GLYXAMBI 25/ 5 mg film kaplý tablet Farmakolojik Özellikler

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup:     Diyabette kullanılan ilaçlar, kan glikozunu düşürücü ilaç

kombinasyonları

ATC kodu:             A10BD19

uEtki mekanizması

GLYXAMBI, tip 2 diyabetli hastalarda glisemik kontrolü iyileştirmek için, birbirini tamamlayan etki mekanizmalarına sahip, iki antihiperglisemik tıbbi ürünün kombinasyonudur: empagliflozin, bir sodyum-glikoz ko-transporter (SGLT2) inhibitörü ve linagliptin, bir dipeptidil peptidaz-4 (DPP-4) inhibitörü.

Empagliflozin

Empagliflozin, geri dönüşümlü, yüksek ölçüde potent (IC50 1,3 nmol) ve selektif kompetitif, bir SGLT2 inhibitörüdür. Empagliflozin, periferik dokulara glikoz taşınması için önemli olan diğer glikoz taşıyıcılarını inhibe etmez ve bağırsaktan glikoz absorbsiyonundan sorumlu majör taşıyıcı olan SGLT1 ile karşılaştırıldığında, SGLT2 için 5.000 kat daha selektiftir.

SGLT2 böbreklerde yüksek oranda eksprese edilir, diğer dokularda ekspresyonu ya yoktur ya da çok düşüktür. Asıl taşıyıcı olarak, glikozun glomerüler filtrattan tekrar dolaşıma absorbsiyonundan sorumludur. Tip 2 diyabeti ve hiperglisemisi olan hastalarda daha yüksek miktarlarda glikoz filtrelenir ve tekrar absorbe edilir.

Empagliflozin, Tip 2 diyabetli hastalarda renal glikozun tekrar emilmesini azaltarak glisemik kontrolü iyileştirir. Böbreklerden bu glikoüretik mekanizma ile uzaklaştırılan glikoz miktarı, kan glikoz konsantrasyonuna ve glomerüler filtrasyon hızına bağlıdır. Tip 2 diyabeti ve hiperglisemisi olan hastalarda SGLT2 inhibisyonu idrarla aşırı glikoz atılımına neden olur. Ayrıca, empagliflozin başlanması, sodyum eksresyonunu arttırarak osmotik diüreze ve intravasküler hacimde azalmaya neden olur.

Tip 2 diyabet hastalarında idrarla glikoz atılımı, empagliflozinin ilk dozunu takiben hemen ortaya çıkar ve 24 saatlik doz aralıkları boyunca devam eder. İdrarla glikoz atılımının artışı, 4 haftalık tedavi döneminin sonunda sağlanır ve yaklaşık ortalama 78 g/gündür. İdrarla glikoz atılımının artması, tip 2 diyabet hastalarında plazma glikoz düzeylerinin hızla azalmasına yol açar.

Empagliflozin hem açlık hem de tokluk plazma glikoz düzeylerinde iyileşme yapar.

Empagliflozinin etki mekanizması beta hücre fonksiyonundan ve insülin yolağından bağımsızdır ve bu durum hipoglisemi riskinin düşük olmasına katkıda bulunur. Homeostasis Model Assessment-P (HOMA-P) dahil beta hücre fonksiyonunun yerini tutucu (surrogate) göstergelerinde iyileşme kaydedilmiştir. Ek olarak, idrarla glikoz atılımı kalori kaybını tetikler, vücuttan yağ kaybı ve vücut ağırlığında düşme ile ilişkilidir. Empagliflozin ile gözlenen glikozüri diürez ile birliktedir ve bu durum kan basıncının uzun süreli ve orta derecedeki düşmesine katkıda bulunabilir. Empagliflozin ile gözlenen glikozüri, natriürez ve ozmotik diürez kardiyovasküler sonlanımların iyileşmesine katkıda bulunabilir.

ULinagliptin

Linagliptin, inkretin hormonları GLP-1 ve GIP’nin (glukagon benzeri peptid-1, glikoza bağımlı insülinotropik polipeptid) inaktivasyonunda rol oynayan bir enzim olan DPP-4’ün inhibitörüdür. Bu hormonlar DPP-4 enzimi tarafından hızla degrade edilirler. Her iki inkretin hormonu da glikoz homeostazının fizyolojik regülasyonunda yer alır. İnkretinler gün boyunca düşük bazal bir düzeyde salgılanır ve yemeklerden hemen sonra düzeyleri artar. GLP-1 ve GIP, normal ve yükselmiş kan glikoz düzeylerinin varlığında pankreastaki beta hücrelerinden insülin biyosentezini ve salgılanmasını arttırır. Ayrıca GLP-1 pankreastaki alfa hücrelerinden glukagon salgılanmasını azaltarak, hepatik glikoz çıkışının azalmasına neden olur. Linagliptin, DPP-4’ye geri dönüşümlü olarak, çok etkin bir şekilde bağlanır ve böylece aktif inkretin düzeylerinde uzun süreli bir artışa ve uzamaya yol açar. Linagliptin, insülin sekresyonunu glikoz bağımlı şekilde arttırır ve glukagon sekresyonunu azaltır. Böylece, glikoz homeostazında genel bir iyileşme sağlar. Linagliptin DPP-4’e selektif olarak bağlanır. DPP-4’e selektivitesi in vitro olarak, DPP-8 veya DPP-9 aktivitesine kıyasla 10.000 kattan fazladır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Tip 2 diyabeti olan ve glisemik kontrolü yetersiz toplam 2.173 hasta klinik çalışmalarda GLYXAMBI güvenlilik ve etkililiğini değerlendirmek üzere tedavi edilmiştir. 1.005 hasta GLYXAMBI 10 mg empagliflozin/5 mg linagliptin veya 25 mg empagliflozin/5 mg linagliptin ile tedavi edilmiştir. Klinik çalışmalarda hastalar, 24 haftaya veya 52 haftaya kadar sürelerle tedavi edilmiştir.

