4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İKTU, C1-esteraz-inhibitörü eksikliği olan yetişkinlerde, adolesanlarda, 2 yaş ve üzerindeki çocuklarda herediter anjiyoödemin (HAÖ) akut ataklarının semptomatik tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

İKTU, bir Sağlık Mesleği Mensubu kılavuzluğu altında kullanım içindir.

Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi:

Yetişkinler:

Yetişkinler için önerilen doz, İKTU 30 mg'ın tek bir subkütan enjeksiyonudur.

Olguların çoğunda, bir atağın tedavi edilmesi için tek bir İKTU enjeksiyonu yeterlidir. Semptomlardaki azalmanın yetersiz olması veya semptomların nüks etmesi halinde, 6 saatin ardından, ikinci bir İKTU enjeksiyonu uygulanabilir. İkinci enjeksiyonun, semptomları azaltmada yetersiz kalması durumunda veya semptomların nüks etmesi halinde diğer bir 6 saatin ardından, üçüncü bir İKTU enjeksiyonu uygulanabilir. Yirmi dört saatlik bir periyot içerisinde, İKTU enjeksiyonu üç defadan fazla uygulanmamalıdır.

Klinik çalışmalarda, ayda 8'den fazla İKTU enjeksiyonu uygulanmamıştır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon:

Çocuklarda ve adolesanlarda (2-17 yaş arası) vücut ağırlığına dayanarak önerilen İKTU dozu aşağıdaki Tablo-1'de sunulmaktadır.

Tablo 1. Pediyatrik hastalar için dozaj rejimi

Vücut Ağırlığı	Doz (Enjeksiyon Hacmi)
12 kg a€“ 25 kg	10 mg (1,0 mL)
26 kg a€“ 40 kg	15 mg (1,5 mL)
41 kg a€“ 50 kg	20 mg (2,0 mL)
51 kg a€“ 65 kg	25 mg (2,5 mL)
>65 kg	30 mg (3,0 mL)

Klinik çalışmada, HAÖ atağı başına en fazla 1 enjeksiyon uygulanmıştır.

2 yaşından küçük veya 12 kg'dan daha hafif çocuklarda, güvenlilik ve etkililik belirlenmemiş olduğundan bu pediyatrik grupta dozaj rejimi önerilememektedir.

Geriyatrik popülasyon:

65 yaş üzerindeki hastalarda kullanıma ilişkin bilgiler sınırlıdır.

Yaşlı hastaların, ikatibanta sistematik maruziyetlerinin arttığı gösterilmiştir. Bu durumun, İKTU'nun güvenliliği açısından anlamı bilinmemektedir. (bkz. bölüm 5.2)

Böbrek yetmezliği:

Böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Uygulama şekli:

İKTU, tercihen karın bölgesine subkütan uygulama içindir. Her bir İKTU enjektörü, yalnızca tek bir kullanım içindir.

İKTU uygulanacak hacimden dolayı, yavaş bir şekilde enjekte edilmelidir.

Uygulamaya yönelik talimatlar için Kullanma Talimatlarına bakınız.

Hasta yakını/ bakıcı ve kendi kendine uygulama

İKTU'nun kendi kendine veya bir hasta yakını/bakıcı tarafından uygulanmasının başlatılmasına ilişkin karar, yalnızca herediter anjiyödem tanısında ve tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından alınmalıdır. (bkz. bölüm 4.4)

Yetişkinler

İKTU, kendi kendine uygulanabilir veya yalnızca bir sağlık mensubundan subkütan enjeksiyon tekniği için eğitim almasının ardından bir hasta yakını/bakıcı tarafından uygulanabilir.

2-17 yaş arasındaki çocuklar ve adölesanlar

İKTU yalnızca bir sağlık mesleği mensubundan subkütan enjeksiyon tekniği için eğitim almasının ardından bir hasta yakını/bakıcı tarafından uygulanabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Larenjiyal ataklar

Larenjiyal atakları olan hastalar, hekimin taburcu edilmeyi güvenli olarak değerlendirmesine kadar, enjeksiyondan sonra uygun bir sağlık kurumunda kontrol altında tutulmalıdır.

İskemik kalp hastalığı

İskemik koşullar altında, tip 2 bradikinin reseptörü antagonizmasından dolayı, teorik olarak, kardiyak fonksiyonda bir bozulma ve koroner kan akışında bir azalma meydana gelebilir. Bu nedenle, İKTU, akut iskemik kalp hastalığı veya stabil olmayan angina pektorisi olan hastalara dikkatle uygulanmalıdır (bkz. bölüm 5.3).

İnme

Bir inmenin hemen ardından B2 reseptörü blokajının yararlı etkisini destekleyen kanıtların varlığına rağmen, ikatibantın, bradikinin olumlu a€˜geç dönem nöroprotektif etkilerini' azaltabileceği şeklinde teorik bir olasılık vardır. Dolayısıyla, bir inmeyi takip eden haftalarda, hastalara ikatibant dikkatli bir şekilde uygulanmalıdır.

