5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Santral etkili antihipertansifler, antiadrenerjik ajanlar ATC kodu: C02AC02

Etki mekanizması

Guanfasin, selektif alpha-adrenerjik reseptör agonistidir ve alphave alphaalttiplerine kıyasla bu reseptör alt tipine 15-20 kat daha yüksek afinite gösterir. Guanfasin uyarıcı değildir. Guanfasinin DEHB'deki etki mekanizması tam olarak kanıtlanmamıştır. Preklinik araştırmalara göre guanfasin, alfa 2- adrenerjik reseptörlerde sinaptik noradrenalin iletiminin doğrudan modifikasyonu yoluyla prefrontal korteks ve bazal ganglionlardaki sinyalleri modüle etmektedir.

Farmakodinamik etkiler

Guanfasin bilinen bir antihipertansif maddedir. Guanfasin, alfa 2A-adrenerjik reseptörleri uyararak vazomotor merkezinden kalbe ve kan damarlarına giden sempatik sinir sinyallerini azaltmaktadır. Bu da periferik vasküler direnci, kan basıncını ve kalp atım hızını düşürmektedir.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Çocuk ve adolesanlar (6-17 yaş) ile yürütülen 5 kontrollü çalışma, 6-17 yaşlarındaki çocuk ve adolesanlar ile yürütülen 3 kısa süreli kontrollü çalışma, 13-17 yaş arası adolesanlar ile yürütülen 1 kısa süreli kontrollü çalışma ve 6-17 yaş arası çocuk ve adolesanlar ile yürütülen

1 randomize ilacı bırakma çalışmasında guanfasinin DEHB tedavisindeki etkileri incelenmiştir ve bu çalışmaların hepsinde DEHB'ye ait DSM-IV-TR kriterleri karşılanmıştır. Hastaların çoğunluğu optimize edilmiş 0,05-0,12mg/kg/gün dozu almıştır.

Günde tek doz uygulamasının (çocuklar: 1-4 mg/gün, adolesanlar: 1-7 mg/gün) güvenliliğini ve etkililiğini değerlendirmek için yapılan pivotal Faz 3 SPD503-316 Çalışması'nda 6-17 yaş arasındaki 337 hasta değerlendirilmiştir. Bu 12 haftalık (6-12 yaş) veya 15 haftalık (13-17 yaş) randomize, çift kör, paralel grup, plasebo ve aktif referans (atomoksetin), doz titrasyon çalışmasında, araştırmacının DEHB Değerlendirme Ölçeği'ndeki (DEHB-RS) değerlendirmelerine göre, guanfasin DEHB semptomlarında plaseboya göre çok daha yüksek etkililik göstermiştir. DEHB Değerlendirme Ölçeği, DEHB'nin temel semptomlarının ölçümüdür. Primer sonlanım noktasına ilişkin sonuç Tablo 5'te sunulmuştur.

Tablo 5. SPD503-316 Çalışması birincil etkililik özeti: DEHB-RS-IV

	N	Başlangıç	Başlangıç	Plasebo ile		Plasebo ile
Tedavi		DEHB-RS-	değerine	arasındaki fark	Yanıt
grupları		IV	kıyasla	(%95CI)	verenler	arasındaki fark
						(%95CI)
		(SD)	değişiklik (SD)	Etki büyüklüğü
Guanfasin	114	43,1	-23,9	-8,9 (-11,9, -5,8)	%64,3	%21,9 (9,2; 34,7)
				0,8
Atomoksetin	112	43,7	-18,6	-3,8 (-6,8, -0,7)	%55,4	%13,0 (0,0; 26,0)
				0,3
Plasebo	111	43,2	-15,0	Mevcut değil	%42,3	Mevcut değil

Sekonder sonlanım noktalarının sonuçları, primer sonlanım noktalarının sonuçlarıyla tutarlılık göstermiştir. Yanıt kriterlerini karşılayan hastaların oranı (DEHB-RS-IV Toplam Skorunda başlangıca kıyasla ≥%30 düşüş ve CGI-I değeri 1 veya 2) guanfasin için %64,3, atomoksetin için %55,4 ve plasebo için %42,3 olarak bulunmuştur. Guanfasin, WFIRS-P puanlarının da gösterdiği üzere öğrenme, okul ve aile işlevselliğinde de önemli bir gelişme sağlamıştır.

