4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

HEACT, C1-esteraz-inhibitörü eksikliği olan yetişkinlerde, adolesanlarda ve 2 yaş ve üzeri çocuklarda herediter anjiyoödemin (HAÖ) akut ataklarının semptomatik tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

HEACT, bir Sağlık Mesleği Mensubu kılavuzluğu altında kullanım içindir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Pozoloji:

Yetişkinler:

Önerilen doz, HEACT 30 mg'ın tek bir subkütan enjeksiyonudur.

Olguların çoğunda, bir atağın tedavi edilmesi için tek bir HEACT enjeksiyonu yeterlidir. Semptomlardaki azalmanın yetersiz olması, veya semptomların nüks etmesi halinde, 6 saatin ardından, ikinci bir HEACT enjeksiyonu uygulanabilir. İkinci enjeksiyonun, semptomları azaltmada yetersiz kalması durumunda veya semptomların nüks etmesi halinde diğer bir 6 saatin ardından üçüncü bir HEACT enjeksiyonu uygulanabilir. Yirmi dört saatlik bir periyot içerisinde, HEACT enjeksiyonu üç defadan fazla uygulanmamalıdır.

Klinik çalışmalarda, ayda 8'den fazla ikatibant enjeksiyonu uygulanmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adolesanlarda (2 ila 17 yaş arası) vücut ağırlığına göre önerilen dozlar aşağıdaki tabloda verilmiştir.

Tablo 1. Pediyatrik popülasyon için doz rejimi

Vücut Ağırlığı	Doz (Enjeksiyon hacmi)
12 a€“ 25 kg	10 mg (1 mL)
26 a€“ 40 kg	15 mg (1,5 mL)
41 a€“ 50 kg	20 mg (2 mL)
51 a€“ 65 kg	25 mg (2,5 mL)
> 65 kg	30 mg (3 mL)

Klinik çalışmada, her bir HAÖ atağı başına birden fazla ikatibant asetat enjeksiyonu uygulanmamıştır.

2 yaşından küçük veya 12 kg'dan daha az vücut ağırlığı olan çocuklarda, güvenlilik ve etkililik kanıtlanmadığı için hiçbir dozaj rejimi önerilmemektedir.

Uygulama şekli:

HEACT, tercihen karın bölgesine subkütan yolla uygulanır.

HEACT, bir sağlık personeli tarafından subkütan enjeksiyon tekniği eğitimi verildikten sonra, hastanın kendisi ya da hasta yakını/bakıcısı tarafından uygulanabilir.

HEACT'ın hastanın kendisi tarafından uygulanmaya başlanması kararı, sadece herediter anjiyoödem tanı ve tedavisinde deneyimli bir doktor tarafından verilmelidir (bkz. Bölüm 4.4)

HEACT yalnızca tek bir kullanım içindir.

HEACT, uygulanacak hacimden (3 mL) dolayı, yavaş bir şekilde enjekte edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

2 yaşından küçük veya 12 kg'dan daha az vücut ağırlığı olan çocuklarda, güvenlilik ve etkililik kanıtlanmadığı için hiçbir dozaj rejimi önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzerindeki hastalarda kullanıma ilişkin bilgiler sınırlıdır.

Yaşlı hastaların, ikatibanta sistemik maruziyetlerinin arttığı gösterilmiştir. Bu durumun, HEACT'ın güvenliliği açısından anlamı bilinmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Larenjiyal ataklar

Larenjiyal atakları olan hastalar, enjeksiyondan sonra hekimin taburcu edilmeyi güvenli olarak değerlendirmesine kadar, uygun bir sağlık kurumunda kontrol altında tutulmalıdır.

İskemik kalp hastalığı

İskemik koşullar altında, tip 2 bradikinin reseptörü antagonizmasından dolayı, teorik olarak, kardiyak fonksiyonda bir bozulma ve koroner kan akışında bir azalma meydana gelebilir. Bu nedenle, HEACT, akut iskemik kalp hastalığı veya stabil olmayan angina pektorisi olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 5.3).