Hasta yakını/bakıcı ve kendi kendine uygulama

Daha önce hiç İKTU almamış olan hastalar için, ilk tedavi, bir sağlık kurumunda veya bir hekimin kılavuzluğunda verilmelidir.

Kendi kendine veya hasta yakını/bakıcı tarafından uygulanan tedavinin ardından semptomların yeterince azalmaması veya semptomların nüks etmesi halinde, hastanın ya da hasta yakını/bakıcının doktora başvurması önerilmektedir. Yetişkinler için aynı atak için gerekli olabilecek bir sonraki doz bir sağlık kurumunda uygulanmalıdır (bkz. bölüm 4.2). Çocuklarda ve adölesanlarda aynı atak için bir sonraki dozun uygulanmasına ilişkin veri bulunmamaktadır.

Bir laringeal atak yaşayan hastalar, daima doktora başvurmalıdır ve evde bir enjeksiyon almalarının ardından bir sağlık kurumunda gözlenmelidir.

Pediyatrik Popülasyon

Pediyatrik popülasyonda birden fazla HAÖ atağının İKTU ile tedavisinde sınırlı deneyim bulunmaktadır.

Bu tıbbi ürün her bir dozunda 1 mmol (23 mg)'den daha az sodyum ihtiva eder; yani esasında a€œsodyum içermeza€.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

CYP450 ile ilgili farmakokinetik ilaç etkileşimleri beklenmemektedir (bkz. bölüm 5.2).

İKTU'nun, anjiyotensin-dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ile birlikte uygulanması araştırılmamıştır. ACE inhibitörleri, bradikinin düzeylerindeki olası artıştan dolayı, HAÖ hastalarında kontrendikedir.

Pediyatrik Popülasyon

Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda ve doğum kontrolü (kontrasepsiyon) uygulayanlarda ilacın kullanımı ile ilgili bir öneri bulunmamaktadır.

Gebelik dönemi

İkatibantın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin klinik veri mevcut değildir.

Hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar üreme toksisitesi (uterin implantasyon ve doğum üzerindeki etkileri) bulunduğunu göstermiştir (bkz. bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

İKTU, gebelikte, yalnızca, potansiyel yararın, fetus için potansiyel riski göze almayı haklı çıkarması durumunda (örn. potansiyel olarak yaşamı tehdit eden laringeal atakların tedavisi için) kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

İkatibantın, insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir, ancak, emziren ve İKTU almak isteyen kadınların, tedaviden sonra 12 saat süreyle emzirmemesi önerilmektedir.

İkatibant, emziren sıçanların sütüne, maternal kandakine benzer konsantrasyonlarda geçmektedir. Sıçan yavrularının doğum sonrası gelişiminde herhangi bir etki saptanmamıştır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Sıçanlarda 6 aya kadar ve köpeklerde 9 aya kadar süreli tekrarlı-doz çalışmaları yürütülmüştür. Hem sıçan hem de köpeklerde, dolaşımdaki seks hormonu düzeylerinde, dozla bağlantılı bir azalma olduğu ve ikatibantın tekrarlı kullanımının, cinsel olgunlaşmayı reversibl olarak geciktirdiği gözlendi.

İkatibant, erkek farelerin (en yüksek doz 80,8 mg/kg/gün), ve sıçanların (en yüksek doz, 10 mg/kg/gün) fertilitesi üzerinde herhangi bir etkiye sahip bulunmadı.

Klinik dışı çalışmalarda, hem sıçanlarda (JE049-0163), hem de köpeklerde (JE049-0164), ikatibantın mükerrer kullanımı, üreme organları üzerinde etkiler ile sonuçlanmıştır. İkatibant, erkek farelerin (JE049-0137; SC dosing, JE049-0138; IV dosing) ve sıçanların (JE049-0108) fertilitesi üzerinde bir etkiye sahip değildir (bkz. bölüm 5.3).

İKTU üreme hormonu klinik çalışmasında (HGT-FIR-062), toplam 9 doz için, 3 günde bir 3 doz için 6 saatte bir 30 mg ile tedavi edilen 39 sağlıklı erkek ve kadındaki bir çalışmada, ne kadınlarda, ne de erkeklerde, üreme hormonlarının bazal ve GnRH tarafından stimüle edilmiş konsantrasyonlarında başlangıca göre klinik açıdan anlamlı değişiklikler gözlenmiştir. İkatibantın, luteal faz progesteron konsantrasyonu ve luteal fonksiyon üzerinde veya kadınlarda menstrual siklus uzunluğu, erkeklerde sperm sayısı, motilitesi ve morfolojisi üzerinde anlamlı etkileri olmamıştır. Bu çalışma için kullanılan doz uygulama rejiminin, klinik ortamda sürdürülmesi olası değildir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İKTU, araç ve makine kullanımı üzerinde minör etkiye sahiptir. İKTU kullanımının ardından, bitkinlik, letarji, yorgunluk, uyku hali ve baş dönmesi bildirilmiştir. Bu semptomlar, bir HAÖ atağının sonucu olarak meydana gelebilir. Hastalara, yorgunluk veya baş dönmesi hissettiklerinde araç ve makine kullanmamaları tavsiye edilmelidir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Ruhsatlandırma için kullanılan klinik çalışmalarda, toplam 999 HAÖ atağı, bir sağlık çalışanı tarafından subkütan olarak uygulanan 30 mg İkatibant ile tedavi edilmiştir. İkatibant 30 mg, bir sağlık çalışanı tarafından, 129 sağlıklı deneğe ve HAÖ'si olan 236 hastaya uygulanmıştır.

