5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antineoplastik ajanlar ATC kodu: L01XX35

Etki mekanizması

Anagrelidin, kan trombosit sayısını düşürme mekanizması bilinmemektedir. Hücre kültür çalışmalarında anagrelid, nihai olarak trombosit üretimini düşürmeyle sonuçlanacak, megakaryositopoiez için gerekli GATA-1 ve FOG-1'i de içeren transkripsiyon faktörlerinin ekspresyonunu baskılamıştır.

İn vitro, insan megakaryositopoiez çalışmaları, insanda trombosit oluşumu üzerindeki inhibitör etkinliğinin, megakaryositlerin olgunlaşmasını geciktirmesi, boyutlarını ve ploidi küçültmesi şeklinde göstermiştir. Benzer in vivo etkinlikler, tedavi edilen hastalardan, kemik iliği biyopsi örneklerinde de gözlenmiştir.

Anagrelid, siklik AMP fosfodiesteraz III'ün bir inhibitörüdür. Klinik etkililik ve güvenlik

Bir trombosit sayısını azaltıcı ajan olarak anagrelidin etkililik ve güvenliliği 4.000'den fazla

miyeloproliferatif rahatsızlığı (MPD) olan hastada, dört açık etiketli, kontrolsüz çalışmada değerlendirilmiştir (çalışma numaraları 700-012, 700-014, 700-999 ve 13970-301). Esansiyel trombositemi hastalarında tam cevap, trombosit sayısında ≤ 600 x 10/l değerine düşüş ya da

tanımlanmıştır. 700-012, 700-014, 700-999 ve 13970-301 çalışmalarında, tam cevap süresi 4- 12 hafta aralığında değişmektedir. Trombohemorajik olaylar anlamında klinik fayda tatmin edici bir şekilde gösterilmemiştir.

Kalp atım hızı ve QTc aralığına etkisi

Sağlıklı yetişkin kadın ve erkeklerde, çift kör, randomize, plasebo ve aktif kontrollü çapraz bir çalışmada anagrelidin 0,5 mg ve 2,5 mg doz düzeylerinin kalp atım hızı ve QTc aralığına etkileri değerlendirilmiştir.

Doza bağlı kalp atım hızında artış, anagrelidin maksimum konsatrasyona ulaştığı zaman en yüksek olmak üzere, ilk 12 saatte gözlenmiştir. Ortalama kalp atım hızında maksimum değişim uygulamadan 2 saat sonra meydana gelmiş ve 0,5 mg için +7,8 bpm (dakikadaki atış sayısı), 2,5 mg için +29,1 bpm olmuştur.

QTc'de geçici artış her iki doz için de kalp atım hızının arttığı periyot süresince gözlemlenmiş olup, QTcF'de maksimum değişim 0,5 mg için 2 saatte +5,0 msn, 2,5 mg için 1 saatte +10,0 msn'dir.

Pediyatrik popülasyon

8 çocuk ve 10 adölesanda (hastalar arasında anagrelid tedavisi görmemiş veya çalışmadan önce 5 yıl boyunca anagrelid almış hastalar bulunmaktadır) gerçekleştirilen açık etiketli bir klinik çalışmada, 12 haftalık tedavi sonrasında ortalama trombosit sayısı kontrol düzeyine inmiştir. Ortalama günlük doz, adölesanlarda daha yüksek olma eğilimi göstermiştir.

Bir pediyatrik kayıt çalışmasında, anagrelid tedavisi ile ortalama trombosit sayısı tanıdakine göre azaltılmış ve 18 aya kadar 14 pediyatrik ET hastasında (4 çocuk ve 10 adölesan) sağlanan düzeyde tutulabilmiştir. Daha öncesinde, açık etiketli çalışmalarda, 3 ay ve 6,5 yıllık tedavide 7 çocuk ve 9 adölesanda ortalama trombosit sayısında düşüş gözlenmiştir.