Metformine ekleme tedavisi olarak GLYXAMBI

Bir faktöriyel tasarımlı çalışmada, metformin ile yeterli kontrol sağlanamayan hastalar, 24 hafta boyunca, GLYXAMBI 10 mg/5 mg, GLYXAMBI 25 mg/5 mg, empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg veya linagliptin 5 mg ile tedavi edilmiştir. GLYXAMBI tedavisi, HbA1c’de ve açlık plazma glikozunda (FPG), linagliptin 5 mg ile ve ayrıca empagliflozin 10 mg veya 25 mg ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler ile sonuçlanmıştır. GLYXAMBI ayrıca, vücut ağırlığında, linagliptin 5 mg ile karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler sağlamıştır.

Tablo 2. Metformin ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda ekleme tedavisi olarak GLYXAMBI ile ayrı ayrı bileşenlerin karşılaştırıldığı klinik çalışmada etkililik parametreleri

P¹Pİleri taşınan son gözlem (LOCF) (glisemik kurtarma öncesi) 2

Başlangıç değeri ve tabakalandırma için uyarlanmış ortalama

Başlangıç HbA1c değeri %8,5’a eşit veya daha yüksek olan önceden belirlenmiş bir alt gruba ait hastalarda, HbA1c’de başlangıca göre olan azalma, 24. haftada, GLYXAMBI 25 mg/5 mg ile %-1,8 (linagliptin 5 mg’ a karşı p<0,0001; empagliflozin 25 mg’a karşı p<0,001) ve GLYXAMBI 10 mg/5 mg ile %-1,6’dır (linagliptin 5 mg’a karşı p<0,01, empagliflozin 10 mg’a karşılık anlamlı değil).

Genel olarak, HbA1c değerlerinde 24. haftada gözlenen azalma 52. haftada da devam etmiştir.

UMetformin ve linagliptinle yeterli kontrol sağlanamayan hastalarda empagliflozin

Metforminin tolere edilen maksimum dozlarıyla yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda, 16 hafta süreyle, linagliptin 5 mg açık etiketli olarak eklenmiştir. Bu 16 haftalık süreden sonra yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalar, 24 hafta süreyle çift kör olarak, empagliflozin 10 mg veya empagliflozin 25 mg veya plasebo tedavisi almıştır. Bu çift kör dönemden sonra, hem empagliflozin 10 mg hem de empagliflozin 25 mg, plaseboyla karşılaştırıldığında, HbA1c, açlık plazma glikozu ve vücut ağırlığında istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Tüm hastalar çalışma boyunca metformin ve 5 mg linagliptin tedavisine devam etmiştir. Başlangıç HbA1 c> %7 olan istatistiksel olarak anlamlı sayıda hasta, plasebo ile karşılaştırıldığında her iki empagliflozin dozuyla hedef HbA1c<%7’ye ulaşmıştır (Bkz. Tablo 3). Empagliflozin ile 24 haftalık tedavi sonrasında, sistolik ve diastolik kan basınçları düşmüştür, empagliflozin 25 mg için -2,6/-1,1 mmHg (SKB ve DKB için plaseboya karşı anlamlı değil), empagliflozin 10 mg için -1,3/-0,1 mmHg (SKB ve DKB için plaseboya karşı anlamlı değil).

24 hafta sonra, empagliflozin 25 mg ile tedavi edilen 4 hastada (% 3,6), empagliflozin 10 mg ile tedavi edilen 2 hastada (%1,8) ve plasebo verilen 13 hastada (%12) kurtarma tedavisi uygulanmıştır (tüm hastalar metformin+5 mg linagliptin arka plan tedavisi almıştır).

Tablo 3. Metformin ve 5 mg linagliptin ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda ekleme tedavisi olarak empagliflozinin plaseboyla karşılaştırıldığı klinik çalışmada etkililik parametreleri

P¹PEmpagliflozin 10 mg veya 25 mg gruplarına randomize edilen hastalar, metformine ekleme olarak GLYXAMBI 10 mg/5 mg veya 25 mg/5 mg almıştır.

P²PPlasebo grubuna randomize edilen hastalar, metformine ekleme olarak plasebo+linagliptin 5 mg almıştır.

P³PTam analiz seti (FAS) (OC) tekrarlanan ölçümleri için (MMRM) karışık-etki modelleri arasında, başlangıç HbA1c, başlangıç eGFR (MDRD), coğrafi bölge, vizit tedavisi ve vizit etkileşim tedavisi bulunur. FPG için, başlangıç FPG de dahil edilmiştir. Ağırlık için, başlangıç ağırlığı da dahil edilmiştir.

P⁴Pİstatistiksel anlamlılık değerlendirilmemiştir. ikincil sonlanım noktaları için ardışık test prosedürünün bir parçası değildir

P⁵PTam analiz seti (FAS) (NCF) için lojistik regresyon, başlangıç Hb_1cA, başlangıç eGFR (MDRD), coğrafi bölge ve tedaviyi kapsar; başlangıçta HbA1c değeri %7 ve üzerinde olan hastalara dayanır.

Başlangıç HbA1c değeri %8,5’a eşit veya daha büyük olan önceden belirlenmiş bir hasta alt grubunda, empagliflozin 25 mg/linagliptin 5 mg ile başlangıç HbA1c’den azalma oranı 24 haftada %-1,3 (plasebo ve linagliptin 5 mg ile karşılaştırıldığında p<0,0001) ve empagliflozin 10 mg/linagliptin 5 mg ile 24 haftada %-1,3’tür (plasebo ve linagliptin 5 mg ile karşılaştırıldığında p<0,0001).

