçmişi olan hastalarda kalp yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Pioglitazon insülin ile birlikte kullanıldığında hastalar kalp yetmezliği, kilo artışı ve ödem belirti ve semptomları açısından gözlenmelidir. Sıvı retansiyonu ile ilişkili olduklarından insülin ve pioglitazonun birlikte uygulanmaları ödem riskini artırabilir. Pazarlama sonrası verilerde pioglitazon ile birlikte selektif COX-2 inhibitörleri de dahil olmak üzere nonsteroid anti-inflamatuvar ilaçları kullanan hastalarda periferik ödem ve kalp yetmezliği rapor edilmiştir. Eğer kardiyak durumda herhangi bir bozulma ortaya çıkarsa pioglitazon tedavisi sonlandırılmalıdır.

Tip 2 diabetes mellitus ve daha önceden majör kardiyovasküler hastalığı bulunan 75 yaş altı hastalarda pioglitazon ile bir kardiyovasküler sonuç çalışması yapılmıştır. Mevcut antidiyabetik ve kardiyovasküler tedaviye 3,5 yıla kadar uzanan süreyle pioglitazon ya da plasebo ilave edilmiştir. Bu çalışma, kalp yetmezliği bildiriminde bir artış olduğunu göstermiştir, ancak bu durum bu çalışmada bir mortalite artışına yol açmamıştır. 75 yaş üzerindeki hastalardaki sınırlı deneyim nedeniyle bu hasta grubunda dikkatli olunmalıdır.

Karaciğer fonksiyonunun izlenmesi:

Pazarlama sonrası deneyim sırasında ortaya çıkan hepatoselüler fonksiyon bozukluğuna ilişkin seyrek bildirimler mevcuttur (bkz. bölüm 4.8.). Bu nedenle, pioglitazon ile tedavi edilen hastaların karaciğer enzimlerinin periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Tüm hastaların pioglitazon ile tedaviye başlanmadan önce karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Başlangıçta yükselmiş karaciğer enzim düzeyleri (ALT > normalin üst sınırının 2,5 katı) ya da başka bir karaciğer hastalığı bulgusu olan hastalarda pioglitazon tedavisine başlanmamalıdır.

Pioglitazon tedavisine başlandıktan sonra karaciğer enzimlerinin klinik değerlendirmeye göre periyodik olarak izlenmesi önerilmektedir. Eğer pioglitazon tedavisi sırasında, ALT düzeyleri normalin üst sınırının 3 katına kadar yükselirse karaciğer enzim düzeyleri bir an önce yeniden değerlendirilmelidir. Eğer ALT düzeyleri normalin üst sınırının 3 katında kalırsa tedavi kesilmelidir. Eğer herhangi bir hastada, açıklanamayan bulantı, kusma, karın ağrısı, halsizlik, anoreksi ve/veya koyu idrar gibi karaciğer fonksiyon bozukluğunu düşündüren semptomlar ortaya çıkarsa, karaciğer enzimleri kontrol edilmelidir. Hastada pioglitazon tedavisine devam edip etmeme kararı laboratuvar sonuçları elde edilinceye kadar klinik olarak değerlendirilmelidir. Eğer sarılık gözlenirse ilaç tedavisine son verilmelidir.

Kırık riski:

Pioglitazon klinik çalışma veri tabanı değerlendirildiğinde, pioglitazon ile tedavi edilen kadın hastalarda kırık insidansının arttığı görülmüştür. Bu hastalar, plasebo ya da aktif farklı bir ilaç grubu ile kıyaslandığında bu kırıkların çoğunluğunun distal alt ekstremite (ayak, ayak bileği, fibula, tibia) ya da distal üst ekstremite (el, ön kol, bilek) bölgelerini içerdiği saptanmıştır. Artmış kırık riskleri erkeklerde gözlenmemektedir.

3,5 yıla kadar olan tedavi süresince 8100 pioglitazon ve 7400 karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen hastanın kullanıldığı randomize, kontrollü, çift kör klinik çalışmalardan elde edilen kemik kırığı advers olay raporlarının analizinde kadınlarda kemik kırığı insidansında artış görülmüştür.

Pioglitazon kullanan kadınların %2,6'sında, karşılaştırılan ilaçla tedavi edilen kadınlarınsa

%1,7'sinde kırık gözlenmiştir. Pioglitazon ile tedavi edilen erkeklerde kırık görülme sıklığında, karşılaştırılan ilaçlar ile tedavi edilenlere göre artış görülmemiştir (sırasıyla %1,3,

%1,5).

