5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

ATC kodu: J05AB01

Farmakoterapötik grup: Nükleozid ve nükleotid inhibitörleri

Asiklovir Herpes simplex virüs (HSV) tip 1 ve 2, Varicella zoster virüs (VZV), Epstein Barr virüs (EBV) ve Sitomegalovirüs (CMV) dahil insan herpes virüslerine karşı in vitro ve in vivo inhibitör etkisi olan sentetik bir pürin nükleozid analogudur. Asiklovir hücre kültüründe en yüksek antiviral etkililiği HSV-1'e karşı gösterir, bunu (azalan bir etkinlik sırasıyla) HSV-2, VZV, EBV ve CMV izler. Asiklovirin HSV-1, HSV-2, VZV, EBV ve CMV'ye karşı inhibitör etkisi yüksek seçicilik gösterir. Enfekte olmamış ve normal hücrelerdeki timidin kinaz (TK) enzimi asikloviri bir substrat olarak etkin bir şekilde kullanmaz. Bu nedenle asiklovirin memeli konak hücrelerine karşı toksisitesi düşüktür; oysa HSV, VZV ve EBV'nin kodladığı TK asikloviri bir nükleozid analogu olan asiklovir monofosfata çevirir ve daha sonra hücresel

enzimler bunu difosfat ve trifosfata dönüştürürler. Asiklovir trifosfat virüsün DNA polimerazını etkileyerek virüs DNA'sına girer, zincirin sonlanmasını sağlayarak virüs DNA replikasyonunu inhibe eder.

Ağır immün yetersizliği olanlarda uzun ve tekrarlayan asiklovir tedavisi, sürdürülen asiklovir tedavisine yanıt vermeye duyarlılığı azalmış virüs suşlarının oluşmasına yol açabilir. Duyarlılığı azalmış olan klinik izolatların çoğunda göreceli olarak viral TK yoktur, ancak bazı suşlarda viral TK ve DNA polimerazın farklı olduğu da saptanmıştır. HSV izolatlarının in vitro asiklovire maruz kalması da daha az duyarlı suşların oluşmasına sebep olabilir. HSV izolatlarının in vitro duyarlılığı ile asiklovir tedavisine cevap arasındaki ilişki henüz açıklık kazanmamıştır.

Tüm hastalar, özellikle aktif lezyonlar görülmeye başlandığında, virüsü yayma potansiyelinden kaçınmaları konusunda uyarılmalıdırlar.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Emilim:

Asiklovir barsaktan sadece kısmen emilir. Dört saatte bir 200 mg'lık doz uygulanmasını takiben ortalama kararlı durum tepe plazma konsantrasyonu (Cmaks) 3.1 µmol (0.7 µg/ml) ve eşdeğer en düşük plazma düzeyleri (Cmin) 1.8 µmol (0.4 µg/ml) bulunmuştur. Dört saatte bir 400mg ve 800mg doz uygulamasını takiben buna bağlı Cmaks değerleri sırasıyla

5.3 µmol (1.2 µg/ml) ve 8 µmol (1.8 µg/ml) ve eşdeğer Cmin değerleri 2.7 µmol (0.6 µg/ml)

ve 4 µmol (0.9 µg/ml) bulunmuştur.

Yetişkinlerde 2.5 mg/kg, 5 mg/kg veya 10 mg/kg dozların 1 saatlik infüzyonundan sonra elde edilen Cmaks değerleri sırasıyla 22.7 µmol (5.1 µg/ml), 43.6 µmol (9.8 µg/ml), ve 92 µmol (20.7 µg/ml) olmuştur. 7 saat sonra eşdeğer en düşük plazma düzeyleri (Cmin) sırasıyla 2.2 µmol (0.5 µg/ml), 3.1 µmol (0.7 µg/ml) ve 10.2µmol (2.3 µg/ml) bulunmuştur. 1 yaşın üstündeki çocuklarda, 5 mg/kg ve 10 mg/kg'lık dozlar yerine 250 mg/m ve 500 mg/m'lik dozlar kullanıldığında elde edilen ortalama en yüksek (Cmaks) ve en düşük (Cmin) değerleri benzerdir. 10 mg/kg dozun 8 saat ara ile birer saatlik infüzyon halinde uygulandığı yenidoğanlarda (0-3 ay), Cmaks 61.2 µmol (13.8 µg/ml) ve Cmin 10.1 µmol (2.3 µg/ml) olmuştur. Her 8 saatte bir 15 mg/kg'lık dozla tedavi edilen ayrı bir neonatal grubunda C

83.5 µmol (18.8 µg/ml) ve C14.1 µmol (3.2 µg/ml) ile yaklaşık olarak dozla orantılı yükselmeler gözlenmiştir.