Metformin ve empagliflozin 10 mg veya empagliflozin 25 mg ile yeterli kontrolün sağlamadığı hastalarda linagliptin 5 mg

Metforminin tolere edilen maksimum dozlarıyla yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda, açık etiketli empagliflozin 10 mg veya empagliflozin 25 mg, 16 hafta süreyle tedaviye eklenmiştir. Bu 16 haftalık sürede yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalar, 24 hafta süreyle, çift kör olarak, linagliptin 5 mg veya plasebo tedavisi almıştır. Bu çift kör döneminden sonra her iki popülasyonda da (metformin+empagliflozin 10 mg ve metformin+empagliflozin 25 mg), linagliptin 5 mg, plaseboyla karşılaştırıldığında, HbA1c’de istatistiksel olarak anlamlı iyileşmeler sağlamıştır. Tüm hastalar çalışma boyunca metformin ve empagliflozin tedavisine devam etmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, başlangıç değeri HbA1c> %7 olan ve linagliptin ile tedavi edilen istatistiksel olarak anlamlı daha çok sayıda hasta, HbA1c<%7 hedefine ulaşmıştır (Bkz. Tablo 4).

Tablo 4. Metformin ve empagliflozin 10 mg/25 mg ile yeterli kontrolün sağlanamadığı hastalarda ekleme tedavisi olarak GLYXAMBI 25 mg/5 mg ile empagliflozin 25 mg’ı ve GLYXAMBI 10 mg/5 mg ile empagliflozin 10 mg’ı karşılaştıran klinik çalışmalarda etkililik parametreleri

Linagliptin 5 mg grubuna randomize edilen hastalar, GLYXAMBI 10 mg/5 mg sabit doz kombinasyonu+ metformin veya GLYXAMBI 25 mg/5 mg sabit doz kombinasyonu+metformin almıştır. Plasebo grubuna randomize edilen hastalar, plasebo+empagliflozin 10 mg+ metformin veya plasebo+empagliflozin 25 mg+ metformin almıştır.

P¹PFAS (OC) için MMRM modeli, başlangıç HbA1c, başlangıç eGFR (MDRD), coğrafi bölge, vizit, tedavi ve vizit etkileşimi ile tedaviyi kapsar. FPG için, başlangıç FPG de dahil edilmiştir

P²Pİstatistiksel anlamlılık değerlendirilmemiştir. İkincil sonlanım noktaları için ardışık test prosedürünün bir parçası değildir

P³PFAS (NCF) için lojistik regresyon, başlangıç HbA₁R1_c cR, başlangıç eGFR (MDRD), coğrafi bölge ve tedaviyi kapsar; başlangıçta HbA1c %7 ve üzerinde olan hastalara dayanır.

Kardiyovasküler güvenlilik

Empagliflozin kardiyovasküler sonlanım (EMPA-REG OUTCOME) çalışması

Çift kör, plasebo kontrollü EMPA-REG OUTCOME çalışması, Tip 2 diyabeti ve tanımlanmış kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda, empagliflozin 10 mg ve 25 mg havuzlanmış dozları ile standart bakım tedavisine ek olarak alınan plaseboyu karşılaştırmıştır. Toplam 7.020 hasta tedavi edilmiştir (empagliflozin 10 mg: 2.345, empagliflozin 25 mg: 2.342, plasebo: 2.333) ve medyan 3,1 yıl süreyle takip edilmiştir. Ortalama yaş 63 yıldır, ortalama HbAR1cR %8,1’dir ve hastaların %71,5’i erkektir. Başlangıçta, hastaların %74’ü metformin, %48’i insülin ve %43’ü bir sülfonilüre ile tedavi edilmekteydi. Hastaların yaklaşık yarısının (%52,2) eGFR değeri 60-90 ml/dk/1,73 mP²P , %17,8’nde 45-60 ml/dk/1,73 mP²P ve %7,7’nde 30-45 ml/dk/1,73 mP²P bulunmuştur.

Plasebo grubu için %0,11 (0,02), empagliflozin 10 mg için %0,65 (0,02) ve empagliflozin 25 mg için %0,71 (0,02) başlangıç değerleri ile karşılaştırıldığında, HbAR1cR’de 12. haftada uyarlanmış ortalama iyileşme gözlenmiştir. Glisemik kontrol, ilk 12 haftadan sonra araştırıcı tedaviden bağımsız olarak optimize edilmiştir. Bu nedenle, HbAR1cR’de uyarlanmış ortalama iyileşme, plasebo grubunda %0,08 (0,02), empagliflozin 10 mg ve 25 mg gruplarında %0,5 (0,02) ve %0,55 (0,02) şeklindeki değerler ile birlikte 94. haftada azalmıştır.

Empagliflozin, kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmeden oluşan primer kombine sonlanım noktasını azaltmada, plaseboya göre daha üstün bulunmuştur. Tedavi etkisi, kardiyovasküler ölümdeki anlamlı azalma ile birlikte fatal olmayan miyokard enfarktüsü veya fatal olmayan inmedeki anlamlı olmayan değişiklikler tarafından yönlendirilmiştir. Kardiyovasküler ölümdeki azalma, empagliflozin 10 mg ve 25 mg için karşılaştırılabilir düzeydedir ve genel sağkalımdaki iyileşme ile teyit edilmiştir (Bkz. Tablo 5).

Tablo 5. Primer kompozit sonlanım noktası için tedavi etkisi, bileşenleri ve mortaliteP^a

KV: kardiyovasküler, MI: miyokard enfarktüsü

a tedavi edilen set (TS), yani en az bir doz çalışma ilacı almış hastalar

b empagliflozin 10 mg ve 25 mg havuzlanmış dozları

• * çalışmadan elde edilen veriler bir ara analize eklendiğinden, anlamlılık için 0,0498’in altındaki bir p değerine karşılık gelen, iki yanlı %95,02 güven aralığı uygulanmıştır.

Empagliflozin ile eş zamanlı olarak DPP-4 inhbitörü kullanan kişilerde veya siyah ırktan olan hastalarda kardiyovasküler mortaliteyi önleme açısından etkililik tam anlamı ile belirlenmemiştir, çünkü bu grupların EMPA-REG OUTCOME çalışmasındaki temsili sınırlıdır.