Hesaplanan kırık insidansı, pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda 1.9 kırık/100 hasta yılı iken, karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen kadınlarda ise 1,1 kırık/100 hasta yılı olarak hesaplanmıştır.

3,5 yıl süreli kardiyovasküler risk PROactive çalışmasında, pioglitazonla tedavi edilen kadın hastaların 44/870 (%5,1; 100 hasta yılı başına 1.0 kırık) ünde kırık görülürken, karşılaştırılan ilaç ile tedavi edilen kadınlarda ise bu oran 23/905 (%2,5; 100 hasta yılı başına 0,5 kırık) dir. Pioglitazon (%1,7) ile tedavi edilen erkeklerde, karşılaştırılan ilaç (%2,1) ile kıyaslandığında kırık oranında herhangi bir artış gözlenmemiştir.

Kırık riski pioglitazonla tedavi edilen kadınlarda uzun süreli olarak dikkate alınmalıdır.

Kilo artışı:

Pioglitazon ile yapılan klinik çalışmalarda doza bağımlı, yağ birikimine ve bazı vakalarda birlikte olan sıvı retansiyonuna bağlı olabilen kilo artışı kanıtı ortaya çıkmıştır. Bazı vakalarda kilo artışı kalp yetmezliğinin bir semptomu olabilir, bu nedenle kilo yakinen izlenmelidir. Diyetin kontrol edilmesi diyabet tedavisinin bir bölümünü oluşturur. Hastaların kalori kontrollü bir diyete kesinlikle uymaları önerilmelidir.

Hematoloji:

Pioglitazon ile tedavi sırasında hemodilüsyon ile uyumlu şekilde ortalama hemoglobinde (%4 bağıl düşüş) ve hematokritte (%4,1 bağıl düşüş) küçük bir düşüş olmuştur. Benzer değişiklikler, pioglitazon ile karşılaştırmalı çalışmalarda, metformin ile (hemoglobinde %3-4 ve hematokritte %3,6-4,1 bağıl düşüş) ve daha az oranda sülfonilüre ve insülin ile (hemoglobinde %1-2 ve hematokritte %1-3,2 bağıl düşüş) tedavi edilen hastalarda da görülmüştür.

Hipoglisemi:

Artmış insülin duyarlılığı nedeniyle ikili ya da üçlü oral tedavi şeklinde sülfonilüre ile birlikte pioglitazon kullanan ya da insülin ile ikili tedavi gören hastalar doza bağlı hipoglisemi açısından risk altında olabilir ve bu durumda sülfonilüre ya da insülin dozunun azaltılmasına gerek duyulabilir.

Göz hastalıkları:

Pazarlama sonrasında, pioglitazon da dahil olmak üzere tiazolidindionlar ile azalmış görme keskinliği ile birlikte yeni gelişen ya da var olan diyabetik maküler ödemin kötüleşmesi olayları bildirilmiştir. Bu hastaların birçoğunda eş zamanlı olarak periferik ödem de bildirilmiştir. Pioglitazonun maküler ödem ile doğrudan ilişkisi olup olmadığı kesin olmamakla birlikte ilacı reçeteleyen doktorlar hastaların görme keskinliği ile ilgili rahatsızlık bildirmeleri olasılığına karşı dikkatli olmalıdır ve hasta uygun oftalmolojik muayeneye yönlendirilmelidir.

Yaşlılar:

İnsülinle birlikte kullanım, ciddi kalp yetmezliği riskinin artmış olması nedeniyle yaşlılarda dikkatle değerlendirilmelidir.

İlerleyen yaşla ilişkili riskler (özellikle mesane kanseri, kırıklar ve kalp yetersizliği) ışığında, faydalar ve riskler dengesi yaşlılarda hem tedavi öncesinde hem de tedavi sonrasında dikkatle değerlendirilmelidir.

Mesane kanseri:

Pioglitazonla yapılan klinik çalışmaların bir meta-analizinde, mesane kanseri, pioglitazon kullanan hastalarda (19 vaka/12506 hasta, %0,15), kontrol gruplarına kıyasla (7 vaka/10212 hasta/%0,07) daha sık bildirilmiştir, tehlike oranı [HR]=2,64 (%95 güven aralığı 1,11-6,31 P=0,029). Mesane kanseri tanısı konulduğunda pioglitazonu bir yıldan daha kısa bir süredir kullanmakta olan hastalar analiz-dışı bırakıldığında, mesane kanserinin, pioglitazon kullananlarda 7 hastada (%0,06), kontrol gruplarında 2 hastada (%0,02) görüldüğü belirlenmiştir. Mevcut epidemiyolojik veriler de, özellikle bu ilacı en uzun süre ve en yüksek kümülatif dozlarda kullananlarda olmak üzere pioglitazon ile tedavi edilen diyabet hastalarındaki mesane kanseri riskinde küçük bir artış olduğu izlenimini vermektedir. Kısa süreli tedavi sonrası olası bir risk göz ardı edilemez.