İnme

Bir inmenin hemen ardından B2 reseptörü blokajının yararlı etkisini destekleyen kanıtların varlığına rağmen, ikatibantın, bradikinin olumlu a€˜geç dönem nöroprotektif etkilerini' azaltabileceği şeklinde teorik bir olasılık vardır. Dolayısıyla, bir inmeyi takip eden haftalarda, hastalara ikatibant dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır.

Kendi kendine uygulama

Daha önce hiç HEACT almamış olan hastalar için, ilk tedavi, bir sağlık kurumunda veya bir hekimin kılavuzluğunda verilmelidir.

Kendi kendine veya hasta yakını /bakıcı tarafından uygulanan tedavinin ardından semptomların yeterince azalmaması veya semptomların nüks etmesi halinde, hastanın veya hasta yakını/bakıcının doktora başvurması önerilmektedir. Yetişkinler için aynı atak için gerekli olabilecek bir sonraki doz bir sağlık kurumunda uygulanmalıdır (bkz. Bölüm 4.2). Adolesanlar veya çocuklarda aynı atak için tekrar eden dozların uygulanmasına ilişkin veri yoktur.

Bir laringeal atak yaşayan hastalar, daima doktora başvurmalıdır ve evde bir enjeksiyon almalarının ardından bir sağlık kurumunda gözlenmelidir.

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda ikatibant ile birden fazla HAÖ atağının tedavisi konusunda sınırlı deneyim bulunmaktadır.

Bu tıbbi ürün her bir dozunda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında a€œsodyum içermeza€.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP450 ile ilgili farmakokinetik ilaç etkileşimleri beklenmemektedir (bkz. Bölüm 5.2).

HEACT'ın, anjiyotensin-dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ile birlikte uygulanması araştırılmamıştır. ACE inhibitörleri, bradikinin düzeylerindeki olası artıştan dolayı, HAÖ hastalarında kontrendikedir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Pediyatrik popülasyon

Pediyatrik popülasyonda ikatibant ile etkileşim konusunda veri bulunmamaktadır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı ile ilgili bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

İkatibant için, gebe kadınlarda kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar rahim implantasyonu ve doğum üzerinde etkileri olduğunu göstermiştir (bkz. Bölüm 5.3) ancak insanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

HEACT, gebelik süresince sadece hastanın elde edeceği olası yararlar fetüsün maruz kalacağı olası risklerden fazla olduğu zaman (ör. potansiyel olarak yaşamı tehdit eden laringeal atakların tedavisi için) kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

İkatibantın, insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, ancak, emziren ve HEACT almak isteyen kadınların, tedaviden sonra 12 saat süreyle emzirmemesi önerilmektedir.

İkatibant, emziren sıçanların sütüne, maternal kandakine benzer konsantrasyonlarda geçmektedir. Sıçan yavrularının doğum sonrası gelişiminde herhangi bir etki saptanmamıştır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Klinik dışı çalışmalarda, hem sıçanlarda hem de köpeklerde ikatibantın tekrarlı kullanımı ile, üreme organları üzerinde etkisi olduğu görülmüştür. İkatibantın, erkek farelerin ve sıçanların üreme yeteneği üzerine etkisi yoktur (bkz. Bölüm 5.3).

39 sağlıklı erişkin kadın ve erkek üzerinde yapılan çalışmada bireyler gün içerisinde her 6 saatte birer dozdan toplam 3 doz uygulanacak şekilde 3 gün boyunca toplam 9 doz 30 mg ile tedavi edilmiştir. Referans değerlere göre kadın ya da erkek üreme hormonlarının bazal ve GnRH ile stimule edilmiş konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı bir değişim gözlenmemiştir. İkatibantın, kadınlarda luteal faz progesteron ve luteal fonksiyon ya da menstrual siklus uzunluğu üzerinde, erkeklerde de sperm sayısı, hareketliliği ve morfolojisi üzerinde anlamlı etkileri olmamıştır. Bu çalışma için kullanılan doz rejiminin klinik ortamda sürdürülmesi pek mümkün değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HEACT, araç ve makine kullanımı üzerinde minör etkiye sahiptir. HEACT kullanımının ardından, bitkinlik, letarji (uyuşukluk), yorgunluk, uyku hali ve baş dönmesi bildirilmiştir. Bu semptomlar, bir HAÖ atağının sonucu olarak meydana gelebilir. Hastalara, yorgunluk veya baş dönmesi hissettiklerinde araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Ruhsatlandırma için kullanılan klinik çalışmalarda, toplam 999 HAÖ atağı, bir sağlık personeli tarafından subkütan olarak uygulanan 30 mg İkatibant ile tedavi edilmiştir. İkatibant 30 mg SC, bir sağlık personeli tarafından, 129 sağlıklı deneğe ve 236 HAÖ hastasına uygulanmıştır.