Hastaneye yatmayı gerektiren kalp yetmezliği

EMPA-REG OUTCOME çalışmasında empagliflozin, plasebo ile karşılaştırıldığında, hastaneye yatmayı gerektiren kalp yetmezliği riskini azaltmıştır (empagliflozin: %2,7; plasebo: %4,1; HR 0,65, %95 GA 0,5, 0,85).

Nefropati

EMPA-REG-OUTCOME çalışmasında ilk nefropatik olayın ortaya çıkmasına kadar geçen süre açısından plaseboya (%18,8) karşı empagliflozin (%12,7) için HR değeri 0,61 (%95 GA 0,53, 0,7) olmuştur.

Ayrıca, başlangıçta makro-albminürisi olan hastalarda empagliflozin ile (%49,7), plasebo (%28,8) ile karşılaştırıldığında, daha fazla (HR 1,82, %95GA 1,4, 2,37) sürdürülebilir normo- veya mikro-albuminüri görülmüştür.

ULinagliptin kardiyovasküler ve renal güvenlilik (CARMELINA) çalışması

Çift kör, plasebo kontrollü CARMELINA çalışması, tespit edilmiş makrovasküler veya renal hastalık öyküsü ile KV riskinin arttığı kanıtlanan Tip 2 diabetes mellitus hastalarında, standart bakım tedavisine ek olarak verilen linagliptinin kardiyovasküler ve renal güvenliliğini plaseboya karşı değerlendirmiştir. Toplam 6.979 hasta tedavi edilmiştir (linagliptin 5 mg: 3.494, plasebo: 3.485) ve medyan 2,2 yıl süreyle takip edilmiştir. Çalışma popülasyonu, 75 yaş ve üstü 1.211 (%17,4) hasta içerir, ortalama HbAR1cR düzeyi %8’dir ve %63’ü erkektir. Popülasyonun yaklaşık %19’unun eGFR değerleri 45-60 ml/dk/1,73 mP²P, %28’inin 30-45 ml/dk/1,73 mP²Paralığında ve %15’inin <30 ml/dk/1,73 mP²P’dir.

Linagliptin, kardiyovasküler ölüm, fatal olmayan miyokard enfarktüsü (MI) veya fatal olmayan inmenin bileşimi olan combine sonlanım noktası riskini (MACE-3) [HR=1,02; (% 95 GA 0,89, 1,17); daha aşağı olmama durumu için p=0,0002] veya renal ölüm, son dönem böbrek yetmezliği, eGFR düzeyinde uzun süreli %40 veya daha fazla azalmanın bileşiminden oluşan kombine sonlanım noktası riskini [HR=1,04; (% 95 GA 0,89, 1,22)] arttırmamıştır. Albuminüri progresyonu (normoalbuminüriden mikroalbuminüriye veya makroalbuminüriye değişiklik veya mikroalbuminüriden makroalbuminüriye değişiklik) için analizlerde tahmin edilen tehlike oranı, plaseboya karşı, linagliptin için 0,86’dır (%95GA, 0,78-0,95). Ek olarak, linagliptin, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatma riskini de arttırmamıştır [HR=0,90; (%95 GA 0,74, 1,08)]. KV ölüm veya tüm nedenlere bağlı mortalite riskinde bir artış gözlenmemiştir.

Bu çalışmadan elde edilen güvenlilik verileri, linagliptinin daha önce bilinen güvenlilik profili ile aynı doğrultudadır.

.Pediyatrik popülasyon

Tip 2 diabetes mellitus hastası pediyatrik popülasyonun tüm alt gruplarında GLYXAMBI ile yapılan çalışmaların sonuçlarını sunma zorunluluğu bulunmamaktadır (pediyatrik kullanım ile ilgili bilgi için Bölüm 4.2’e bakınız).

• 5.2. Farmakokinetik özellikler

  GLYXAMBI bileşiminde bulunan empagliflozin ve linagliptinin absorpsiyon hız ve miktarı, empagliflozin ve linagliptinin ayrı ayrı tabletler şeklinde alındığındaki biyoyararlanımı ile eşdeğerdir. Tekli ajan olarak empagliflozin ve linagliptinin farmakokinetiği, sağlıklı gönüllülerde ve tip 2 diyabeti olan hastalarda kapsamlı olarak gösterilmiştir. Farmakokinetik, sağlıklı kişilerde ve tip 2 diyabetli hastalarda genel olarak benzerdir.

GLYXAMBI ayrı ayrı bileşenleri ile benzer gıda etkisi göstermiştir. Bu nedenle GLYXAMBI yiyeceklerle birlikte veya ayrı olarak alınabilir.

uEmpagliflozin

uEmilim:

Empagliflozin, oral uygulamadan sonra hızla absorbe edilir, pik plazma konsantrasyonlarına ulaşma, dozun verilmesinden sonra medyan tmaks 1,5 saattir. Sonrasında, hızlı bir dağılım fazı ile plazma konsantrasyonları bifazik tarzda azalır, terminal faz görece olarak yavaştır. Kararlı durum ortalama plazma EAA ve Cmaks değerleri, günde bir kez empagliflozin 10 mg için sırası ile 1.870 nmol.sa ve 259 nmol/l ve günde bir kez empagliflozin 25 mg için 4.740 nmol.sa ve 687 nmol/l’dir. Sistemik empagliflozin maruziyeti dozla orantılı bir şekilde artmıştır. Empagliflozinin tek doz ve kararlı durum farmakokinetik parametreleri zamana göre lineer farmakokinetiği düşündürecek şekilde benzerdir.

Empagliflozin 25 mg’ın yüksek oranda yağlı ve yüksek kalorili bir yemekten sonra verilmesi maruziyette hafif bir azalma ile sonuçlanmıştır; açlık koşulları ile karşılaştırıldığında, EAA yaklaşık %16 ve Cmaks da yaklaşık %37 oranında azalmıştır. Yiyeceklerin empagliflozin farmakokinetiği üzerinde gözlenen etkisi klinik olarak anlamlı kabul edilmemiştir ve empagliflozin yiyeceklerle birlikte veya ayrı olarak kullanılabilir.

uDağılım:

Popülasyon farmakokinetiği analizine dayanarak, görünür kararlı durum dağılım hacmi, 73,8 l olarak tahmin edilmiştir. Oral [P¹⁴PC]-empagliflozin çözeltisinin sağlıklı gönüllülere uygulanmasından sonra, eritrosit partitisyonu yaklaşık %37 ve plazma proteinlerine bağlanma oranı %86 olmuştur.