Pediyatrik ET hastalarında tüm çalışmalarda ortalama toplam günlük anagrelid dozu son derece değişkendi, fakat genelde veriler, adölesanların, yetişkinler ile benzer başlangıç ve idame dozu takip edebileceğini ve 6 yaş üzeri çocuklar için 0.5 mg/gün'lük daha düşük başlangıç dozunun daha uygun olacağını göstermiştir (Bkz. Bölüm 4.2, 4.4, 4.8, 5.2). Tüm pediyatrik hastalarda, hasta-spesifik bir günlük doza dikkatle titrasyon yapılması gerekmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

ini etkilemediğini göstermiştir.

Emilim

Anagrelidin oral alımını takiben, en az %70'i, gastrointestinal yoldan absorbe olur. Açlık koşullarında, pik plazma düzeyine ilacın alımından yaklaşık 1 saat sonra ulaşılır. Sağlıklı

gönüllülerden elde edilen farmakokinetikveriyegöre,gıdaalımı anagrelid Cdeğerini

hidroksi anagrelide ait Cdeğerini %29 düşürürken, EAA değeri üzerinde herhangi bir etki göstermemiştir.

Dağılım

Anagrelid yüksek dağılım hacmine sahiptir (12 1/kg). Plazma proteinine bağlanması gibi, farklı komponentlerdeki dağılımı konusunda yeterli bilgi bulunmamaktadır.

Biyotransformasyon

Anagrelid başlıca CYP1A2 tarafından metabolize edilir ve 3-hidroksi anagrelidi oluşturur, bu metabolit de CYP1A2 tarafından metabolize edilir ve inaktif metabolit olan 2-amino-5,6- dikloro-3,4-dihidrokuinazoline dönüştürülür.

Bir CYP1A2 indükleyicisi olan omeprazolün anagrelidin farmakokinetiği üzerindeki etkisi, 20 sağlıklı gönüllüde çoklu dozu takiben günde 40 mg doz ile araştırılmıştır. Sonuçlar omeprazol varlığının, anagrelidin EAA, EAAve Cdeğerlerini sırasıyla %27, %26 ve %36 azalttığını ve anagrelidin metaboliti olan 3-hidroksi anagrelide karşılık olan değerleri sırasıyla

%13, %14 ve %18 düşürdüğünü göstermektedir.

Eliminasyon

Anagrelidin yarılanma ömrü kısadır, yaklaşık 1,3 saattir ve yarılanma ömründen beklendiği üzere, anagrelidin plazmada biriktiğine dair bir kanıt bulunmamaktadır. %1'den az bir miktarı idrarda anagrelid olarak geri kazanılır. İdrarda 2-amino-5,6-dikloro-3,4-dihidrokuinazolin'in ortalama geri kazanımı alınan dozun yaklaşık %18-35'idir.

Ek olarak, bu sonuçlar anagrelid klerensinin otoindüksiyonu olmadığını göstermiştir. Doğrusallık/ doğrusal olmayan durum

0,5 mg a€“ 2 mg doz aralığında doz orantısallık gözlenmektedir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Pediyatrik popülasyon:

Esansiyel trombositopenisi olan çocuk ve adolesanlarla (yaş aralığı: 7-16) açlık koşullarında elde edilen farmakokinetik veriler, anagrelidin Cve EAA için alınan doza göre normalize edilmiş maruziyetinin, çocuk ve adolesanlarda, yetişkinlere kıyasla daha yüksek olma eğiliminde olduğunu göstermektedir. Benzer şekilde, aktif metabolit için de doza göre normalize edilmiş maruziyetin daha yüksek olma eğilimi gözlenmiştir.