Dağılım:

Beyin omurilik sıvısı (BOS) düzeyleri plazma düzeylerinin yaklaşık %50'sidir. Plazma proteinlerine bağlanma göreceli olarak düşük (%9-%33 arası) olup, bu nedenle ilaç etkileşimleri beklenmez.

Biyotransformasyon:

Veri yoktur.

Eliminasyon:

İntravenöz asiklovir ile yapılan çalışmalar erişkinlerde terminal plazma yarı ömrünün yaklaşık

2.9 saat olduğunu göstermektedir. İlacın çoğu değişime uğramadan böbreklerden atılır. Asiklovirin böbrek klerensi, kreatinin klerensinden daha yüksektir; bu, ilacın böbrekler yolu ile atılmasında glomerül filtrasyonuna ek olarak tübüler sekresyonun da katkıda bulunduğunu

gösterir. Asiklovirin tek önemli metaboliti olan 9-karboksimetoksi-metilguanin idrarda saptanan ilacın %10-15'ini oluşturur. Asiklovir 1gr probenesid uygulamasından bir saat sonra verildiğinde terminal yarı ömrü ve EAA sırasıyla %18 ve %40 artar.

Yenidoğanda (0 -3 ay) 10 mg/kg dozun 8 saat ara ile birer saatlik infüzyon halinde uygulanmasında terminal plazma yarı ömrü 3.8 saat bulunmuştur.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Yaşlılarda artan yaşla kreatinin klerensinde görülen azalmaya bağlı olarak total vücut klerensi de düşer, ancak terminal plazma yarı ömrü çok az değişir. Kronik böbrek yetersizliği olan hastalarda ortalama terminal yarı ömür 19.5 saat olarak saptanmıştır. Hemodiyaliz sırasında ortalama asiklovir yarı ömrü 5.7 saattir. Plazma asiklovir düzeyleri diyaliz sırasında % 60 oranında düşmüştür.

Asiklovir ve zidovudinin her ikisi birden HIV enfeksiyonlu hastalara uygulandığında bir değişiklik gözlenmemiştir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik çalışmalar

Kadın fertilitesi üzerine i.v. infüzyon veya oral formülasyonların etkisi hakkında bir bilgi bulunmamaktadır. Sperm miktarı normal olan 20 erkek hastada yapılan çalışmada, 6 ay boyunca her gün 1 g oral asiklovir uygulaması sonucu sperm miktarı, motilite veya morfolojisi üzerine klinik olarak anlamlı bir etki görülmemiştir.

Klinik olmayan bilgiler Mutajenite

İn vivo ve in vitro geniş kapsamlı mutajenite testlerinin sonuçları, asiklovirin erkekte genetik bir riske yol açmadığını göstermiştir.

Karsinojenite

Fare ve sıçanlarda yürütülen uzun süreli çalışmalarda karsinojenik bulunmamıştır.

Fertilite

Sıçan ve köpeklerde yüksek asiklovirin dozlarında spermatogenez üzerine çoğunlukla geri dönüşümlü advers etkiler bildirilmiştir. Farelerde yapılan iki kuşak çalışması fertilite üzerine oral asiklovirin etkisini saptamamıştır.

Teratojenite

Standart testlerde sistemik asiklovir uygulanması fare, sıçan veya tavşanlarda teratojenik veya embriyotoksik etkilere neden olmamıştır.

Standart olmayan bir sıçan çalışmasında maternal toksisiteye yol açan yüksek subkutan dozlarda fötal anormallikler gözlenmiştir. Bu bulgunun klinik önemi bilinmemektedir.