Biyotranslormasyon:

İnsan plazmasında empagliflozinin hiçbir majör metaboliti tespit edilmemiştir ve en fazla bulunan metabolitler üç glukuronid konjügatıdır (2-, 3- ve 6-O-glukuronid). Her bir metobilitin sistemik maruziyeti, ilaçla ilgili materyalin toplamının %10’undan daha azdır. İn vitro çalışmalar, insanlarda empaglillozinin primer metabolizma yolunun üridin 5’-diloslo-glukuronosiltranslerazlar UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 ve UGT1A9 ile glukuronidasyon olduğunu düşündürür.

Eliminasyon:

Popülasyon larmakokinetik analizlerine dayanarak, empaglillozinin görünür terminal eliminasyon yarılanma ömrü 12,4 saat ve görünür oral klerensi 10,6 l/saatolarak tespit edilmiştir. Empaglillozinin oral klerensi için kişiler arası ve rezidüel değişkenlikler sırası ile % 39,1 ve % 35,8’dir. Günde bir doz uygulama ile, empaglillozinin kararlı durum plazma konsantrasyonuna 5. dozda ulaşılır. Yarılanma ömrü ile uyumlu olarak kararlı durumda plazma EAA açıısndan %22’ye kadar birikim görülür.

Oral [¹⁴C]-empaglillozin çözeltisinin sağlıklı gönüllülere uygulanmasından sonra ilaçla ilgili radyoaktivitenin yaklaşık %96’sı feçesle (%41) veya idrarla (%54) elimine edilir. Feçeste elde edilen ilaçla ilgili radyoaktivitenin büyük kısmı ve idrarla elde edilen ilaçla ilgili radyoaktivitenin yaklaşık yarısı değişmemiş ana ilaçtır.

uDoğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Empagliflozin lineer bir farmakokinetik profil gösterir.

uLinagliptin

uEmilim:

5 mg dozun sağlıklı gönüllülere veya hastalara oral yolla verilmesinden sonra, linagliptin hızla absorbe edilir, pik plazma konsantrasyonlarına dozun verilmesinden sonra (medyan tmaks) 1,5 saatte ulaşılır.

Günde bir doz 5 mg linagliptin sonrası, kararlı durum plazma konsantrasyonuna 3. dozda ulaşılır. Linagliptin plazma EAA değeri, ilk doz ile karşılaştırıldığında, kararlı durumda 5 mg dozları takiben yaklaşık olarak %33 artmıştır. Linagliptin EAA için kişiler arası ve kişideki varyasyon katsayısı küçüktür (sırasıyla %12,6 ve %28,5). Linagliptinin DPP-4’e konsantrasyona bağımlı olarak bağlanmasına nedeniyle, total maruziyete dayanan linagliptin farmakokinetiği doğrusal değildir; gerçekten de bağlanmamış EAA yaklaşık olarak dozla orantılı bir şekilde artarken, linagliptin total plazma EAA değeri dozla orantılı şekilden daha az artar.

Linagliptinin mutlak biyoyararlanımı yaklaşık %30’dur. Linagliptinin yüksek oranda yağlı bir yemekle alınması, Cmaks’a ulaşma zamanını 2 saat uzatmış ve Cmaks değerini %15 oranında azaltmıştır, ancak EAAR_0-72saüzerinde bir etki gözlenmemiştir. CR_maksve TR_maksüzerinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik beklenmez. Bu nedenle linagliptin yemekle birlikte veya ayrı olarak alınabilir.

Linagliptin kararlı durum plazma EAAR_T-SS Rve CR_{maks, ss}R konsantrasyonları, 7 gün süreyle günde bir kez linagliptin 5 mg için 153 nmol*sa/l ve 12,9 nmol/l’dir.

uDağılım:

Doku bağlanmasının bir sonucu olarak, sağlıklı kişilere intravenöz tek doz 5 mg linagliptin uygulanması ile kararlı durumda ortalama görünür dağılım hacmi yaklaşık 1.110 litredir, bu durum, linagliptinin dokulara geniş ölçüde dağıldığını gösterir. Linagliptinin plazma proteinlerine bağlanması konsantrasyona bağımlıdır, linagliptinin artan konsantrasyonlarıyla DPP-4’e bağlanmasının doyurulabilir olduğunu yansıtan şekilde, 1 nmol/l’de %99’dan, >30 nmol/l’de %75-89’a azalır. DPP-4’ün tamamen doymuş olduğu yüksek konsantrasyonlarda, linagliptinin %70-80’i DPP-4 dışındaki diğer plazma proteinlerine bağlanır, %20-30’u ise plazmada bağlanmamış halde bulunur.

Biyotranslormasyon:

10 mg dozda oral [P¹⁴PC] linagliptin uygulanmasından sonra radyoaktivitenin yaklaşık %5’i idrarla atılmıştır. Linagliptin eliminasyonunda metabolizmanın rolü daha az önemlidir. Kararlı durumda, linagliptinin bir ana metaboliti, %13,3’lük rölatil maruziyet ile tespit edilmiştir. Bu metabolit, larmakolojik olarak inaktiltir ve linagliptinin plazma DPP-4 inhibitör aktivitesine katkısı yoktur.

Eliminasyon:

Linagliptin plazma konsantrasyonları, uzun terminal yarılanma ömrü ile trilazik bir biçimde azalma gösterir (linagliptin terminal yarılanma ömrü 100 saatten fazladır), bu daha çok linagliptinin doyurulabilir şekilde DPP-4’e sıkı bağlanması ile ilişkilidir ve ilacın birikmesine katkıda bulunmaz. Linagliptin birikmesi için etkili yarılanma ömrü (5 mg linagliptin çoklu dozlarının oral alımıyla belirlenmiştir) yaklaşık 12 saattir.