Pioglitazon tedavisine başlanmadan önce mesane kanseri için risk faktörleri (yaş, tütün kullanma hikayesi, bazı mesleki ya da kemoterapötik ajanlara maruz kalınması örneğin, siklofosfamid ya da pelvis bölgesine daha önce ışın tedavisi uygulanmış olması) değerlendirilmelidir. Mevcut herhangi bir makroskopik hematüri, pioglitazon tedavisine başlanmadan önce tetkik edilmelidir.

Tedavi sırasında, makroskopik hematüri ya da disüri veya sıkışma hissi gibi diğer semptomlar

gelişecek olursa, hastalara hemen doktorlarına bilgi vermeleri önerilmelidir.

Diğerleri:

İnsülin etkisinin artması sonucu olarak, pioglitazon tedavisi polikistik over sendromu olan hastalarda ovülasyonun yeniden başlamasına yol açabilir. Bu hastalar gebelik riski altında olabilirler. Hastalar gebelik riskinin farkında olmalı ve eğer bir hasta gebe kalmak istiyorsa ya da gebelik oluşursa tedaviye son verilmelidir (bkz. bölüm 4.6.).

Pioglitazon, sitokrom P4502C8 inhibitörlerinin (örneğin gemfibrozil) ya da indükleyicilerinin (örn. rifampisin) eş zamanlı uygulanması sırasında dikkatle kullanılmalıdır. Glisemik kontrol yakından izlenmelidir. Önerilen pozoloji içerisinde pioglitazon dozunun ayarlanması ya da diyabet tedavisinde değişiklik yapılması düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.5.).

GLİFİX tabletleri laktoz monohidrat içerir ve bu nedenle galaktoz intoleransı, Lapp laktaz eksikliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyonu gibi seyrek herediter problemleri olan hastalara verilmemelidir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Etkileşim çalışmaları pioglitazonun digoksin, varfarin, fenprokumon ve metforminin farmakokinetik ya da farmakodinamik özellikleri üzerinde herhangi bir önemli etkisi olmadığını göstermiştir. Pioglitazonun sülfonilüreler ile birlikte kullanımıyla sülfonilürenin farmakokinetik özelliklerinin etkilenmediği görülmektedir. İnsanlarda yapılan çalışmalar, başlıca indüklenebilir sitokromlar olan sitokrom P4501A, P4502C8/9 ve P4503A4'ün indüksiyonunu düşündürmemektedir. In vitro çalışmalar sitokrom P450'nin herhangi bir alt tipinde inhibisyon göstermemiştir. Bu enzimler ile metabolize olan oral kontraseptifler, siklosporin, kalsiyum kanal blokörleri ve HMGCoA redüktaz inhibitörleri gibi maddelerle etkileşim beklenmemektedir.

Pioglitazonun gemfibrozil (sitokrom P4502C8'in bir inhibitörü) ile birlikte uygulanmasının pioglitazonun eğri altı alan (EAA) değerinin 3 kat artmasına neden olduğu bildirilmiştir. Doza bağlı advers olaylar artabileceğinden, eş zamanlı olarak gemfibrozil uygulandığı takdirde pioglitazon dozunun azaltılması gerekebilir. Glisemik kontrolün yakından izlenmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4.). Pioglitazonun rifampisin (sitokrom P4502C8'in bir indükleyicisi) ile birlikte uygulanmasının pioglitazonun EAA değerinin %54 oranında düşmesine neden olduğu bildirilmiştir. Eş zamanlı olarak rifampisin uygulandığı takdirde pioglitazon dozunun artırılması gerekebilir. Glisemik kontrolün yakından izlenmesi düşünülmelidir (bkz. bölüm 4.4.).

