IMFINZI 500 mg/10 ml infüzyonluk çözelti hazýrlamak için konsantre (1 flakon) Klinik Özellikler

AstraZeneca Türkiye İlaç Sanayi ve Ticaret Ltd.Şti.

[ 13 June  2023 ]

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

    4.1. Terapötik endikasyonlar

    IMFINZI PD-L1 düzeyi %1 ve üzeri olan, rezeke edilemeyen lokal ileri küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK), platin bazlı kemoradyoterapi sonrası progresyon görülmeyen yetişkin hastaların tedavisinde monoterapi olarak endikedir. Tedavi süresi fayda gören hastalarda 1 yıla kadar olup progresyon geliştiğinde kesilmelidir. Durvalumab kullanan hastalarda daha sonraki basamaklarda PD-1 ve PD-L1 antikoru kullanılamaz. EGFR, ALK ve ROS-1 mutasyonu bulunan hastalarda IMFINZI kullanılamaz.

    Performans durumu 0-1 olan yaygın evre küçük hücreli akciğer kanseri (YE-KHAK) erişkin hastalarının birinci basamak tedavisinde 4 kür etoposid ve karboplatin ya da sisplatin ile kombinasyon ve ardından idame monoterapi olarak progresyona kadar IMFINZI endikedir.

    4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

    Tedavi, kanser tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir. Lokal olarak ilerlemiş KHDAK hastaları için PD-L1 testi

    Lokal olarak ilerlemiş KHDAK hastaları, valide edilmiş bir testle doğrulanmış PD-L1 tümör

    ekspresyonuna dayanarak tedavi açısından değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 5.1).

    Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

    IMFINZITM monoterapisi için önerilen doz ve kemoterapi ile kombinasyon halindeki IMFINZI için önerilen doz Tablo 1'de sunulmaktadır. IMFINZI, 1 saat boyunca intravenöz infüzyonla uygulanır.

    Tablo 1. Önerilen IMFINZI Dozu

    Endikasyon

    Önerilen IMFINZI Dozu

    Tedavi Süresi

    Lokal Olarak İlerlemiş KHDAK

    2 haftada bir 10 mg/kg

    Hastalık progresyonuna, kabul edilemez toksisiteye kadar veya maksimum 12 ay boyunca

    YE-KHAK

    4 kür boyunca her 3 haftada (21 gün) bir kemoterapi ile kombinasyon halinde 1500 mg

    ardından her 4 haftada bir monoterapi olarak 1500 mg

    Hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar

    a Hastalık progresyonu doğrulanana kadar, hastalık progresyonuna ilişkin başlangıç kanıtı olan klinik açıdan stabil hastalar için tedaviye devam edilmesi önerilmektedir.

    b Vücut ağırlığı 30 kg veya daha az olan hastalar, 4 kür boyunca her 3 haftada (21 gün) bir kemoterapi ile kombinasyon halinde IMFINZI 20 mg/kg'a eşdeğer ağırlığa dayalı doz ve ardından ağırlık 30 kg'ın üzerine çıkana kadar 4 haftada bir monoterapi olarak 20 mg/kg almalıdır.

    c IMFINZI aynı gün kemoterapiden önce uygulanır.

    d IMFINZI kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulandığında, dozlama bilgileri için etoposid ve karboplatin ya da sisplatin ait Kullanma Talimatlarına bakın.

    Dozun yükseltilmesi veya azaltılması önerilmemektedir. Hasta bazında güvenlilik ve tolerabilite esas alınarak dozlara ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi gerekebilir.

    İmmün aracılı advers reaksiyonların tedavisine ilişkin açıklamalar Tablo 2'de yer almaktadır (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

    Tablo 2. IMFINZI için önerilen tedavi modifikasyonları ve tedavi önerileri

    Advers reaksiyonlar

    Şiddeti

    IMFINZI

    Tedavi Modifikasyonu

    Aksi Belirtilmedikçe Kortikosteroid

    Tedavisi

    İmmün aracılı pnömonit/interstisyel akciğer hastalığı

    Derece 2

    Dozlara ara verilir

    1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.

    Derece 3 veya 4

    Tamamen kesilir

    1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.

