5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: İmmünostimülan ilaçlar/Koloni stimüle edici faktörler

ATC kodu: L03AA10

Lenograstim (rHuG-CSF) hücre farklılaşması ve büyümesini düzenleyen sitokinlerin biyolojik olarak aktif proteinler alt grubuna aittir.

Etki mekanizması ve farmakodinamik etkiler

rHuG-CSF'nin nötrofil öncül hücrelerini stimüle ettiği, periferik kanda CFU-S ve CFU-GM

hücre sayısının artışıyla gösterilmiştir.

GRANOCYTE, uygulandıktan sonra 24 saat içinde periferik kandaki nötrofil sayısında belirgin bir artışa neden olur.

Nötrofil sayısındaki artış, 1-10 mikrogram/kg/gün doz aralığında kullanılan doza bağlıdır. Önerilen dozlarda, tekrarlanan uygulamalar nötrofil yanıtının artmasına yol açar. GRANOCYTE 'ün etkisiyle üretilen nötrofiller, normal kemotaktik ve fagositik fonksiyona sahiptirler.

Diğer hematopoetik büyüme faktörleri gibi, in vitro koşullarda G-CSF de insan endotel

hücrelerini uyarıcı etki gösterir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Kemik iliği transplantasyonu yapılan ya da sitotoksik kemoterapi gören hastalarda lenograstim kullanılması, nötropeninin ve buna bağlı komplikasyonların süresini önemli ölçüde kısaltır.

GRANOCYTE'ın tek başına ya da kemoterapiden sonra kullanılması, hematopoetik öncü hücrelerin periferik kan dolaşımına geçmelerini sağlar. Bu otolog periferik kan progenitör hücreleri (PBPC) toplanarak, yüksek doz sitotoksik kemoterapi sonrasında kemik iliği transplantasyonuna ek olarak ya da onun yerine, infüzyon şeklinde hastaya uygulanabilir.

GRANOCYTE ile sağlanan mobilizasyonla elde edilerek hastaya infüzyonla verilen periferik kan progenitör hücrelerinin hematopoezi tekrar başlattığı, otolog kemik iliği transplantasyonuna kıyasla, greftleme zamanını kısaltarak trombositlerin serbestleşmesi süresinde belirgin bir azalmaya yol açtığı gösterilmiştir.

861 hasta (n=411  55 yaş) ile yapılan çift kör, plasebo kontrollü 3 çalışmadan elde edilen verilerin birleştirilmiş analizi; iyi sitogenetik sergileyen, yani t (8 ;21), t (15 ;17) ve inv (16) olan AML (akut miyeloid lösemi) haricinde, 55 yaş üstü ve de novo AML tanısı ile konvansiyonel kemoterapi alan hastalarda lenograstim uygulamasının yarar/risk profilinin olumlu olduğunu göstermiştir. Lenograstim uygulaması ile 55 yaş üstü hastalarda görülen yararlar, nötrofil sayısındaki düzelmenin hızlanması, enfeksiyon geçirmeyen hasta oranının artması, enfeksiyon süresinin kısalması, hastanede yatış süresinin kısalması ve intravenöz antibiyotik tedavi süresinin kısalmasıdır. Bununla birlikte, bu yararlı etkiler ağır ya da hayatı tehdit eden enfeksiyonların insidansında azalma ya da enfeksiyona bağlı mortalitede azalma sağlamamıştır.

De novo akut miyeloid lösemili 446 hastada yapılan çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışmada, iyi sitogenetiğe sahip 99 hastalık alt grupta, sorunsuz geçen sağkalım süresinin lenograstim kullanan hastalarda plasebo kullanan hastalara oranla anlamlı olarak daha az olduğu ve iyi sitogenetiğe sahip olmayan alt grubun verileriyle karşılaştırıldığında lenograstim kolunda genel sağkalım süresinin kısalma eğiliminde olduğu gösterilmiştir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

GRANOCYTE'ın farmakokinetiği doz ve zaman bağımlıdır.

Genel özellikler

Emilim:

İlaç intravenöz infüzyon veya subkutan enjeksiyon yoluyla uygulanmaktadır. GRANOCYTE'ın önerilen dozlarda mutlak biyoyararlanımı %30'dur.

Dağılım:

İntravenöz veya subkutan yoldan tekrarlanan doz uygulamalarında zirve serum konsantrasyonu dozla orantılıdır. Tekrarlanan uygulamalarda, her iki uygulama yolunda da ilaç birikimi olduğuna dair hiçbir bulgu elde edilememiştir. Önerilen dozlardaki çoklu subkutan uygulamalarda, zirve serum konsantrasyonu yaklaşık 100 pikogram/mL/kg'dır. Subkutan yoldan uygulandığında, dağılım hacmi yaklaşık 1 L/kg ve serumdaki ortalama kalış süresi yaklaşık 7 saattir.

Biyotransformasyon:

Kararlı denge durumunda, tekrarlanan subkutan uygulamalarda serum yarılanma süresi yaklaşık 3-4 saat, tekrarlanan intravenöz uygulamalarda ise 1-1,5 saattir.

Eliminasyon:

rHuG-CSF'in plazma klirensi, tekrarlanan subkutan uygulamalarda 3 kat (50'den 150 ml/dakikaya) artar. %1'den azı idrarla değişmeden atılır. Metabolizasyon sonucunda peptidlere dönüştüğü düşünülmektedir.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

GRANOCYTE'ın farmakokinetiği doza ve zamana bağlıdır. Uygulanan doz ile serum konsantrasyonu ve nötrofil yanıtı ile serumda saptanan toplam lenograstim miktarı arasında doğrusal bir orantı vardır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Deney hayvanları üzerinde yapılan akut toksisite çalışmalarında (farelerde günde 1000 µg/kg'a varan dozlarda) ve subakut toksisite çalışmalarında (maymunlarda günde 100 µg/kg'a varan dozlarda), doz aşımı belirtilerinin şiddetli farmakolojik etkiler ile sınırlı olduğu ve geçici oldukları görülmüştür.

Tavşanlar ve fareler üzerinde yapılan çalışmalarda GRANOCYTE'ın teratojenik etkisine dair bir kanıta rastlanmamıştır. Tavşanlarda embriyo kaybı insidansında artış gözlenmiş, ancak malformasyon görülmemiştir.