4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

Yetişkin, çocuklar ve adolesanlarda (0-18 yaş) replasman tedavisi: HİZENTRA aşağıdaki durumlarda endikedir:

Bozuk antikor üretimi olan primer immün yetmezlik sendromları (bkz. Bölüm 4.4.).

Şiddetli veya tekrarlayan enfeksiyonları, etkisiz antimikrobiyal tedavi ve kanıtlanmış spesifik antikor yetmezliği (PSAF)* veya < 4 g/L serum IgG seviyeleri olan hastalarda sekonder immün yetmezlikler (SID).

*PSAF = pnömokokal polisakkarit ve polipeptit antijen aşılarına karşı IgG antikor titresinde en az 2 kat artış sağlanamaması.

Yetişkinler, çocuklar ve adolesanlarda (0 a€“ 18 yaş) immünomodülatör tedavisi:

HİZENTRA, kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropatisi (KİDP) olan hastalarda, intravenöz immünoglobulin (IVIg) ile stabilizasyondan sonra idame tedavisi olarak endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Doz ve doz rejimi endikasyona bağlıdır.

Tedavi, SCIg ile immün yetmezlik/KİDP tedavisinde tecrübeli bir hekim gözetiminde başlatılmalı ve takip edilmelidir.

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler ve çocuklar (0 a€“ 18 yaş)

Replasman tedavisi

Tıbbi ürün subkutan yolla uygulanmalıdır.

Replasman tedavisinde; dozun, her bir hasta için klinik yanıt ve serum IgG dip seviyelerine bağlı olarak bireyselleştirilmesi gerekebilir. Aşağıdaki doz rejimleri rehber olarak verilmektedir:

Doz rejimi, en az 6 g/L veya popülasyon yaşı için normal referans aralığı dahilinde bir dip IgG seviyesine (bir sonraki infüzyondan önce ölçülür) ulaşmalıdır. En az 0,2-0,5 g/kg (1,0- 2,5 mL/kg) vücut ağırlığı yükleme dozu gerekebilir. Bu dozun birkaç güne bölünmesi gerekebilir. Kararlı hal IgG seviyelerine ulaşıldıktan sonra, idame dozları kümülatif aylık dozun 0,4-0,8 g/kg (2,0-4,0 mL/kg) vücut ağırlığına ulaşması için tekrarlı aralıklarla uygulanır. Her bir tekli dozun farklı anatomik bölgelere enjekte edilmesi gerekebilir.

Dip seviyeleri ölçülmeli ve hastanın klinik yanıtıyla bağlantılı olarak değerlendirilmelidir. Klinik yanıta bağlı olarak (örn. enfeksiyon hızı), daha yüksek dip seviyelerini elde etmek amacıyla doz ve/veya doz aralığının ayarlanması değerlendirilebilir.

KİDP hastalarında immünomodülatör tedavi

HİZENTRA ile tedavi en son IVIg infüzyonundan 1 hafta sonra başlatılır. Tavsiye edilen subkutan doz, haftada bir ardışık 1 veya 2 gün boyunca, 1 veya 2 seansta uygulanan 0,2 a€“ 0,4 g/kg vücut ağırlığıdır. Başlangıç subkutan dozu, önceki IVIg dozundan (haftalık doz olarak hesaplanır) 1:1 oranında bir dönüşüm olabilir.

Örneğin üç haftada bir uygulanan 1 g/kg IVIg dozu haftalık 0,33 g/kg HİZENTRA dozuna dönüştürülebilir. Haftalık doz daha küçük dozlara bölünebilir ve her haftada istenilen sayıda uygulanabilir. İki haftada bir dozlama için, haftalık HİZENTRA dozu iki katına çıkarılır.

İstenilen klinik yanıtı elde etmek için dozun ayarlanması gerekebilir. Hastanın bireysel klinik yanıtı doz ayarlamasında primer değerlendirme olmalıdır. Klinik kötüleşme durumunda, doz tavsiye edilen maksimum haftalık doz olan 0,4 g/kg'a çıkarılabilir.

KİDP idame tedavisinde HİZENTRA 18 aydan daha uzun periyodlar için çalışılmamıştır. 18 aydan uzun herhangi bir tedavi süresi hastanın yanıtına göre ve devam tedavisi ihtiyacına göre bireyselleştirilir.

HİZENTRA'nın etkililiği intravenöz immünoglobulinlerden değiştirildikten sonra plaseboya karşı kanıtlanmıştır. HİZENTRA'nın IVIg 'ye karşı doğrudan karşılaştırma verisi mevcut değildir. Bölüm 5.1'e bakınız.