    İmmün aracılı hepatit

    Derece 2 ile ALT veya AST >3-5 x NÜS ve/veya toplam bilirubin

    >1.5-3 x NÜS

    Dozlara ara verilir

    1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.

    Derece 3 ile AST veya ALT ≤8 x NÜS veya toplam bilirubin ≤5 x NÜS

    Derece 3 ile AST veya ALT >8 x NÜS veya toplam bilirubin >5 x NÜS

    Tamamen kesilir

    Başka bir neden olmadan eşzamanlı ALT veya AST

    >3 x NÜS ve

    toplam bilirubin >2 x NÜS

    İmmün aracılı kolit veya diyare

    Derece 2 veya 3

    Dozlara ara verilir

    1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.

    Derece 4

    Tamamen kesilir

    İmmün aracılı hipertiroidizm, tiroidit

    Derece 2-4

    Klinik olarak stabil olana kadar dozlara ara verilir

    Semptomatik tedavi (bkz. Bölüm 4.8)

    İmmün aracılı hipotiroidizm

    Derece 2-4

    Değişiklik yok

    Klinik gerekliliğe göre tiroid hormonu replasman tedavisi başlatılır.

    İmmün aracılı adrenal yetmezlik veya hipofizit/ hipopitüitarizm

    Derece 2-4

    Klinik olarak stabil olana kadar dozlara ara verilir

    1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır

    ve klinik gerekliliğe

    Advers reaksiyonlar

    Şiddeti

    IMFINZI

    Tedavi Modifikasyonu

    Aksi Belirtilmedikçe Kortikosteroid Tedavisi

    göre hormon

    replasman tedavisi başlatılır.

    İmmün aracılı

    tip 1 diabetes mellitus

    Derece 2-4

    Değişiklik yok

    Klinik gerekliliğe göre insülin ile tedavi başlatılır.

    İmmün aracılı nefrit

    Derece 2 ile serum kreatinin >1,5-3 x (NÜS veya başlangıç değeri)

    Dozlara ara verilir

    1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.

    Derece 3 ile serum kreatinin >3x başlangıç değeri veya

    >3-6 x NÜS;

    Derece 4 ile serum kreatinin >6 x NÜS

    Tamamen kesilir

    İmmün aracılı döküntü veya dermatit (pemfigoid dahil)

    >1 hafta süren Derece 2

    Dozlara ara verilir

    1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.

    Derece 3

    Derece 4

    Tamamen kesilir

    İmmün aracılı miyokardit

    Derece 2

    Dozlara ara verilir

    1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.

    Derece 3 veya 4, veya pozitif biyopsili herhangi bir Derece

    Tamamen kesilir

    İmmün aracılı Miyozit/polimiyozit

    Derece 2 veya 3

    Dozlara ara verilir

    1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.

    Derece 4

    Tamamen kesilir

    İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

    Derece 1 veya 2

    İnfüzyona ara verilir veya hızı yavaşlatılır

    Sonraki infüzyon reaksiyonlarının profilaksisi için premedikasyon düşünülebilir.

    Derece 3 veya 4

    Tamamen kesilir

    Enfeksiyon

    Derece 3 veya 4

    Klinik olarak stabil olana

    kadar dozlara ara verilir

    Advers reaksiyonlar

    Şiddeti

    IMFINZI

    Tedavi Modifikasyonu

    Aksi Belirtilmedikçe Kortikosteroid Tedavisi

    Miyastenia gravis

    Derece 2

    Dozlara ara verilir

    1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.

    Solunum veya otonomik yetmezlik belirtileri olan herhangi bir derece

    Tamamen kesilir

    Derece 3 veya 4

    Diğer immün aracılı yan etkiler

    Derece 3

    Dozlara ara verilir

    1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.

    Derece 4

    Tamamen kesilir

    Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri, versiyon 4.03.

    ALT: alanin aminotransferaz; AST: aspartat aminotransferaz; NÜS: normalin üst sınırı.

    Kortikosteroidlere rağmen 2 ila 3 günde iyileşme görülmezse, derhal ilave immünosüpresif tedaviye başlanır. İyileşme (Derece 0) durumunda, kortikosteroid doz azaltımına başlanmalı ve en az 1 ay devam edilmelidir. Sonrasında klinik karar doğrultusunda IMFINZI'ye devam edilebilir.

