5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: İmmünolojik serum ve immünoglobulinler: intravenöz uygulama için

normal insan immünoglobulinleri. ATC Kodu: J06BA02

İnsan normal immünoglobulini çeşitli enfekte edici ajanlara karşı geniş antikor spektrumuna sahip immünoglobulin G (IgG) içerir. İnsan normal immünoglobulini normal popülasyonda mevcut IgG antikorları içerir. En az 1000 donörden sağlanan plazma havuzundan üretilir. İmmünoglobulin G alt grup dağılımı, normal insan plazmasındaki ile orantılıdır. Ürünün yeterli dozu anormal düşük immünoglobulin G seviyelerini normal oranlara getirebilir. Yerine koyma tedavisi dışındaki endikasyonlar için etki mekanizması tam olarak açıklanamamıştır.

Klinik etkililik ve güvenlilik

Ig VENA ile dört klinik çalışma yapılmıştır: Primer İmmün Yetmezlik (PID), Primer İmmün Trombositopeni (ITP) ve Kronik Enflamatuar Demiyenilizan Poliradikülonöropati (KIDP) olan hastalarda etkililik ve güvenlilik üzerine üç çalışma; ve İmmün Yetmezlik (ID) veya ITP'li hastalarda artan infüzyon hızlarında Ig VENA'nın güvenliliği ve toleransı üzerine bir çalışma.

Primer immün yetmezlik sendromu olan hastalarda, Faz III, prospektif, açık-etiketli bir çalışma (KB028) ile, Ig VENA'nın farmakokinetik profili birincil amaç olarak değerlendirilmiştir. İkincil amaçlar ise, enjeksiyon episodlarının profilaksisi açısından terapötik etkililik ve kısa süreli tolerabilite açısından güvenlilikti. 28-60 yaşları arasında 16 kayıtlı hastanın 15'i, Ig VENA ile 24 hafta süresince tedavi edildi (toplam 40 infüzyon) ve etkililik açısından değerlendirildi.

Ig VENA'nın farmakokinetik profili 26,4 olarak literatürde bildirilen verilerle oldukça tutarlı bir terminal yarılanma ömrü göstermiştir. Bir hastada Ig VENA ile 18 haftalık tedavi sonrasında pnömoni gelişmiştir, ancak bu hasta, önceki 10 yılda da ciddi pulmoner enfeksiyonlar yaşamıştır. Kayıtlı diğer hastalar için hiçbir ciddi enfeksiyon bildirilmemiştir.

KB028 çalışmasında elde edilen veriler, Ig VENA'nın primer immün yetmezlik sendromu tedavisi için etkili ve güvenli olduğunu göstermiştir.

ITP çalışması (KB027), kronik idiyopatik trombositopenik purpuralı yetişkin hastalarda, Ig

VENA'nın etkililiği ve tolebilitesinin değerlendirilmesi için, Faz III, açık-etiketli, prospektif bir

çalışmadır. Birincil amaç, trombosit sayısındaki artışın değerlendirilmesidir. İkincil amaçlar ise: hemorajik olaylarda azalma, trombosit yanıtının süresi ve advers olayların insidansıdır. 15 hasta, ardışık 5 gün süresince bölünmüş 400 mg/kg infüzyonlar olarak, her biri toplam 2 g/kg doz almıştır. İlk 14 gün içinde bir hastaya, 2 g/kg vücut ağırlığında ikinci bir kür verildi. Uygulanan toplam infüzyon sayısı 80 idi.

İkinci kür tedavi alan ancak hedef trombosit sayısına ulaşamayan (yanıt oranı %93,3, %90 GA 68,1'den 99,8'e) bir hasta dışında, kayıtlı tüm hastalar ≥ 50 x 10/L'lik bir trombosit sayısına ulaşmıştır. Herhangi bir advers olay bildirilmemiştir.

KB027 çalışmasından elde edilen sonuçlar, ITP hastalarında Ig VENA'nın tolerabilitesini ve

terapötik etkililiğini kanıtlamıştır.