Klinik denemelerde subkütan ikatibant ile tedavi edilen deneklerin neredeyse tamamında, enjeksiyon yerinde reaksiyonlar (cilt irritasyonu, şişkinlik, ağrı, kaşıntı, eritem, yanma hissi ile karakterize) gelişmiştir. Bu reaksiyonlar, genellikle hafif ila orta şiddette, geçici idi ve başka bir müdahale olmaksızın iyileşti.

Advers reaksiyonların tablo halindeki listesi

Tablo 2'de listelenen advers reaksiyonların sıklığı, aşağıdaki düzen kullanılarak tanımlanmıştır:

Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥ 1/10.000 ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000); bilinmiyor (eldeki mevcut verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Tablo 2: İkatibant ile bildirilen advers reaksiyonlar

Sistem Organ Sınıfı (insidans kategorisi)	Advers etki
Sinir sistemi hastalıkları Yaygın:	Baş dönmesi, baş ağrısı
Gastrointestinal hastalıklar Yaygın:	Bulantı
Deri ve deri altı doku hastalıkları Yaygın: Bilinmiyor:	Döküntü, eritem, kaşıntı Ürtiker
Genel bozukluklar ve uygulama yerine ilişkin hastalıklar Çok yaygın: Yaygın:	Enjeksiyon yeri reaksiyonları (Enjeksiyon yerinde morarma, hematom, yanma, eritem, hipoestezi, irritasyon, uyuşma, ödem, ağrı,basınç hissi, kaşıntı, şişkinlik, ürtiker ve sıcaklık) Pireksi (ateş)
Araştırmalar Yaygın:	Transaminazda artış

Pediyatrik popülasyon:

HAÖ'lü toplam 32 pediyatrik hastaya (2 ila 11 yaş arası 8 çocuk ve 12 ila 17 yaş arası 24 adolesan) klinik çalışmalar sırasında ikatibant ile tedavi edilmiştir. Otuz bir hastaya tek doz ikatibant 1 hastaya (bir adolesan) iki HAÖ atağı için (toplamda iki doz) ikatibant verilmiştir. İkatibant, maksimum 30 mg doz için vücut ağırlığına bağlı olarak 0,4 mg/kg'lık dozda subkütan enjeksiyonla uygulanmıştır.

Subkütan ikatibant ile tedavi edilen pediyatrik hastaların çoğunda eritem, şişlik, yanma hissi, deri ağrısı ve kaşıntı/prurit gibi enjeksiyon yeri reaksiyonları görülmüştür bunların hafif ile orta şiddette olduğu ve yetişkinlerde bildirilen reaksiyonlarla tutarlı olduğu bulunmuştur. İki pediatrik hasta, şiddetli olarak değerlendirilen ve 6 saat içinde tamamen düzelen enjeksiyon yeri reaksiyonları yaşamıştır. Bu reaksiyonlar eritem, şişlik, yanma ve sıcak hissidir.

Klinik çalışmalar sırasında üreme hormonlarında klinik olarak anlamlı bir değişiklik gözlenmemiştir.

Seçilen advers reaksiyonların açıklaması

İmmünojenisite

Kontrollü faz III denemelerde yetişkinlerdeki tekrarlı tedavi boyunca, nadir olgularda, anti- ikatibant antikorlarına karşı geçici pozitiflik gözlemlenmiştir. Bütün hastalarda, etkililik korunmuştur. İkatibant ile tedavi edilen bir hastanın test sonucu, ikatibant ile tedaviden önce ve sonra, anti-ikatibant antikorları için pozitif çıkmıştır. Bu hasta 5 ay süreyle takip edilmiş ve sonraki numuneler, anti-ikatibant antikorları için negatif çıkmıştır. İkatibant ile herhangi bir aşırı duyarlılık veya anafilaktik reaksiyonlar rapor edilmemiştir.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması:

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir, (www.titck.gov.tr; e- posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Doz aşımı ile ilgili hiçbir klinik bilgi mevcut değildir.

3,2 mg/kg'lik bir intravenöz doz (terapötik dozun yaklaşık 8 katı), sağlıklı deneklerde eritem, kaşıntı veya hipotansiyona neden olmuştur. Terapötik müdahale gerekli olmamıştır.