    Eğer yan etki 30 gün içinde ≤ Derece 1'e ulaşacak şekilde düzelmezse veya solunum yetmezliği belirtileri varsa, IMFINZI'yi kalıcı olarak kullanmayı durdurunuz.

    İmmün aracılı advers reaksiyon şüphesinde etiyolojiyi doğrulamak ya da alternatif etiyolojileri dışlamak için yeterli değerlendirme gerçekleştirilmelidir. Advers reaksiyonun ciddiyetine bağlı olarak, IMFINZI'ye ara verilmeli ve kortikosteroidler uygulanmalıdır. Kötüleşme olması veya herhangi bir iyileşme görülmediği takdirde kortikosteroidlerin dozunu arttırmayı ve/veya ilave sistemik immünosupresanlar kullanmayı düşünün. Derece ≤1'e düzelme olduktan sonra, kortikosteroid dozunun azaltılmasına başlanmalıdır ve azaltım en az 1 ay sürmelidir. Advers reaksiyonlar düzelerek Derece ≤1'e gerilediği ve kortikosteroid dozu günde ≤10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğü takdirde, ara verilmesini takip eden 12 hafta içinde IMFINZI tekrar başlatılabilir. Rekürren Derece 3 (şiddetli) immün aracılı advers reaksiyonlar ve replasman hormonları ile kontrol edilen endokrinopatiler hariç olmak üzere herhangi bir Derece 4 (yaşamı tehdit edici nitelikte) immün aracılı advers reaksiyonlar için IMFINZI kalıcı olarak kesilmelidir.

    İmmün aracılı olmayan advers reaksiyonlar söz konusu olduğunda, Derece 2 ve 3 advers reaksiyonlar için Derece ≤1 veya başlangıç durumuna geri dönülene kadar IMFINZI'ye ara verin. Derece 4 advers reaksiyonlar söz konusu olduğunda (durdurma kararının eşlik eden klinik belirtilere/semptomlara ve klinik yargıya dayandırılması gerektiği Derece 4 laboratuvar anormallikleri hariç) IMFINZI kesilmelidir.

    Uygulama şekli:

    IMFINZITM intravenöz uygulama içindir. İntravenöz infüzyon çözeltisi halinde, 1 saat boyunca uygulanır.

    Uygulama öncesinde bu tıbbi ürünün seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Böbrek yetmezliği:

    Hafif ya da orta şiddetli böbrek yetersizliği olan hastalarda IMFINZI için önerilen herhangi bir doz ayarlanması mevcut değildir. Şiddetli böbrek yetersizliği olan hastalardan elde edilen veriler bu popülasyonla ilgili sonuçlar çıkarmak açısından için çok sınırlıdır (bkz. bölüm 5.2).

    Karaciğer yetmezliği:

    Orta seviyeli ila şiddetli karaciğer yetersizliği bulunan hastalardan elde edilmiş veriler sınırlıdır. Durvalumabın klirensinde hepatik süreçlerin katılımının küçük olması nedeniyle, maruziyet açısından herhangi bir fark beklenmediğinden, karaciğer yetersizliği olan hastalar için önerilen herhangi bir IMFINZI dozu ayarlaması bulunmamaktadır (bkz. bölüm 5.2).

    Pediyatrik popülasyon:

    IMFINZITM'nin güvenliliği ve etkililiği 18 yaşın altındaki ergenlerde ve çocuklarda belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

    Geriyatrik popülasyon:

    Yaşlı hastalar (≥65 yaş) için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1). 75 yaş veya üzeri hastalar hakkındaki veriler sınırlıdır.

    4.3. Kontrendikasyonlar

    IMFINZITM, durvalumaba veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

    4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

    İzlenebilirlik

    Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini arttırmak için uygulanan ürünün ticari adı ve seri numarası açık şekilde kaydedilmelidir.

    İmmün aracılı pnömonit

    IMFINZITM alan hastalarda, sistemik kortikosteroidlerin kullanımını gerektiren ve net bir alternatif etiyolojinin olmaması ile tanımlanan immün aracılı pnömonit veya intersitisyel akciğer hastalığı görülmüştür.