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar

Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Bkz. bölüm 4.4. a€œDiğerleria€ alt başlığı

Gebelik dönemi

Pioglitazonun gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik ve/veya embriyonal/fetal gelişim ve/veya doğum ve/veya doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm 5.3.). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

Yapılan hayvan çalışmalarında pioglitazonun fetal büyümeyi engellediği belirgindir. Bu, pioglitazonun gebelikteki maternal hiperinsülinemiyi ve artmış insülin direncini azaltmasına ve böylece fetal büyüme için gerekli metabolik substratları azaltıcı etkisine bağlanmıştır. Bu tür bir mekanizmanın insanlardaki önemi iyi bilinmemektedir. Pioglitazon gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Pioglitazonun insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, pioglitazonun sütle atıldığını göstermektedir. Bu nedenle, pioglitazon emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği/Fertilite

Pioglitazonun insanlar üzerindeki üreme yeteneğine ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Araç ve makine kullanımı becerisi üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. Ancak görme ile ilgili rahatsızlığı olanlar araç ve makine kullanırken dikkatli olmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Çift kör çalışmalarda pioglitazon alan hastalarda plasebodan daha fazla (> %0,5) ve izole bir vakadan daha sık bildirilen advers reaksiyonlar MedDRA sistemine ve mutlak sıklığa göre aşağıda listelenmiştir: Sıklıklar şöyle tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (a‰¥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (a‰¥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek (a‰¥ 1/10.000 ila < 1/1.000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Her bir sıklık gruplamasındaki istenmeyen etkiler azalan ciddiyet sırasına göre sunulmuştur.

İstenmeyen etkiler	Pioglitazon tedavi rejimine göre advers reaksiyonların sıklığı
	Monoterapi	Kombinasyon
		Metformin ile	Sülfonilüre ile	Metformin ve Sülfonilüre ile	İnsülin ile
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Üst solunum yolu enfeksiyonu	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Bronşit					Yaygın

Sinüzit	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Benign, malign veya türü belirtilmemiş neoplazmlar (kist ve polipler dahil)
Mesane kanseri	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Anemi		Yaygın
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Aşırı duyarlılık ve alerjik reaksiyonlar	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Hipoglisemi			Yaygın olmayan	Çok yaygın	Yaygın
İştah artışı			Yaygın olmayan
Sinir sistemi hastalıkları
Hipoestezi	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Baş ağrısı		Yaygın	Yaygın olmayan
Sersemlik			Yaygın
Uykusuzluk	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan	Yaygın olmayan
Göz hastalıkları
Görme bozukluğu	Yaygın	Yaygın	Yaygın olmayan
Maküler ödem	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Kulak ve iç kulak hastalıkları
Vertigo			Yaygın olmayan
Kardiyak hastalıkları

Kalp yetmezliği					Yaygın
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Dispne					Yaygın
Gastrointestinal hastalıkları
Şişkinlik		Yaygın olmayan	Yaygın
Deri ve derialtı doku hastalıkları
Terleme			Yaygın olmayan
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Kemik kırığı	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Artralji		Yaygın		Yaygın	Yaygın
Sırt ağrısı					Yaygın
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Hematüri		Yaygın
Glikozüri			Yaygın olmayan
Proteinüri			Yaygın olmayan
Üreme sistemi ve meme hastalıkları
Erektil disfonksiyon		Yaygın
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Ödem					Çok yaygın
Yorgunluk			Yaygın olmayan
Araştırmalar

Kilo artışı	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın	Yaygın
Kan kreatin fosfokinaz artışı				Yaygın
Laktik dehidrogenaz düzeyinde artış			Yaygın olmayan
Alanin aminotransferaz artışı	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor	Bilinmiyor

Seçili advers reaksiyonların tanımı

1 Pioglitazon ile tedavi edilen hastalarda aşırı duyarlılığa ilişkin pazarlama sonrası bildirimler alınmıştır. Bu reaksiyonlar anafilaksi, anjiyoödem ve ürtikeri içermektedir.

2 Ağırlıklı olarak tedavinin başlarında olmak üzere görme bozukluğu bildirilmiştir ve diğer hipoglisemik tedavilerde görüldüğü gibi lensin kırılma indeksi ve şişkinliğindeki geçici değişikliğe bağlı olarak kan glukoz düzeyindeki değişiklikler ile ilişkilidir.