Uygulama şekli:

HİZENTRA yalnızca subkutan olarak uygulanmalıdır.

Evde tedavi:

Evde subkutan infüzyon tedavisi, evde tedavi için hastalara rehberlik konusunda tecrübeli bir sağlık uzmanı tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir. Sağlık uzmanı, hastanın bireysel tıbbi durumuna ve tercihlerine göre uygun infüzyon yöntemini (cihaz destekli veya manuel manuel yoldan iterek infüzyon) seçmelidir. İmmünglobulinlerin subkutan uygulaması için uygun infüzyon cihazları kullanılabilir. Hasta veya hasta bakıcısı infüzyon cihazlarının kullanımı, tedavi günlüğü tutulması ve şiddetli advers reaksiyonları tanıma ve böyle reaksiyonlar oluştuğunda alınacak önlemler konusunda bilgilendirilmeli ve eğitilmelidir.

HİZENTRA karın, uyluk, üst kol ve lateral kalça gibi bölgelere enjekte edilebilir.

Birden fazla infüzyon cihazı eş zamanlı kullanılabilir. Belirli bir bölgeye infüze edilen ürün miktarı değişebilir. Yenidoğanlarda ve çocuklarda infüzyon bölgesi her 5-15 mL'de değiştirilebilir. Yetişkinlerde doz 50 mL/bölgeye kadar uygulanabilir. İnfüzyon bölgesi sayısına ilişkin herhangi bir sınırlama yoktur. İnfüzyon bölgeleri en az 5 cm aralıklı olmalıdır.

İnfüzyon hızı

HİZENTRA infüzyonu aşağıdakiler kullanılarak yapılabilir:

İnfüzyon cihazı, veya

Enjektörle manuel yoldan iterek.

4.3. Kontrendikasyonlar

HİZENTRA;

Hiperprolinemi tip I ve II'si olan hastalarda

kontrendikedir.

HİZENTRA intravasküler olarak uygulanmamalıdır.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Virüs güvenliği

HİZENTRA, insan plazmasından elde edilmektedir. İnsan plazmasından elde edilen ilaçlar, virüsler ve teorik olarak Varyant Creutzfeldt-Jacob (v-CJD) gibi, çeşitli hastalıklara yol açabilen enfeksiyon yapıcı ajanlar içerebilirler. HİZENTRA'da Varyant Creutzfeldt-Jacob hastalığının bulaşma riski teorik olarak minimumken, klasik Creutzfeldt-Jacob hastalığının bulaşma riski hiçbir kanıtla desteklenmez. Alınan önlemlere rağmen, bu tür ürünler halen potansiyel olarak hastalık bulaştırabilir.

Bu tip ürünlerin enfeksiyon yapıcı ajanları bulaştırma riski, plazma verenlerin belirli virüslere önceden maruz kalıp kalmadığının izlenmesi, belirli virüs enfeksiyonlarının halihazırda varlığının test edilmesi ve belirli virüslerin yok edilmesi ve/veya inaktivasyonu ile azaltılmıştır. Bütün bu önlemlere rağmen, bu ürünler hala potansiyel olarak hastalık bulaştırabilirler. Ayrıca, henüz bilinmeyen enfeksiyon yapıcı ajanların bu ürünlerin içerisinde bulunma ihtimali mevcuttur.

HIV, HBV, HCV gibi zarflı virüsler ve HAV gibi zarflı olmayan virüsler için etkili önlemlerin alınmasına dikkat edilmelidir. Parvovirüs B19 gibi zarflı olmayan virüslere karşı alınan tedbirler sınırlı sayıda olabilir. Parvovirüs B19 enfeksiyonu, gebelikte (fetal infeksiyon) ve immün yetmezlik ya da kırmızı kan hücre üretiminde artış olan hastalarda tehlikeli olabilir (hemolitik anemi gibi).

Doktor, bu ilacı hastaya reçete etmeden veya uygulamadan önce hastası ile risk ve yararlarını tartışmalıdır.

Ayrıca;

HİZENTRA kullanılması gerekiyorsa hekim tarafından, hastalık yapıcı etkenlerin hastaya bulaşmasını önlemek için uygun aşıların (Hepatit A, Hepatit B vb.) yaptırılması önerilebilir.

İzlenebilirlik

Biyolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini iyileştirmek için uygulanan ürünün adı ve seri

numarasının açıkça kaydedilmesi gerekir.

HİZENTRA yalnızca subkutan kullanım içindir. HİZENTRA intravasküler olarak verilmemelidir. HİZENTRA yanlışlıkla kan damarına uygulanırsa, hastada şok gelişebilir.