    Akciğerine radyasyon tedavisi uygulanan hastalarda radyasyon pnömoniti sık görülür ve pnömonit ile radyasyon pnömonitinin klinik prezentasyonu çok benzerdir. PACIFIC çalışmasında, çalışmanın başlamasından önceki 1 ila 42 gün içinde en az 2 kür eşzamanlı kemoradyoterapi ile uygulanan tedaviyi tamamlamış olan hastalarda pnömonit veya radyasyon pnömoniti IMFINZI ile tedavi uygulanan grupta 161 (%33,9) hastada, plasebo grubunda ise 58 (%24,8) hastada ortaya çıkmıştır ve bunların arasında Derece 3 (%3,4'e karşılık %3,0) ve Derece 5 (%1,1'e karşılık %1,7) olaylar da mevcuttur (bkz. bölüm 4.8).

    Hastalar pnömonit veya radyasyon pnömonitinin belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. Pnömonit şüphesi, radyografik görüntüleme ile doğrulanmalı, diğer enfeksiyöz ve hastalıkla ilişkili etiyolojiler dışlanmalı ve bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

    İmmün aracılı hepatit

    IMFINZITM alan hastalarda, sistemik kortikosteroidlerin kullanımını gerektiren ve net bir alternatif etiyolojinin olmaması ile tanımlanan immün aracılı hepatit görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, IMFINZITM ile tedavi öncesinde ve tedavi sırasında periyodik olarak ve klinik değerlendirmeye dayanarak belirtildiği şekilde anormal karaciğer testlerine karşı takip edilmelidir. İmmün aracılı hepatit Bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

    İmmün aracılı kolit

    IMFINZITM alan hastalarda, sistemik kortikosteroidlerin kullanımını gerektiren ve net bir alternatif etiyolojinin olmaması ile tanımlanan immün aracılı kolit veya diyare görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, kolit veya diyarenin bulgu ve belirtilerine karşı takip edilmeli ve Bölüm

    4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir. İmmün aracılı endokrinopatiler

    İmmün aracılı hipotiroidizm, hipertiroidizm ve tiroidit

    IMFINZI alan hastalarda immün aracılı hipotiroidizm, hipertiroidizm ve tiroidit ortaya çıkmıştır ve hipotiroidizm hipertiroidizmi izleyebilir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar tedavi öncesinde ve tedavi sırasında periyodik olarak ve klinik değerlendirmeye dayanarak belirtildiği şekilde anormal tiroid fonksiyon testleri açısından izlenmelidir. İmmün aracılı hipotiroidizm, hipertiroidizm ve tiroidit bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

    İmmün aracılı adrenal yetmezlik

    IMFINZITM alan hastalarda immün aracılı adrenal yetmezlik görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, adrenal yetmezliğin klinik bulgu ve belirtileri açısından takip edilmelidir. Semptomatik adrenal yetmezlikte hastalar Bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

    İmmün aracılı tip 1 diabetes mellitus

    IMFINZITM alan hastalarda ilk olarak diyabetik ketoasidoz olarak ortaya çıkabilen ve erken teşhis edilmediği takdirde ölümcül olabilen immün aracılı tip 1 diabetes mellitus görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, tip 1 diabetes mellitusun klinik bulgu ve belirtileri açısından takip edilmelidir. Semptomatik tip 1 diabetes mellitus hastaları Bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

    İmmün aracılı hipofizit/hipopitüitarizm

    IMFINZI alan hastalarda immün aracılı hipofizit veya hipopitüitarizm ortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar hipofizit veya hipopitüitarizmin klinik belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. Semptomatik hipofizit veya hipopitüitarizm ortaya çıkması durumunda hastalar bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

    İmmün aracılı nefrit

    IMFINZITM alan hastalarda, sistemik kortikosteroidlerin kullanımını gerektiren ve net bir alternatif etiyolojinin olmaması ile tanımlanan immün aracılı nefrit görülmüştür (bkz. Bölüm

    4.8). Hastalar, IMFINZITM ile tedavi öncesinde ve tedavi sırasında periyodik olarak anormal böbrek fonksiyon testlerine karşı takip edilmeli ve Bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