Geriyatrik popülasyon:

Esansiyel trombositopenili yaşlı hastalarda (yaş aralığı: 65-75) aç karnına elde edilen farmakokinetik veriler, açlık koşullarındaki yetişkin hastalar (yaş aralığı 22-50) ile karşılaştırılmış ve yaşlı hastalarda anagrelid Cve EAA değeri sırasıyla %36 ve %61 daha yüksek çıkarken, aktif metabolit 3-hidroksi anagrelid için %42 ve %37 daha düşük bulumuştur. Bu farklılıkların sebebi, yaşlı hastalarda anagrelidin, 3-hidroksi anagrelide daha düşük presistemik metabolizasyonuolabilir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Tekrarlanan doz toksisitesi

Anagrelidin 1 mg/kg/gün ya da daha yüksek dozlarda tekrarlanan uygulamasının ardından, erkek ve dişi (erkeklerde daha hassas şekillerde) köpeklerde subendokardiyal hemoraji ve fokal miyokardiyal nekroz oluşmuştur. Erkek köpekler için etki gözlenmeyen seviye (NOEL) (0.3 mg/kg/gün); insanlarda 2 mg/gün anagrelid, metabolitler BCH24426 ve RL603 için EAA'nın sırasıyla 0.1, ve 0.1 ve 1.6 katına karşılık gelir.

Reprodüktif toksisite

Fertilite

Erkek sıçanlarda 240 mg/kg/gün'e (vücut yüzey alanına göre 2 mg/gün dozunun >1000 katı) kadar oral dozlarda anagrelidin fertilite ve reprodüktif performans üzerinde bir etkisi olmadığı görülmüştür. Dişi sıçanlarda 30 mg/kg/gün dozda implantasyon öncesi ve sonrası kayıplarda artış ve ortalama canlı embriyo sayısında düşüş gözlenmiştir. Bu etkinin NOEL değeri (10 mg/kg/gün); insanlarda 2 mg/gün anagrelid, metabolitler BCH24426 ve RL603 için EAA'nın sırasıyla 143, 12 ve 11 katına karşılık gelir.

Embriyofetal gelişim çalışmaları

Anagrelidin maternal toksik dozları sıçalarda ve tavşanlarda artmış embriyo rezorpsiyon ve fetal mortalite ile ilişkilendirilmiştir.

Pre- ve post-natal gelişim çalışmasında dişi sıçanlarda ≥10 mg/kg oral dozda anagrelid, advers olmayan bir gebelik süresinde uzamaya neden olmuştur. NOEL dozunda (3 mg/kg/gün) anagrelid, metabolitler BCH24426 ve RL603 için EAA; insanlarda 2 mg/gün oral doz anagrelid uygulamasının EAA'sına karşılık sırasıyla 14, 2 ve 2 katına denk gelir.

≥60 mg/kg dozda anagrelid hayvanda doğum zamanını ve fetüste morteliteyi arttırmıştır. NOEL dozunda (30 mg/kg/gün), anagrelid, metabolitler BCH24426 ve RL603 için EAA; insanlarda 2 mg/gün oral doz anagrelid uygulamasının EAA'sına karşılık sırasıyla 425, 31 ve 13 katına denk gelir.

Mutajenik ve karsinojenik potansiyel

Anagrelidin genotoksik potansiyeli üzerinde yapılan çalışmalar, mutajenik veya klastojenik etkiler göstermemiştir.

İki yıllık sıçan karsinojenite çalışmasında neoplastik ve neoplastik olmayan bulgular gözlenmiş olup, abartılı bir farmakolojik etkiye bağlanmış ya da atfedilmiştir. Bunlar arasında, adrenal feokromositoma insidansı tüm doz düzeylerinde (≥3 mg/kg/gün) erkeklerde ve 10 mg/kg/gün ve üzerinde doz alan kadınlarda, kontrole göre göreceli olarak artmıştır. Erkeklerdeki en düşük doz (3 mg/kg/gün), günde iki kez 1 mg'lık dozdan sonra oluşan insan EAA'sının 37 katına karşılık gelmektedir. Uterus adenokarsinomlarının epigenetik kaynağı,

CYP1 ailesinin bir enzim indüksiyonuylailişkiliolabilir.Bunlar günde iki kez 1 mg dozdan

gözlendi.