Oral [¹⁴C] linagliptinin sağlıklı kişilere verilmesini takiben, dozlamadan sonraki 4 gün içinde, uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %85’i feçes (%80) veya idrar (%5) ile atılır. Kararlı durumda renal klerens yaklaşık olarak 70 ml/dk’dır.

uDoğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Linagliptin, DPP-4’e konsantrasyon-bağımlı olarak bağlandığından, toplam maruziyet açısından linagliptin farmakokinetiği lineer değildir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

uRenal bozukluk

Empagliflozin

Hafif, orta veya şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda (eGFR<30-<90 ml/dk/1,73 mP²P) ve böbrek yetmezliği veya son dönem böbrek hastalığı olanlarda, böbrek fonksiyonları normal olan gönüllülerle karşılaştırıldığında, empagliflozinin EAA değeri, sırası ile, yaklaşık olarak %18, %20, %66 ve %48 oranında artmıştır. Empagliflozinin pik plazma düzeyleri, böbrek fonksiyonları normal olan gönüllülerle karşılaştırıldığında, orta derecede renal bozukluğu olan hastalarla, böbrek yetmezliği/son dönem böbrek hastalığı olanlarda benzerdir. Empagliflozinin pik plazma düzeyleri, böbrek fonksiyonları normal olan gönüllülerle karşılaştırıldığında, hafif ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarda kabaca %20 oranında daha yüksektir. Popülasyon farmakokinetik analizleri, empagliflozinin görünür oral klerensinin, tahmini glomerüler filtrasyon hızındaki düşmeyle düştüğünü ve ilaç maruziyetinin artmasına yol açtığını göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.2).

Linagliptin

Çoklu dozlu, açık etiketli bir çalışmada, çeşitli derecelerde kronik böbrek yetmezliği olan kişiler ile böbrek fonksiyonları normal gönüllülerde, linagliptinin (5 mg doz) farmakokinetiği değerlendirilmiştir. Çalışmaya katılan hastalarda, böbrek yetmezliğinin derecesi kreatinin klerensine göre, hafif (50- <80 ml/dk), orta (30-<50 ml/dk), şiddetli (<30 ml/dk) ve hemodiyalize giren son dönem böbrek hastalığı olanlar şeklinde sınıflandırılmıştır. Ek olarak, şiddetli renal bozukluğu (<30 ml/dk) olan Tip 2 diabetes mellitus hastaları ile renal fonksiyonları normal olan tip 2 diyabetli hastalar karşılaştırılmıştır. Kararlı durum koşulları altında, hafif derecede renal bozukluğu olan hastalar ile sağlıklı kişiler arasında linagliptin maruziyeti karşılaştırılabilir bulunmuştur. Orta dereceli renal bozukluğu olan hastalarda, kontrole göre maruziyette orta düzeyde yaklaşık 1,7 kat bir artış gözlenmiştir. Şiddetli renal bozukluğu olan tip 2 diyabetli hastalarda maruziyet, normal renal fonksiyonlu tip 2 diyabetli hastalara göre yaklaşık 1,4 kat artmıştır. Son dönem böbrek hastalığı olan hastalarda linagliptin EAA değeri için kararlı durum öngörüleri, orta ve şiddetli renal bozukluğu olan hastalarla karşılaştırılabilir maruziyeti göstermiştir. Ek olarak, linagliptinin hemodiyaliz veya peritonal diyaliz ile terapötik olarak anlamlı düzeylerde elimine edilmesi beklenmemektedir (Bkz. Bölüm 4.2).

uHepatik bozukluk

Empagliflozin

Hafif, orta ve şiddetli karaciğer bozukluğu (Child-Pugh sınıflandırması) olan hastalarda, karaciğer fonksiyonları normal olan gönüllülerle karşılaştırıldığında (Bkz. Bölüm 4.2), empagliflozinin ortalama EAA ve Cmaks değerleri artmıştır (EAA %23, %47 ve %75 oranında ve Cmaks %4, %23 ve %48).

Linagliptin

Hafif, orta ve şiddetli hepatik yetmezliği (Child- Pugh sınıflandırmasına göre) olan diyabetik olmayan hastalarda 5 mg çoklu dozlarda linagliptin uygulaması sonrasında linagliptinin ortalama EAA ve Cmaks değerleri, sağlıklı kişilerle benzerdir.

uVücut kitle indeksi

Vücut kitle indeksine göre GLYXAMBI için herhangi bir doz ayarlaması gerekmemektedir. Popülasyon farmakokinetik analizlerine göre, vücut kitle indeksinin empagliflozin veya linagliptinin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

uCinsiyet

Popülasyon farmakokinetik analizlerine göre, cinsiyetin empagliflozin veya linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur.

uIrk

Popülasyon farmakokinetik analizlerinde ve bu amaca özel tasarlanmışfaz I çalışmalarında, empagliflozin ve linagliptinin farmakokinetiğinde klinik olarak anlamlı bir fark görülmemiştir.

uGeriyatrik popülasyon

Popülasyon farmakokinetik analizlerine dayanarak, yaşın empagliflozin veya linagliptin farmakokinetiği üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur. Yaşlı kişilerde (65- 80 yaş), linagliptin plazma konsantrasyonları daha genç kişiler ile karşılaştırılabilir bulunmuştur.

uPediyatrik popülasyon

Empagliflozin

Pediyatrik bir Faz 1 çalışmasında, empagiflozinin (5 mg, 10 mg ve 25 mg) farmakokinetik ve farmakodinamiği, tip 2 diyabeti olan çocuklarda ve adolesanlarda (>10 - <18 yaş) araştırılmıştır. Gözlenen farmakokinetik ve farmakodinamik yanıtlar, erişkin gönüllülerde bulunanlarla tutarlıdır.