    İmmün aracılı döküntü

    IMFINZI alan hastalarda sistemik kortikosteroid kullanımı gerektiren ve net bir alternatif etiyolojisi olmayan immün aracılı döküntü veya dermatit (pemfigoid dahil) ortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.8). PD-1 inhibitörleri ile tedavi uygulanan hastalarda Stevens-Johnson Sendromu veya toksik epidermal nekroliz olayları bildirilmiştir. Hastalar döküntü veya dermatit belirtileri ve semptomları açısından izlenmeli ve bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

    Diğer immün aracılı advers reaksiyonlar

    IMFINZI'nin etki mekanizması göz önüne alındığında, başka potansiyel immün aracılı advers reaksiyonlar ortaya çıkabilir. IMFINZI monoterapisi ile tedavi uygulanan hastalarda aşağıdaki immün aracılı advers reaksiyonlar gözlemlenmiştir: Miyastenia gravis, miyokardit, miyozit, polimiyozit, menenjit, ensefalit, Guillain-Barré sendromu, immün trombositopeni ve non-infektif sistit (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışma programında yer alan hastalarda pankreatit olayları bildirilmiştir.

    Hastalar belirtiler ve semptomlar açısından izlenmeli ve bölüm 4.2'de diğer immün aracılı advers reaksiyonlar için önerildiği şekilde yönetilmelidir.

    İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

    Hastalar infüzyonla ilişkili reaksiyonların belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. IMFINZI alan hastalarda infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

    Klinik çalışmalara dahil edilmeyen hastalar

    Şunların görüldüğü hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir: başlangıçta ECOG performans skorunun ≥2 olması; çalışmanın başlamasından önceki 2 yıl içerisinde aktif veya önceden belgelenmiş otoimmün hastalık; immün yetmezlik öyküsü; şiddetli immün aracılı advers reaksiyon öyküsü; sistemik kortikosteroidlerin fizyolojik dozu hariç (≤ 10 mg/gün prednizon veya eşdeğeri) sistemik immünosupresyon gerektiren tıbbi durumlar; kontrol edilemeyen eşzamanlı hastalıklar; aktif tüberküloz veya hepatit B veya C veya HIV enfeksiyonu veya IMFINZI'nin başlamasından önceki veya sonraki 30 gün içinde canlı zayıflatılmış aşı uygulanan hastalar. Veri mevcut olmadığında, durvalumab bu popülasyonlarda potansiyel yarar/riskin bireysel bazda dikkatle değerlendirilmesinin ardından, dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

    YE-KHAK'li hastalarda IMFINZI ile eşzamanlı profilaktik kraniyal radyasyonun (PCI) güvenliliği bilinmemektedir.

    4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

    Durvalumaba başlamadan önce, sistemik kortikosteroidlerin fizyolojik dozu (≤10 mg/gün prednizon veya eşdeğeri) hariç, sistemik kortikosteroidlerin veya immünosupresanların kullanılması, durvalumabın farmakodinamik aktivitesi ve etkililiği ile potansiyel etkileşimi nedeniyle önerilmemektedir. Bununla birlikte, immün aracılı advers reaksiyonların tedavi

    edilmesi için durvalumaba başlandıktan sonra sistemik kortikosteroidler veya diğer immünosupresanlar kullanılabilir (bkz. bölüm 4.4).

    Durvalumab ile hiçbir formal farmakokinetik (FK) ilaç-ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. Durvalumabın primer eliminasyon mekanizmaları hedef aracılı dağılım veya retiküloendotelyal sistem yoluyla protein katabolizması olduğundan, metabolik ilaç-ilaç etkileşimi beklenmemektedir. Durvalumab ve kemoterapi arasındaki FK ilaç-ilaç etkileşimi CASPIAN çalışmasında değerlendirilmiş olup, durvalumab ile eşzamanlı tedavinin, etoposid, karboplatin ya da sisplatinin FK'sini etkilemediğini göstermiştir. Bunun yanı sıra, popülasyon FK analizine dayanarak, eşzamanlı kemoterapi tedavisi durvalumabın FK'sini anlamlı şekilde etkilememiştir.

    Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

    Böbrek yetmezliği:

    Hafif ya da orta şiddetli böbrek yetersizliği olan hastalarda IMFINZI için önerilen herhangi bir doz ayarlanması mevcut değildir. Şiddetli böbrek yetersizliği olan hastalardan elde edilen veriler bu popülasyonla ilgili sonuçlar çıkarmak açısından için çok sınırlıdır (bkz. bölüm 5.2).