Ig VENA'nın artan infüzyon hızlarında tolerabilitesi ve güvenliliğinin değerlendirilmesi için KB057 Faz III çalışmasında 43 yetişkin hasta kaydedilmiştir: Her iki endikasyona göre onaylanan dozlarda Ig VENA alan 38 ID ve 5 ITP hastası.

37 ID hastası 3 infüzyon süresince, 1 ID hastası 2 infüzyon süresince gözlenmiştir. 4 ITP hastası, planlanan dozlarını 2 günlük infüzyon süresinde alırken, 1 hasta 3 gün süresince infüze edilmiştir (toplam 124 infüzyon).

2. infüzyonda, 43 hastadan 28'i, 8 mL/kg/saatlik maksimum hızda infüze edilmiş; 43 hastadan 13'ü, sadece 6 mL/kg/saatlik bir maksimum infüzyon hızına ulaşmıştır, çünkü bu hastaların infüzyonları, infüzyon hızındaki bir sonraki artışa yükseltilmeden önce tamamlanmıştır. Klinik çalışma sırasında, 2 hastada, daha düşük infüzyon hızlarında 3 advers olay geliştiği için 8 mL/kg/saate ulaşamamıştır.

Bu çalışmadan elde edilen sonuçlar, artan infüzyon hızında uygulanan Ig VENA'nın hem ID'si hem de ITP'si olan hastalarda iyi tolere edildiğini ve infüzyon hızının maksimum 6 mL/kg/saate ve sınırlı sayıda hastada 8 mL/kg/saate kadar artabileceğini göstermiştir.

Advers ilaç reaksiyonları, ID hastalarının %10'undan daha azında bildirilmiştir ve genellikle IVIg uygulamasıyla ilgili reaksiyonlardır (örn. pireksi, sırt ağrısı, miyalji, asteni, somnolans ve halsizlik).

İnfüzyon bölgesindeki lokal reaksiyonların yanı sıra hiçbir ciddi advers reaksiyon bildirilmemiştir.

Kronik inflamatuvar demiyelinizan Poliradikülonöropati (KIDP)'si olan hastalarda Ig

VENA ile yürütülen klinik çalışmalar:

KIDP'nin uzun süreli tedavisinde yüksek doz intravenöz immünoglobulin ile yüksek doz intravenöz metilprednizolon'un (IVMP) tolerabilitesinin ve etkililiğinin karşılaştırıldığı çift kör kontrollü faz III çalışması (KB034) Ig VENA (doz: 6 ay boyunca 4 ardışık günde2 g/kg/ay) veya IVMP (doz: 6 ay boyunca 4 ardışık günde 2 g/ay) alan 46 KIDP'si olan yetişkin hasta ile gerçekleştirilmiştir.

Ig VENA ile tedavi edilen 24 hastadan 21'i ile karşılaştırıldığında IVMP (% 47,6) ile tedavi edilen 21 hastadan 10'u (% 87,5) 6 aylık çalışmayı tamamlamıştır (p = 0,0085). IVMP ile tedavinin kesilmesinin kümülatif olasılığı 15 günde, 2 ayda ve 6 ayda Ig VENA'ya kıyasla önemli derecede yüksekti. IVMP almayı bırakan 11 hastanın 1'i advers olay nedeniyle (gastrit) (% 9,1) ve 2'si kendi isteğiyle (%18,2) tedaviyi bırakırken, 8'i tedavi başladıktan sonra durumunun kötüleşmesinden (5 hasta) veya iki kürlük tedaviden sonra iyileşme gösterememesinden (3 hasta) dolayı tedaviyi bırakmıştır. 3 hasta Ig VENA tedavisinin tedavi başladıktan sonra durumunun

kötüleşmesinden (2 hasta) veya iki kürlük tedaviden sonra iyileşme gösterememesinden (1 hasta) dolayı bırakmıştır. Advers olaydan dolayı veya kendi isteğiyle IVMP tedavisini bırakan 3 hasta başka bir tedaviyi reddederken, IVMP veya IVIg tedavisinden sonra durumu kötüleşen veya iyileşme göstermeyen hastalar alternatif tedavi almıştır.