Linagliptin

Pediyatrik bir Faz 2 çalışması, 1 mg ve 5 mg linagliptinin farmakokinetik ve farmakodinamiğini tip 2 diyabeti olan çocuklarda ve adolesanlarda (>10 - <18 yaş) araştırılmıştır. Gözlenen farmakokinetik ve farmakodinamik yanıtlar, erişkin gönüllülerde bulunanlarla tutarlıdır. Linagliptin 5 mg, DPP-4 inhibisyonu açısından 1 mg’a üstünlük göstermiş (%72’ye karşılık %32, p=0,0050) ve başlangıç HbAR1cR değerinden uyarlanmış ortalama değişiklik yönünden sayısal olarak daha büyük azalma sağlamıştır (%-0,63’e karşılık %-0,48, anlamlı değildir). Veri setinin sınırlı olması nedeniyle, sonuçlar dikkatle yorumlanmalıdır.

uİlaç etkileşimleri

GLYXAMBI ile diğer ilaçlar için herhangi bir etkileşim çalışması yapılmamıştır; ancak bu tip çalışmalar ayrı ayrı aktif maddeleri için yürütülmüştür.

uEmpagliflozin in vitro değerlendirmesi

In vitro çalışmalara dayanarak, empaglifozin CYP450 izoformlarını inhibe etmez, inaktive etmez veya indüklemez. Empagliflozin UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 veya UGT2B7’yi inhibe etmez. Bu nedenle, majör CYP450 ve UGT izoformları ile empagliflozin ve bu enzimlerin birlikte alınan substratları arasında ilaç-ilaç etkileşimleri beklenmez.

In vitro veriler, insanlarda empagliflozinin primer metabolizma yolunun, üridin 5’-difosfoglukuronoziltransferazlar UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 ve UGT2B7 ile glukronidasyon olduğunu düşündürmektedir.

Empagliflozin, OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3 insan uptake taşıyıcılarının bir substratıdır, ancak Organik Anyon Taşıyıcı 1 (OAT1) ve Organik Katyon Taşıyıcı 2 (OCT2)’nin substratı değildir. Empagliflozin, bir p-glikoprotein (P-gp) ve meme kanseri direnç proteini (BCRP) substratıdır.

Empagliflozin terapötik dozlarda P-gp’yi inhibe etmez. In vitro çalışmalara dayanarak, empagliflozinin P-gp substratı ilaçlarla etkileşime sebep olması beklenmez. Bir P-gp substratı olan digoksin ile empagliflozinin birlikte kullanılması, digoksinin EAA’da %6’lık bir artış ve Cmaks değerinde %14’lük bir artışla sonuçlanmıştır. Bu değişiklikler klinik olarak anlamlı bulunmamıştır.

Empagliflozin OAT3, OATP1B1 ve OATP1B3 gibi insan uptake taşıyıcılarını, in vitro olarak, klinik olarak anlamlı plazma konsantrasyonlarında inhibe etmez. Bu uptake taşıyıcıların substratlarıyla ilaç-ilaç etkileşimleri beklenmez.

uLinagliptin in vitro değerlendirmesi

Linagliptin, OATP8-, OCT2-, OAT4-, OCTN1- ve OCTN2 için bir substrattır, bu durum, linagliptinin olası bir in vivo OATP8-aracılı hepatik uptake, OCT2-aracılı renal uptake ve OAT4-, OCTN1 ve OCTN2-aracılı renal sekresyon ve reabsorpsiyonunu düşündürür. OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 ve OATP2 aktiviteleri, linagliptin ile, hafif-zayıf şekilde inhibe edilir.

• 5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

  Sıçanlarda, genel toksisite çalışmaları,  13 haftaya kadar empagliflozin ve linagliptin

  kombinasyonu ile yapılmıştır.

  • >15:30 mg/kg linagliptin:empagliflozin (linagliptin klinik maruziyetinin 3,8 katı ve empagliflozin klinik maruziyetinin 7,8 katı) kombinasyon gruplarında ve aynı zamanda tek başına empagliflozin ile tedavi edilen grupta fokal hepatoselüler nekroz alanları bulunmuştur, ancak kontrol grubunda bulunmamıştır. Bu bulguların klinik anlamı hala belirsizdir.

  İnsanlarda terapötik dozlardan sonra yeterince yüksek maruziyetlerde, empagliflozin ve linagliptin kombinasyonu teratojenik değildir ve maternal toksisite göstermemiştir. Empagliflozinin tek başına, linagliptinin tek başına alınmasından sonra veya bu ürünlerin kombine olarak alınmasını takiben, renal gelişim üzerinde advers etkiler gözlenmemiştir.

  UEmpagliflozin

  Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite, fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmalarına dayanarak, nonklinik veriler, insanlara özel bir tehlikeyi göstermemiştir.

  Kemirgenlerde ve köpeklerde yapılan uzun dönem toksisite çalışmalarında, empagliflozinin klinik dozunun 10 katı ve daha üstündeki dozlarda toksisite belirtileri gözlenmiştir. Toksisitenin büyük kısmı, idrarla glikoz kaybı ve vücut ağırlığında azalma, vücut yağlarında azalma, yiyecek tüketiminin artması, diyare, dehidratasyon, serum glikozunun düşmesi ve protein metabolizması ve glikoneojenezin arttığını gösteren diğer serum parametrelerinin artması dahil elektrolit dengesizlikleri, poliüri ve glikozüri gibi idrar değişiklikleri ve böbreklerle bazı yumuşak ve vasküler dokuların mineralizasyonu dahil mikroskopik değişikliklerle ilgili sekonder farmakoloji ile uyumludur. Bazı türlerde, empagliflozin 25 mg ile ilişkili olarak, klinik EAA maruziyetinin yaklaşık 4 katında, tübüler dilatasyon ve tübüler ve pelvik mineralizasyon dahil böbrekler üzerindeki abartılmış farmakolojik etkinin mikroskopik kanıtları gözlenmiştir.