Ayrıca, DEHB tedavisinde guanfasinin etkililiği, güvenliliği ve tolerabilitesinin doğrulanması için (1-7 mg/gün) 13-17 yaşlarıdaki adolesanlar (n=314) ile 15 haftalık, çift kör, randomize, plasebo kontrollü doz optimizasyon çalışması (SPD503-312) yürütülmüştür. Guanfasin, plasebo alan kişilere kıyasla DEHB-RS-IV toplam skorunda daha büyük iyileşme göstermiştir. Sonlanım noktasında klinik global izlenim şiddet ölçeği (CGI-S) ile ölçüldüğü üzere, guanfasin ile tedavi edilen hastalar işlevsel sonuç açısından plaseboya kıyasla, istatistiksel olarak anlamlı düzeyde daha iyi koşullarda olduğu görülmüştür. Bu çalışmada, WFIRS-P skorunun aile, okul ve öğrenme bölümlerinde plaseboya üstünlüğü (istatistiksel anlamlılık) saptanmamıştır.

Çalışma (SPD503-315), günde bir kez guanfasin doz uygulamasının (çocuklar: 1-4 mg/gün, adolesanlar: 1-7 mg/gün) DEHB tedavisinde etkililiği, güvenliliği ve tolerabilitesinin değerlendirilmesi için pediyatrik hastalar (6-17 yaşlarındaki çocuk ve adolesanlar dahil) ile yürütülen bir açık etiketli faz (13 haftaya kadar) ve ardından çift kör, plasebo kontrollü, randomize ilacı bırakma fazından (26 haftaya kadar) oluşan 41 haftalık uzun süre devam eden etkililik çalışmasıdır (açık etiketli fazda n=526 ve çift kör, randomize ilacı bırakma fazında n=315). Kümülatif tedavi başarısızlıkları ile ölçüldüğü üzere, DEHB hastası çocuk ve adolesanların tedavilerinin uzun süre boyunca devam ettirilmesinde guanfasin plasebodan üstün bulunmuştur (Guanfasin için %49,3, plasebo için %64,9, p=0,006). Tedavi başarısızlığı, çift kör başlangıç ziyaretindeki ilgili skorlara kıyasla, DEHB-RS-IV toplam skorunda ≥%50 artış ve CGI-S puanında ≥2 skorluk artış olarak tanımlanmıştır. İşlevsellik değerlendirmesini içeren klinik global şiddet izlenimi şiddet ölçeği (CGI-S) ile yapılan ölçüme göre, çift kör tedavinin sonunda plasebo grubuna kıyasla, guanfasin grubunun daha büyük çoğunluğu normal veya mental hastalık sınırında olduğu görülmüştür. Bu çalışmada, WFIRS-P skorunun aile, okul ve öğrenme bölümlerinde plaseboya üstünlüğü (istatistiksel anlamlılık) sürekli olarak saptanmamıştır.

DEHB tedavisinde guanfasin etkililiğine yönelik benzer sonuçlar, pediyatrik hastalar (6-17 yaşlarındaki çocuk ve adolesanlar dahil) ile yürütülen 2 randomize, çift kör, plasebo kontrollü sabit dozlu (1-4 mg/gün aralığı) monoterapi çalışmalarında elde edilmiştir. ABD'de yürütülen SPD503-301 ve SPD503-304 çalışmaları sırasıyla 8 ve 9 haftalıktır. Her iki çalışmada da, DEHB Değerlendirme Ölçeği (DEHB-RS-IV) skorunda yapılan tedavi değerlendirmesinde başlangıca kıyasla son değerdeki değişiklikte guanfasin plaseboya kıyasla çok daha büyük iyileşme göstermiştir (LS ortalama aralığında plasebo ayarlı düşüş 5,4'ten 10,0'a, p<0,02).

Sabah ya da akşam olmak üzere günde bir doz guanfasinin (1-4 mg) etkililiğini değerlendirmek için 6-12 yaşlarındaki çocuklar ile SPD503-314 çalışması yürütülmüştür. Bu çalışma, ABD ve Kanada'da 9 haftalık çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir doz optimizasyon çalışmasıdır. DEHB semptomları DEHB Değerlendirme Ölçeğindeki (DEHB- RS-IV) başlangıca kıyasla, 8. Haftadaki (son tedavi değerlendirmesi) değişiklik olarak değerlendirilmiştir. Uygulama zamanına (sabah veya akşam) bakılmaksızın, guanfasin plaseboya göre anlamlı düzeyde daha büyük iyileşme sağlamıştır (sabah ve akşam doz uygulamasına ait plasebo ayarlı LS ortalama farkı sırasıyla -9,4 ve -9,8, p<0,001).