Bölüm 4.2 altında tavsiye edilen infüzyon hızına uyulmalıdır. Hastalar infüzyon periyodu boyunca herhangi bir advers olay açısından yakından takip edilmeli ve dikkatli gözlenmelidir.

Bazı advers reaksiyonlar ilk defa insan normal immünoglobulini alan hastalarda veya nadir durumlarda insan normal immünoglobulin ürünü değiştirildiğinde veya tedavi sekiz haftadan uzun süre durdurulduğunda daha sık meydana gelebilir.

Potansiyel komplikasyonlar aşağıdaki koşullara sahip hastaların sağlanması ile sıklıkla önlenebilir:

Başlangıçta yavaşça enjekte edilen insan normal immünoglobulini ürününe duyarlı olmayan hastalar (bkz. bölüm 4.2.).

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Canlılığı azaltılmış virüs aşıları

İmmünoglobulin uygulaması kızamık, kızamıkçık, kabakulak ve suçiçeği gibi canlılığı azaltılmış virüs aşılarının etkililiğini en az 6 haftadan 3 aya kadar azaltabilir. Bu tıbbi ürünü uyguladıktan sonra, canlılığı azaltılmış virüs aşıları ile aşılamadan önce en az 3 aylık bir zaman geçmelidir. Kızamık durumunda, bu etkisizleşme 1 yıla kadar sürebilir. Bu nedenle, kızamık aşısı olan hastaların antikor durumu kontrol edilmelidir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyonda aynı etkileşimler meydana gelebilir.

Geriyatrik popülasyon:

Geriyatrik popülasyonda aynı etkileşimler meydana gelebilir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon) HİZENTRA'da bulunan IgG molekülleri insan dolaşımındaki fizyolojik IgG'ye kıyasla değişmemiştir. IgG ile klinik deneyime dayanarak, çocuk doğurma potansiyeline (kadın doğurganlığına) zararlı etkiler beklenmemektedir.

Gebelik dönemi

İnsan normal immünoglobulinlerinin gebe kadınlarda kullanımına ilişkin prospektif klinik çalışmalardan elde edilen veriler sınırlıdır. Bu nedenle, HİZENTRA gebe kadınlara yalnızca dikkatli bir şekilde verilmelidir. İmmünoglobulinlerle klinik deneyim gebelik süreci veya fetüs veya yenidoğan üzerinde zararlı etki beklenmediğini öne sürmektedir.

Gebe kadınların tedavisine devam edilmesi yenidoğan için pasif bir bağışıklık sağlar.

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelişim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelişim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

HİZENTRA, hastanın klinik durumu tedavi gerektirmediği sürece, gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

İnsan normal immünoglobulinlerinin emziren annelerdeki kullanımına ilişkin prospektif klinik çalışmalardan elde edilen veriler sınırlıdır. Bu nedenle; HİZENTRA emziren annelere yalnızca dikkatli bir şekilde verilmelidir. Ancak, immünoglobulinler ile klinik deneyim, yenidoğan üzerinde herhangi bir zararlı etki beklenmediğini öne sürmektedir. İmmünoglobulinler süte geçer ve koruyucu antikorların yenidoğana aktarılmasına katkıda bulunabilir.

Üreme yeteneği/Fertilite

İmmünoglobulinler ile klinik deneyim, fertilite üzerinde zararlı bir etki beklenmediğini öne

sürmektedir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

HİZENTRA'nın araç ve makine kullanma yeteneği üzerinde minör etkisi vardır, örn. baş dönmesi (bkz. bölüm 4.8). Tedavi süresince advers reaksiyonlar yaşayan hastalar araç ve makine kullanmadan önce bu reaksiyonların ortadan kalkmasını beklemelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Titreme, baş ağrısı, ateş, kusma, alerjik reaksiyonlar, bulantı, artralji, düşük kan basıncı ve orta şiddette bel ağrısı gibi advers reaksiyonlar bazen oluşabilir.

Nadiren insan normal immünoglobulinleri kan basıncında ani bir düşüşe ve hatta hasta daha önceki uygulamada aşırı duyarlılık göstermemiş olsa bile izole vakalarda anafilaktik şoka neden olabilir.

İnfüzyon bölgelerindeki lokal reaksiyonlar: şişme, ağrı, kızarıklık, endürasyon, lokal ısınma, kaşınma, morarma ve döküntü.