    Karaciğer yetmezliği:

    Orta seviyeli ila şiddetli karaciğer yetersizliği bulunan hastalardan elde edilmiş veriler sınırlıdır. Durvalumabın klirensinde hepatik süreçlerin katılımının küçük olması nedeniyle, maruziyet açısından herhangi bir fark beklenmediğinden, karaciğer yetersizliği olan hastalar için önerilen herhangi bir IMFINZI dozu ayarlaması bulunmamaktadır (bkz. bölüm 5.2).

    Pediyatrik popülasyon:

    IMFINZITM'nin güvenliliği ve etkililiği 18 yaşın altındaki ergenlerde ve çocuklarda belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

    Geriyatrik popülasyon:

    Yaşlı hastalar (≥65 yaş) için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1 ve Bölüm 5.2). 75 yaş veya üzeri hastalar hakkındaki veriler sınırlıdır.

    4.6. Gebelik ve laktasyon

    Gebelik Kategorisi: C

    Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

    Çocuk doğurma potansiyeline sahip olan kadınlar durvalumab ile tedavi sırasında ve son durvalumab dozunun ardından en az 3 ay etkili bir kontrasepsiyon kullanmalıdır.

    Gebelik dönemi

    Hayvanlar üzerinde yapılan çalısmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelisim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelisim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. IMFINZITM gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

    Gebe kadınlarda durvalumab kullanımıyla ilgili veri yoktur. Etki mekanizmasına dayanarak durvalumab, gebeliğin sürdürülmesi üzerinde etki potansiyeline sahiptir ve bir fare allojenik gebelik modelinde PD-L1 sinyalinin bozulmasının fetal kayıpta bir artışla sonuçlandığı gösterilmiştir. Durvalumab ile yapılan hayvan çalışmaları üreme toksisitesi için bir gösterge değildir (bkz. Bölüm 5.3). İnsan IgG1'in plasenta bariyerini geçtiği bilinmektedir ve durvalumabın plasentadan geçtiği hayvan çalışmalarında doğrulanmıştır. Durvalumab, bir gebe kadına verildiğinde fetusa zarar verebilir ve gebelik sırasında ve tedavi uygulaması sırasında ve son dozun ardından en az 3 ay süresince etkili bir kontrasepsiyon kullanmayan kadınlarda önerilmez.

    Laktasyon dönemi

    Durvalumabın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sinomolgus maymunlarından elde edilen mevcut toksikolojik veriler, doğumdan sonra 28. Günde anne sütünde düşük durvalumab düzeyleri olduğunu ortaya koymuştur (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda, antikorlar anne sütüne geçebilir, ancak emilim ve yenidoğana zarar verme potansiyeli bilinmemektedir. Bununla birlikte, emzirilen çocuk açısından potansiyel risk dışlanamaz. Çocuk için emzirmenin yararı ve kadın için tedavinin yararı göz önünde bulundurularak, emzirmenin kesilmesi ya da durvalumab tedavisinden kaçınılması hakkında bir karar verilmelidir.

    Üreme yeteneği/Fertilite

    Durvalumabın insanlarda veya hayvanlarda fertilite üzerindeki muhtemel etkileri hakkında bilgi bulunmamaktadır.

    4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

    Durvalumabın araç ve makine kullanımı üzerinde herhangi bir etkisi yoktur veya göz ardı edilebilir düzeydedir.

    4.8. İstenmeyen etkiler

    Güvenlilik profilinin özeti

    Monoterapi olarak IMFINZI'nin güvenliliği, çok sayıda tümör tipinde 3006 hastadan toplanan verilere dayanmaktadır. IMFINZI her 2 haftada bir 10 mg/kg ya da her 4 haftada bir 20 mg/kg dozunda uygulanmıştır.

    En sık görülen advers reaksiyonlar (>%10) öksürük/balgamlı öksürük (%21,5), diyare (%16,3), döküntü (%16,0), pireksi (%13,8), üst solunum yolu enfeksiyonları (%13,5), karın ağrısı (%12,7), prürit (%10,8) ve hipotiroidizm (%10,1) olmuştur.