3 Kontrollü klinik çalışmalarda pioglitazon tedavisi ile kalp yetmezliği bildirimlerinin insidansı, plasebo, metformin ve sülfonilüre gruplarındaki ile aynı olmuştur fakat insülin ile kombinasyon tedavisinde kullanıldığında daha yüksek bulunmuştur. Önceden mevcut majör makrovasküler hastalığı olan hastaların değerlendirildiği bir sonuç çalışmasında ciddi kalp yetmezliğinin insidansı, plasebo ile karşılaştırıldığında insülini içeren tedaviye eklenen pioglitazon ile %1,6 daha yüksek olmuştur. Ancak bu durum bu çalışmada mortalitede artışa yol açmamıştır. Pioglitazon ve insülin alan hastaların değerlendirildiği bu çalışmada, 65 yaşın altındaki hastalar ile karşılaştırıldığında a‰¥ 65 yaş hastalar arasında kalp yetmezliği olan daha yüksek bir hasta yüzdesi gözlenmiştir (%4 karşısında %9,7). Pioglitazonsuz insülin kullanan hastalarda kalp yetmezliği insidansı a‰¥ 65 yaş hastalar arasında %8,2 iken 65 yaşın altındakilerde %4 olmuştur. Kalp yetmezliği, pioglitazonun ticari kullanımı ile bildirilmiş ve pioglitazon insülin ile kombine kullanıldığında ya da kalp yetmezliği olan hastalarda kullanıldığında bildirimler daha sık olmuştur.

4 Pioglitazon ile tedavi edilen gruplarda 8100'ün üzerinde ve karşılaştırma ajanı ile tedavi edilen gruplarda 7400'ün üzerinde hastanın yer aldığı, 3,5 yıla varan sürelere sahip randomize, karşılaştırma ajanı kontrollü, çift kör çalışmalardan bildirilmiş olan kemik kırıkları advers reaksiyonların birleştirilmiş analizi gerçekleştirilmiştir. Karşılaştırma ajanına (%1,7) kıyasla pioglitazon (%2,6) alan kadınlarda daha yüksek bir kırık oranı gözlenmiştir. Karşılaştırma ajanına (%1,5) kıyasla pioglitazon (%1,3) alan erkeklerde kırık oranlarında herhangi bir artış görülmemiştir.

3,5 yıllık PROactive çalışmasında pioglitazon ile tedavi edilen 870 kadın hastanın 44'ü (%,1) kırıklar deneyimlerken bu oran karşılaştırma ajanı ile tedavi edilen kadın hastalarda 23/905 (%2,5) olmuştur. Karşılaştırma ajanına (%2,1) kıyasla pioglitazon (%1,7) alan erkeklerde kırık oranlarında herhangi bir artış gözlenmemiştir. Pazarlama sonrasında hem erkek hem kadın hastalarda kemik kırıkları bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.4).

5 Kontrollü klinik çalışmalarda bir yılın üzerinde pioglitazon ile tedavi edilen hastaların %6- 9'unda ödem bildirilmiştir. Karşılaştırma gruplarında (sülfonilüre, metformin) ödem oranları

%2-5 olmuştur. Ödem bildirimleri genellikle hafif ila orta şiddette olmuş ve tedavinin kesilmesini gerektirmemiştir.

6 Aktif karşılaştırma ajanı kontrollü çalışmalarda monoterapi olarak verilen pioglitazon ile ortalama ağırlık artışı bir yılda 2-3 kg olmuştur. Bu değer, sülfonilüre aktif karşılaştırma grubunda gözlenen ile benzerdir. Kombinasyon çalışmalarında pioglitazon bir yılda, metformine eklendiğinde 1,5 kg ve bir sülfonilüreye eklendiğinde 2,8 kg ortalama ağırlık artışına neden olmuştur. Karşılaştırma gruplarında sülfonilürenin metformine eklenmesi 1,3 kg'lık ağırlık artışına ve metforminin bir sülfonilüreye eklenmesi 1 kg'lık ağırlık azalmasına yol açmıştır.

7 Pioglitazon ile klinik çalışmalarda normalin üst sınırından >3 kat ALT yükselmelerinin insidansı plasebo ile eşit fakat metformin veya sülfonilüre karşılaştırma gruplarında görülenden daha düşük olmuştur. Karaciğer enzimlerinin ortalama düzeyleri, pioglitazon tedavisiyle düşmüştür. Pazarlama sonrası deneyimlerde seyrek karaciğer enzimlerinde yükselme ve hepatoselüler disfonksiyon vakaları görülmüştür. Çok seyrek durumlarda ölümcül sonuç bildirilmiş olmakla birlikte nedensel ilişki saptanmamıştır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Pioglitazonu önerilen en yüksek doz olan günde 45 mg'ın üstünde alan hastalar olmuştur. Bildirilen en yüksek doz olan dört gün boyunca günde 120 mg ve daha sonra yedi gün boyunca günde 180 mg uygulanmasının herhangi bir semptom ile ilişkisi bulunmamıştır.

Hipoglisemi, sülfonilüreler ya da insülin ile kombine olarak kullanıldığında ortaya çıkabilir. Doz aşımı halinde semptomatik ve genel destekleyici tedaviler yapılmalıdır.