Bulaşıcı ajanların güvenliliğine ilişkin bilgi için, bölüm 4.4'e bakınız. Advers reaksiyonların tablo halinde listesi

HİZENTRA klinik çalışmalarında advers reaksiyonlar (AR) primer immün yetmezliği olan hastalarla gerçekleştirilen 7 faz III çalışmasından (n= 231), PİD'i olan hastalarla gerçekleştirilen 2 faz IV çalışmasından (n=74), 1 faz III çalışmasından (n=115) ve KİDP'si olan hastalarla gerçekleştirilen 1 uzatma çalışmasından (n=82) toplanmıştır (toplam N=502 hasta: 26.646 infüzyon). Bu klinik çalışmalarda raporlanan ADR'ler aşağıdaki MedDRA Sistem Organ Sınıfına (SOC ve Tercih Edilen Terim seviyesi) ve görülme sıklığına göre özetlenmekte ve kategorize edilmektedir.

Her bir hasta için sıklık şu kriterler kullanılarak değerlendirilmiştir: çok yaygın (≥1/10), yaygın (≥1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100) ve seyrek (≥1/10.000 ila <1/1.000), çok seyrek (≥1/100.000 ile <1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Spontan pazarlama sonrası advers reaksiyonlar için raporlama sıklığı a€œbilinmiyora€ olarak kategorize edilir.

Her bir sıklık grubu içinde, advers reaksiyonlar azalan sıklık sırasına göre sunulmuştur.

Klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası gözetiminden elde edilen HİZENTRA ile ilişkili Advers İlaç Reaksiyonlarının (ADR) Sıklığı, hasta başına veya infüzyon başına raporlanma oranı

Sistem Organ Sınıfı (SOC, MedDRA)	ADR (MedDRA Tercih Edilen Terim, PT)	Hasta başına ADR sıklık kategorisi	İnfüzyon başına ADR sıklık kategorisi
Bağışıklık sistemi hastalıkları	Hipersensitivite	Yaygın olmayan	Seyrek
	Anafilaktik reaksiyonlar	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Sinir sistemi hastalıkları	Baş ağrısı	Çok yaygın	Yaygın olmayan
	Baş dönmesi, migren	Yaygın	Seyrek
	Tremor (psikomotor hiperaktivite dahil)	Yaygın olmayan	Seyrek
	Aseptik menenjit	Yaygın olmayan	Çok seyrek
	Yanma hissi	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Kardiyak hastalıklar	Taşikardi	Yaygın olmayan	Çok seyrek
Vasküler hastalıklar	Hipertansiyon	Yaygın	Seyrek
	Sıcak basması	Yaygın olmayan	Seyrek
	Embolik ve trombotik olaylar	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Gastrointestinal hastalıklar	Diyare, karın ağrısı,	Yaygın	Yaygın olmayan
	Bulantı, kusma	Yaygın	Seyrek
Deri ve deri altı dokusu hastalıkları	Döküntü	Çok yaygın	Yaygın olmayan
	Kaşıntı, ürtiker	Yaygın	Seyrek
Kas-iskelet bozuklukları bağ doku ve kemik hastalıkları	Kas-iskelet ağrısı, artralji	Yaygın	Yaygın olmayan
	Kas spazmları, kas zayıflığı	Yaygın olmayan	Seyrek
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar	İnfüzyon bölgesi reaksiyonları	Çok yaygın	Çok yaygın
	Yorgunluk (kırgınlık dahil), pireksi	Yaygın	Yaygın olmayan
	Göğüs ağrısı, grip benzeri hastalık, ağrı	Yaygın	Seyrek
	Titreme (hipotermi dahil)	Yaygın olmayan	Seyrek
	İnfüzyon bölgesi ülseri	Bilinmiyor	Bilinmiyor
Araştırmalar	Kan kreatininde artış	Yaygın olmayan	Seyrek

Pediyatrik popülasyon

HİZENTRA ile gerçekleştirilen klinik çalışmalar PİD'si olan pediyatrik ve yetişkin hastalarda benzer genel güvenlilik profili göstermiştir.

HİZENTRA klinik çalışmalarda KİDP'si olan 18 yaş altındaki pediyatrik hastalarda değerlendirilmemiştir.

Geriyatrik popülasyon

Geriyatrik popülasyonda aynı advers reaksiyonlar meydana gelebilir. Klinik çalışmalardan elde edilen mevcut bilgiler; 65 yaş ve üzeri hastaların güvenlilik profilinde daha genç hastaların güvenlilik profilinden herhangi bir farklılık olmadığını göstermiştir. 65 yaş ve üzeri hastalarda HİZENTRA ile pazarlama sonrası deneyim, bu yaş grubunda daha genç hastalarda olduğu gibi benzer bir genel güvenlilik profili göstermiştir.

Risk faktörleri ve takip tavsiyelerine ilişkin detaylar için bölüm 4.4.'e bakınız.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi'ne (TÜFAM) bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-mail: tufam@titck.gov.tr; telefon: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı sonuçları bilinmemektedir.