    Kemoterapi ile kombinasyon halinde verilen IMFINZI'nin güvenliliği, 265 KHAK hastasındaki verilere dayanmaktadır. IMFINZI her 3 haftada bir kemoterapi ile kombinasyon halinde ardından her 4 haftada bir monoterapi olarak 1500 mg dozunda uygulanmıştır. En sık görülen (>%20) advers reaksiyonlar nötropeni (%48,7), anemi (%38,5), bulantı (%33,6), yorgunluk (%32,1),

    alopesi (%31,3), trombositopeni (%21,1) ve lökopeni (%20,0) olmuştur.

    Advers reaksiyonların tablolaştırılmış özeti

    Tablo 3'de, monoterapi güvenlilik veri kümesinde ve CASPIAN çalışmasında kemoterapi ile kombinasyon halinde IMFINZI ile tedavi edilen hastalardaki advers reaksiyonların insidansı listelenmiştir. Advers ilaç reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına göre listelenmektedir. Her bir sistem organ sınıfı içinde, advers ilaç reaksiyonları azalan sıklık sırasıyla verilmektedir. Her bir AİR için karşılık gelen frekans kategorisi şöyle tanımlanmaktadır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerden hesaplanamıyor). Her bir sıklık grubu içinde, advers ilaç reaksiyonları azalan ciddilik sıralamasıyla verilmektedir.

    Tablo 3. IMFINZI monoterapisi ve kemoterapi ile kombinasyon halinde IMFINZI ile tedavi edilen hastalardaki advers ilaç reaksiyonları

    IMFINZI Monoterapisi

    Kemoterapi ile Kombine IMFINZI

    Herhangi bir Derece (%)

    Derece 3-4 (%)

    Herhangi bir Derece (%)

    Derece 3-4 (%)

    Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar

    Üst solunum yolu enfeksiyonları

    Çok yaygın

    13,5

    0,2

    Yaygın

    9,1

    0,4

    Pnömoni

    Yaygın

    8,9

    3,5

    Yaygın

    5,7

    1,9

    Oral kandidiyazis

    Yaygın

    2,1

    0

    Yaygın olmayan

    0,8

    0

    Dental ve oral yumuşak doku enfeksiyonları

    Yaygın

    1,7

    < 0,1

    Yaygın

    1,1

    0

    Influenza

    Yaygın

    1,6

    < 0,1

    Yaygın olmayan

    0,4

    0

    Kan ve lenf sistemi hastalıkları

    Nötropenie

    Çok yaygın

    48,7

    29,1

    Anemi

    Çok yaygın

    38,5

    9,1

    Trombositopenif

    Çok yaygın

    21,1

    6,8

    Lökopenig

    Çok yaygın

    20,0

    7,9

    Febril nötropeni

    Yaygın

    6,4

    5,3

    Pansitopeni

    Yaygın

    3,0

    1,5

    İmmün trombositopeni

    Seyrek

    <0,1

    <0,1

    Endokrin hastalıkları

    Hipotiroidizm

    Çok yaygın

    10,1

    0,2

    Yaygın

    9,4

    0

    Hipertiroidizm

    Yaygın

    4,6

    0

    Yaygın

    9,8

    0

    Tiroiditj

    Yaygın olmayan

    0,8

    < 0,1

    Yaygın

    1,5

    0

    Adrenal yetmezlik

    Yaygın olmayan

    0,6

    < 0,1

    Yaygın

    1,1

    0

    Tip 1 diabetes mellitus

    Seyrek

    < 0,1

    < 0,1

    Yaygın olmayan

    0,8

    0,8

    IMFINZI Monoterapisi

    Kemoterapi ile Kombine IMFINZI

    Herhangi bir Derece (%)

    Derece 3-4 (%)

    Herhangi bir Derece (%)

    Derece 3-4

    (%)