Klinik denemelerde subkütan ikatibant ile tedavi edilen deneklerin neredeyse tamamında, enjeksiyon yerinde reaksiyonlar (cilt irritasyonu, şişkinlik, ağrı, kaşıntı, eritem, yanma hissi ile karakterize) gelişmiştir. Bu reaksiyonlar, genellikle hafif ila orta şiddette, geçici idi ve başka bir müdahale olmaksızın iyileşti.

Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi

Tablo 1'de listelenen advers reaksiyonların sıklığı, aşağıdaki şekilde tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki mevcut verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 2: İkatibant ile bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı Advers etki (insidans kategorisi)
Sinir sistemi hastalıkları Yaygın:	Baş dönmesi, baş ağrısı
Gastrointestinal hastalıklar Yaygın:	Bulantı
Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Bilinmiyor:	Döküntü, eritem, kaşıntı Ürtiker
Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın: Yaygın:	Enjeksiyon yeri reaksiyonları (Enjeksiyon yerinde morarma, hematom, yanma, eritem, hipoestezi, irritasyon, uyuşma, ödem, ağrı, basınç hissi, kaşıntı, şişkinlik, ürtiker ve sıcaklık) Ateş
Araştırmalar Yaygın:	Transaminazda artış

Pediyatrik popülasyon:

HAÖ bulunan toplam 32 pediyatrik hastaya (2-11 yaş arası 8 çocuk ve 12-17 yaş arası 24 adolesan) klinik çalışmalarda ikatibant tedavisi uygulanmıştır. 31 hastaya tek doz ikatibant uygulanmış ve 1 hastaya (adolesan) iki HAÖ atağı için ikatibant (toplamda iki doz) verilmiştir. İkatibant, maksimum doz 30 mg olacak şekilde, vücut ağırlığına göre 0,4 mg/kg'lık bir dozda, subkütan enjeksiyon olarak uygulanmıştır.

Subkütan ikatibant ile tedavi edilen çocuk hastalarda çoğunlukla eritem, şişlik, yanma hissi, cilt ağrısı ve kaşıntı/pruritus gibi enjeksiyon bölgesi reaksiyonları gözlenmiştir; bu reaksiyonlar hafif ve orta şiddette olup yetişkinlerde bildirilen reaksiyonlar ile uyumludur. İki pediyatrik hastada, ciddi olarak değerlendirilen ve 6 saat içinde tamamen ortadan kalkan enjeksiyon bölgesi reaksiyonları yaşanmıştır. Bu reaksiyonlar eritem, şişlik, yanma ve sıcaklık hissidir.

Klinik çalışmalarda üreme hormonlarında klinik olarak önemli değişiklikler gözlenmemiştir.

Seçili advers reaksiyonların açıklaması İmmünojenisite

Kontrollü faz III denemelerde yetişkinlerdeki tekrarlı tedavi boyunca, nadir olgularda, anti- ikatibant antikorlarına karşı geçici pozitiflik gözlemlenmiştir. Bütün hastalarda, etkililik korunmuştur. İkatibant ile tedavi edilen bir hastanın test sonucu, ikatibant ile tedaviden önce ve sonra, anti-ikatibant antikorları için pozitif çıkmıştır. Bu hasta 5 ay süreyle takip edilmiş ve sonraki numuneler, anti-ikatibant antikorları için negatif çıkmıştır. İkatibant ile herhangi bir aşırı duyarlılık veya anafilaktik reaksiyonlar rapor edilmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımına ilişkin herhangi bir klinik bilgi mevcut değildir.

3,2 mg/kg'lık bir intravenöz doz (terapötik dozun yaklaşık 8 katı), sağlıklı deneklerde geçici eritem, kaşıntı veya hipotansiyona neden olmuştur. Terapötik müdahale gerekli olmamıştır.