Çalışmanın sekonder sonlanım noktası ile ilgili sonuçları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir (istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar koyu (bold) olarak belirtilmiştir):

	Tedavi edilmesi amaçlanan popülasyon (ITT)			Per-protokol popülasyonu (PP)
Sekonder sonlanım noktası	Ig VENA 10 g/200 mL	MPIV	p- değeri	Ig VENA 10g/200 mL	MPIV	p- değeri
Relaps oranı*	%45,8 (n 11/24)	%52,4 (n 11/21)	0,7683	%38,1 (n 8/21)	%0 (n 0/10)	0,0317
MRC toplam skoru [delta (p-değeri)]	+4,7 (0,0078)	+1,8 (0,1250)	0,6148	+4,0 (0,0469)	+2,0 (0,5000)	0,5473
INCAT (p- değeri)	0,0004	0,1877	0,3444	0,0057	0,2622	0,9065
Vibratuar skor - Sağ medial malleol (p- değeri)	<0,0001	0,6515	0,0380	0,0009	0,2160	0,4051
Sağ yumruk gücü [delta (p- değeri)]	+19,4 (0,0005)	+5,4 (0,6169)	0,0641	+16,5 (0,0044)	+14,7 (0,0156)	0,5012
Sol yumruk gücü [delta (p- değeri)]	+16,9 (0,0011)	+8,8 (0,1170)	0,1358	+12,7 (0,0014)	+10,5 (0,0156)	0,3330
10 metre zamanı [delta (p- değeri)]	-3,2 (0,0025)	-0,5 (0,2051)	0,0800	-3,5 (0,0043)	-2,0 (0,4453)	0,2899
ONLS ölçeği (p- değeri)	0,0006	0,0876	0,4030	0,0033	0,0661	0,8884
Rankin ölçeği (p- değeri)	0,0006	0,0220	0,3542	0,0132	0,2543	0,8360
Rotterdam ölçeği [delta (p- değeri)]	+1,4 (0,0071)	+1,3 (0,0342)	0,6465	+1,1 (0,0342)	+1,1 (0,0859)	0,4056
SF-36 QoL	+14,2 (0,0011)	+16,7 (0,0008)	0,3634	+11,1 (0,0091)	+16,0 (0,1094)	0,6518

*ITT: Çalışma boyunca (12 ay); PP: Takip etme evresi (6 ay)

Pediyatrik popülasyon

Etkililik ve güvenlilik çalışmaları ile ilgili yayınlanan veriler aynı hastalığı olan yetişkinler ve çocuklar arasında majör farklılıklar olmadığını ortaya koymuştur.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

Ig VENA intravenöz yolla uygulandıktan sonra, hastanın kan dolaşımında hemen ve tam

biyoyararlanım gösterir.

Dağılım:

Plazma ve ekstravasküler sıvılar arasında dağılımı nispeten hızlıdır. Ekstravasküler ve

intravasküler kompartmanlar arasındaki dengeye yaklaşık 3-5 gün sonra ulaşılır.

Biyotransformasyon:

Normal insan immünoglobulinin yarılanma ömrü yaklaşık 26 gündür. Özellikle primer

immün yetmezliklerde, bu yarılanma ömrü hastadan hastaya değişiklik gösterir.

Eliminasyon:

IgG ve IgG kompleksleri retiküloendotelyal sistem hücrelerinde yıkıma uğrar.

Doğrusallık/doğrusal olmayan durum:

Veri bulunmamaktadır.

Pediyatrik popülasyon

Farmakokinetik çalışmalar ile ilgili yayınlanan veriler aynı hastalığı olan yetişkinler ve çocuklar arasında majör farklılıklar olmadığını ortaya koymuştur.

KIDP'si olan pediyatrik hastalar için farmakokinetik özellikler üzerine herhangi bir bilgi bulunmamaktadır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

İmmünoglobulinler insan vücudunun normal bileşenleridir. Buna ek olarak hayvan deneylerindeki immünoglobulin uygulamasının antikor oluşturmasına yönelik klinik öncesi güvenlilik verileri sınırlıdır. Ancak, akut ve sub-akut toksik çalışmalara dayandırılan sınırlı hayvan çalışmaları insanlar için özel bir risk olduğunu göstermez.