  2 yıl süreli bir karsinojenite çalışmasında, empagliflozin, dişi sıçanlarda en yüksek doz olan 700 mg/kg/gün dozlarına kadar tümör insidansını arttırmamıştır. Bu doz, empagliflozinin maksimum klinik EAA maruziyetinin yaklaşık 72 katına karşılık gelmektedir. Erkek sıçanlarda, en yüksek dozda tedavi ile ilişkili mezenterik lenf nodlarının benign vasküler proliferatif lezyonları (hemanjiyomlar) gözlenmiştir, ancak empagliflozinin maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 26 katına karşılık gelen 300 mg/kg/gün dozlarında böyle bir etki gözlenmemiştir. Testislerdeki interstisyel hücre tümörleri, 300 mg/kg/gün ve daha üstündeki dozlarda daha yüksek insidanslarda gözlenmiştir. Buna karşılık, empagliflozinin maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 18 katına karşılık gelen 100 mg/kg/gün dozlarında görülmemiştir. Her iki tümör tipi de sıçanlarda sıktır ve insanlarla ilişkili olması beklenmez.

  Dişi farelerde, empagliflozin, maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 62 katına karşılık gelen 1.000 mg/kg/gün dozlara kadar tümör insidansını arttırmamıştır. Empagliflozin, erkek farelerde 1.000 mg/kg/gün dozlarda renal tümörleri indüklemiştir, buna karşın, empagliflozinin maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 11 katına karşılık gelen 300 mg/kg/gün dozlarında bu etki gözlenmemiştir. Bu tümörlerin oluşum mekanizması, erkek farelerin renal patolojilere bağlı doğal predispozisyonuna ve insanlardaki durumu yansıtmayan bir metabolik yolağa dayanır. Erkek fare renal tümörlerinin insanlarla ilişkili olmadığı kabul edilir.

  Terapötik dozlardan sonra yeterince yüksek maruziyetlerde, empagliflozin, fertilite veya erken embriyonik gelişim üzerinde advers etki oluşturmamıştır. Organojenezis sırasında uygulanan empagliflozin teratojenik bulunmamıştır. Empagliflozin, sadece maternal toksik dozlarda olmak üzere, sıçanlarda kaburga kemiklerinde eğriliğe ve tavşanlarda embriyofetal kayıplarda artışa neden olmuştur.

  Sıçanlarda, prenatal ve postnatal toksisite çalışmalarında empagliflozin, maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 4 katına karşılık gelen maternal maruziyetlerde, yavruların kilo almasında azalmaya yol açmıştır. Empagliflozinin maksimum klinik maruziyetine eşit sistemik maruziyetlerde böyle bir etki gözlenmemiştir. Bu bulguların insanlarla ilişkisi net değildir.

  Sıçanda yapılan bir juvenil toksisite çalışmasında, empagliflozin, postnatal 21 günden postnatal 90. güne kadar verildiğinde, sadece maksimum klinik doz olan 25 mg’ın yaklaşık 11 katı olan 100 mg/kg/gün dozda, juvenil sıçanlarda advers olmayan, minimal-hafif renal tübüler ve pelvik dilatasyon gözlenmiştir. Bu bulgular, 13 haftalık ilaçsız iyileşme dönemi sonrasında görülmemiştir.

  uLinagliptin

  Geleneksel güvenlilik farmakolojisi, genotoksisite, fertilite ve erken embriyonik gelişim çalışmalarına dayanarak, nonklinik veriler, insanlara özel bir tehlikeyi göstermemiştir.

  Kemirgenlerde ve Cynomolgus maymunlarda yapılan uzun dönem toksisite çalışmalarında, toksisite belirtileri, linagliptin klinik dozunun 300 katından daha yüksek maruziyetlerde gözlenmiştir.

  Fare ve sıçanlarda karaciğer, böbrek ve gastrointestinal kanal toksisitenin primer hedef organlarıdır. Klinik dozun 1.500 katından fazla maruziyetlerde, sıçanlarda, üreme organları, tiroid ve lenfoid organlar üzerinde yan etkiler gözlenmiştir. Köpeklerde orta dozlarında, sekonder olarak kardiyovasküler değişikliklere neden olan, güçlü pseudo-alerjik reaksiyonlar gözlenmiştir. Bu reaksiyonlar köpeklere spesifik olarak kabul edilmiştir. Klinik maruziyetin 450 katından daha yüksek dozlarda, Cynomolgus maymunlarda, karaciğer, böbrekler, mide, üreme organları, timus, dalak ve lenf nodları toksisite açısından hedef organlardır. Maymunlarda, klinik maruziyetin 100 katından yüksek dozlarda major bulgu mide irritasyonudur.

  Sıçanlarda ve farelerde oral yoldan yapılan 2 yıllık karsinojenite çalışmalarında sıçanlarda veya erkek farelerde karsinojenite ile ilgili bir kanıt bulunmamıştır, En yüksek dozda (insan maruziyetinin 200 katından fazla dozda) sadece dişi farelerde malign lenfoma insidansı anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur, bu durumun insanlarla ilişkili olmadığı düşünülmüştür. Bu çalışmalara dayanarak insanlarda karsinojeniteyle ilgili endişe bulunmamaktadır.

  Linagliptinin, klinik maruziyetin 900 katından fazla maruziyetlerinde, fertilite veya erken embriyonik gelişim üzerinde herhangi bir advers etkisi saptanmamıştır. Organojenezis sürecinde uygulanan linagliptin teratojenik bulunmamıştır. Linagliptin, sadece maternal toksik dozlarda, sıçanlarda, iskelet kemikleşmesinde hafif bir retardasyona ve tavşanlarda embriyofetal kayıplarda artışa neden olmuştur.

  Sıçanlarda, prenatal ve postnatal toksisite çalışmalarında linagliptinin maksimum klinik maruziyetinin yaklaşık 1.500 katına karşılık gelen maternal maruziyetlerde, yavruların kilo alımında azalma gözlenmiştir. Linagliptine maksimum klinik maruziyetin 49 katı olan sistemik maruziyette böyle bir etki gözlenmemiştir.