Psikostimulanlar ile uyarıcılarla birlikte uygulama

Psikostimulan ile uyarıcılarla birlikte uygulamanın etkisi, psikostimulanlara kısmi yanıt verenler üzerinde yapılan ek çalışmada incelenmiştir. Bu çalışma, 9 haftalık çift kör, randomize, plasebo kontrollü, çok merkezli doz optimizasyon çalışmasıdır. DEHB tanısı konmuş ve psikostimulanlara standardın altında, kısmi yanıt veren 6-17 yaşlarındaki çocuk ve adolesanlarda uzun etkili psikostimulanlara (amfetamin, lizdeksamfetamin, metilfenidat, deksmetilfenidat) birlikte uygulandığında, guanfasinin etkililiğinin ve güvenliğinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Standardın altında yanıt, tarama ve başlangıçta DEHB-RS-

IV toplam skoru ≥24 ve CGI-S puanı ≥3 olarak tanımlanmıştır. Primer etklilik değerlendirmesi,

14 / 18

DEHB-RS-IV toplam skorudur.

Elde edilen sonuçlara göre, ek guanfasin tedavisi gören hastalar, ek plasebo tedavisi gören hastalara kıyasla, DEHB-RS-IV açısından daha fazla iyileşme kaydetmiştir (20.7 (12.6) puan a€“ 15.9 (11.8); fark 4.9 %95 Cl 2.6, 7.2). DEHB-RS-IV yanıtıyla ilgili olarak yaş farklılıkları gözlenmemiştir.

Karşı Gelme Semptomları ile birlikte görülen DEHB Çalışması

SPD503-307 Çalışması, DEHB görülen ve karşı gelme semptomları gösteren 6-12 yaşlarındaki çocuklarda (n=217) guanfasin (1-4 mg/gün) ile yürütülen 9 haftalık, çift kör, randomize, plasebo kontrollü doz optimizasyon çalışmasıdır. Karşı gelme semptomları, Conners Ebeveyn Değerlendirme Ölçeği Karşı Gelme Alt Ölçeği a€“ revize edilmiş Uzun Form (CPRS-R:L9) skorunda, başlangıca kıyasla sonlanım noktasındaki değişiklik olarak değerlendirilmiştir. Sonuçlar, guanfasin grubunda, plasebo grubuna kıyasla CPRS-R:L karşı gelme alt ölçeği skorunda başlangıca kıyasla sonlanım noktasında istatistiksel olarak anlamlı düzeyde (p ≤ 0,05) daha büyük azalmalar olduğunu (guanfasin ve plasebo grubunda sırasıyla 10,9 ve 6,8) ve etki büyüklüğünün 0,6 (p<0,001) olduğunu göstermektedir. Bu azalmalar, guanfasin ve plasebo için sırasıyla %56 - %33'lük yüzde düşüşü anlamına gelmektedir.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Guanfasin, pediyatrik hastalarda (6-17 yaşlarındaki çocuk ve adolesanlar dahil) oral uygulamadan yaklaşık 5 saat sonra pik plazma konsantrasyonlarına ulaşılarak kolaylıkla emilmektedir. Erişkinkerde, açlık durumunda alıma kıyasla, guanfasin yüksek yağ içerikli yemeklerle birlikte alındığında, ortalama guanfasin maruziyeti (C~ %75 ve AUC ~ %40) artmıştır (bkz. bölüm 4.2).

Dağılım:

Guanfasin, ilaç konsantrasyonundan bağımsız olarak, plazma proteinlere orta derecede bağlanır (yaklaşık %70).

Biyotransformasyon:

Guanfasin, CYP3A4/5 aracılı oksidasyon yoluyla ve sonradan faz II sülfasyon ve glukuronidasyon reaksiyonlarıyla metabolize edilmektedir. Dolaşımdaki başlıca metabolit, farmakolojik aktivitesi olmayan 3-OH-guanfasin sülfattır.

Guanfasin, CYP3A4 ve CYP3A5 substratıdır ve maruziyet CYP3A4 ve CYP3A5 indükleyiciler ve inhibitörlerinden etkilenmektedir. Guanfasin, insan karaciğer mikrozomlarında, diğer büyük sitokrom P450 izoenzimlerinin (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 veya CYP3A5) aktivitelerini engellememektedir; guanfasin'in CYP3A, CYP1A2 ve CYP2B6'nın indükleyicisi olması da beklenmemektedir.

Taşıyıcılar:

İn vitro çalışmalara dayanarak, guanfasin bir OCT1 ve OCT2 substratıdır fakat BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 veya MATE2 substratı değildir. Guanfasin BSEP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 veya MATE2K inhibitörü değildir

fakat MATE1 inhibitörüdür ve maksimum portal ven konsantrasyonlarında bir OCT1 inhibitörü olabilir.

Eliminasyon:

Guanfasin, filtrasyon ve aktif sekresyon yoluyla böbrekler ve karaciğer tarafından temizlenir. Aktif böbrek sekresyonu, OCT2 taşıyıcısı aracılığıyla gerçekleşir. Böbrekten atılım başlıca eliminasyon yoludur (%80) ve ana ilaç, idrar radyoaktivitesinin %30'unu oluşturmaktadır. Başlıca idrar metabolitleri, 3-hidroksi guanfasin glukuronid, guanfasin dihidrodiol, 3-hidroksi guanfasin sülfat olmuştur.

Guanfasinin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 18 saattir.

Guanfasinin farmakokinetiği çocuk (6-12 yaş) ve adolesan (13-17 yaş) DEHB hastalarında ve sağlıklı erişkin gönüllülerde benzerdir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

6 yaşın altındaki çocuklar:

6 yaşın altındaki DEHB hastası olan çocuklarda guanfasin ile çalışma yapılmamıştır. Cinsiyet:

Aynı mg/kg dozu verildiğinde sistemik guanfasin maruziyeti erkekler ve kadınlar için

benzerdir.

Irk:

Irka yönelik resmi farmakokinetik çalışmalar yapılmamıştır. Etnik kökenin guanfasin'in farmakokinetiği üzerindeki etkisine dair hiçbir kanıt bulunmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

10 mg/kg/gün'e kadarlık dozlarda fareler ile yürütülen 78 haftalık çalışmalarda guanfasinin karsinojenik etkisi gözlenmemiştir. 102 hafta boyunca, 5 mg/kg/gün guanfasin uygulanan erkek sıçanlarda pankreas adacık adenomu insidansında anlamlı bir artış görülürken, dişi sıçanlarda bu durum gözlenmemiştir. Klinik önem bilinmemektedir.

Guanfasin, Ames testi ve in vitro kromozom aberasyonu testi dahil olmak üzere, farklı test modellerinde genotoksik bulunmamıştır.

Guanfasin tedavisi alan hayvanlarda (sıçan, köpek) gözlenen genel toksisite, düzeltilmemiş QT

aralığında uzama (kalp), atrofik dalak ve beyaz kan hücrelerinde azalma, etkilenmiş karaciğer

a€“ALT seviyeleri ve bilirubin artışı dahil, bağırsak irritasyonu ve enflamasyonu, kreatinin ve kan üre azot düzeylerinde artış (böbrek), sadece fare ve sıçanlarda kornea bulanıklığı (göz), alveoler makrofaj infiltrasyonu & pnömoni ve spermatogenezde azalmayı içermiştir.

Dişi sıçanlar ile yürütülen fertilite çalışmasında, mg/m2 bazında önerilen maksimum insan

dozunun 22 katına kadarki dozlarda hiçbir advers etki gözlenmemiştir.

Test edilen en küçük doz olan 8 mg/kg/gün'de erkek fertilitesi etkilenmiştir; bu doz mg/m2 bazında 0,12 mg/kg'lık önerilen maksimum insan dozunun 10,8 katına eşdeğerdir. Uygun toksikokinetik verilerin eksikliği sebebiyle, insan klinik maruziyetiyle karşılaştırma yapılamamıştır.

Guanfasin, fare ve sıçanlarda (NOAEL 0,5 mg/kg/gün) ve tavşanlarda (NOAEL 3,0 mg/kg/gün) maternal toksisite varlığında embriyofetal toksisite göstermiştir. Uygun toksikokinetik verilerin eksikliği sebebiyle, insan klinik maruziyetiyle karşılaştırma yapılamamıştır.