    Hipofizit/Hipopitüitarizm

    Seyrek

    < 0,1

    < 0,1

    Diabetes insipidus

    Seyrek

    < 0,1

    < 0,1

    Metabolizma ve beslenme hastalıkları

    İştahta azalma

    Çok yaygın

    18,1

    0,8

    Sinir sistemi hastalıkları

    Miyastenia gravis

    Seyrek

    < 0,1

    Enfektif olmayan ensefalit

    Bilinmiyor

    Menenjit

    Seyrek

    < 0,1

    < 0,1

    Guillain-Barré sendromu

    Bilinmiyor

    Kardiyak hastalıklar

    Miyokardit

    Seyrek

    < 0,1

    < 0,1

    Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar

    Öksürük/Balgamlı Öksürük

    Çok yaygın

    21,5

    0,4

    Çok yaygın

    14,7

    0,8

    Pnömonit

    Yaygın

    3,8

    0,9

    Yaygın

    2,6

    0,8

    Disfoni

    Yaygın

    3,1

    < 0,1

    Yaygın olmayan

    0,8

    0

    İnterstisyel akciğer hastalığı

    Yaygın olmayan

    0,6

    0,1

    Yaygın olmayan

    0,8

    0

    Gastrointestinal hastalıklar

    Diyare

    Çok yaygın

    16,3

    0,6

    Yaygın

    9,8

    1,1

    Abdominal ağrı

    Çok yaygın

    12,7

    1,8

    Yaygın

    8,7

    0,4

    Kolit

    Yaygın olmayan

    0,9

    0,3

    Yaygın olmayan

    0,8

    0

    Bulantı

    Çok yaygın

    33,6

    0,4

    Konstipasyon

    Çok yaygın

    16,6

    0,8

    Kusma

    Çok yaygın

    14,7

    0

    Stomatit

    Yaygın

    6,0

    0,4

    Hepatobilier hastalıklar

    Aspartat aminotransferazda artış veya Alanin

    aminotransferazda artış

    Yaygın

    8,1

    2,3

    Yaygın

    8,7

    1,9

    Hepatit

    Yaygın olmayan

    0,8

    0,4

    Yaygın

    1,9

    1,1

    Deri ve deri altı doku hastalıkları

    Döküntü

    Çok yaygın

    16,0

    0,6

    Yaygın

    9,4

    0

    Pruritus

    Çok yaygın

    10,8

    < 0,1

    Yaygın

    7,5

    0

    Gece terlemesi

    Yaygın

    1,6

    < 0,1

    Yaygın olmayan

    0,4

    0

    Dermatit

    Yaygın olmayan

    0,7

    < 0,1

    Yaygın

    1,5

    0

    IMFINZI Monoterapisi

    Kemoterapi ile Kombine IMFINZI

    Herhangi bir Derece (%)

    Derece 3-4 (%)

    Herhangi bir Derece (%)

    Derece 3-4

    (%)

    Alopesi

    Çok yaygın

    31,3

    1,1

    Pemfigoid

    Seyrek

    < 0,1

    0

    Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları

    Miyalji

    Yaygın

    5,9

    < 0,1

    Yaygın

    3,4

    0

    Miyozit

    Yaygın olmayan

    0,2

    < 0,1

    Polimiyozit

    Seyrek

    < 0,1

    < 0,1

    Böbrek ve idrar yolu hastalıkları

    Kan kreatininde artış

    Yaygın

    3,5

    < 0,1

    Yaygın

    1,9

    0

    Disüri

    Yaygın

    1,3

    0

    Yaygın

    1,9

    0

    Nefrit

    Yaygın olmayan

    0,3

    < 0,1

    Non-infektif sistit

    Seyrek

    < 0,1

    0

    Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar

    Pireksi

    Çok yaygın

    13,8

    0,3

    Yaygın

    8,3

    0

    Periferik ödem

    Yaygın

    9,7

    0,3

    Yaygın

    6,4

    0,8

    Yorgunluk

    Çok yaygın

    32,1

    3,4

    Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar

    İnfüzyon ile ilişkili reaksiyon

    Yaygın

    1,6

    0,2

    Yaygın

    1,9

    0,4

    a larenjit, nazofarenjit, peritonsiller apse, farenjit, rinit, sinüzit, tonsillit, trakeobronşit ve üst solunum enfeksiyonunu içerir.

    b akciğer enfeksiyonu, pneumocystis jirovecii pnömonisi, pnömoni, adenoviral pnömoni, bakteriyel pnömoni, sitomegaloviral pnömoni, haemophilus pnömonisi, pnömokokal pnömoni, streptokokal pnömoni, kandida pnömonisi ve legionella pnömonisini içerir.

    c ölümle sonuçlanma dahil.

    d gingivit, oral enfeksiyon, periodontit, dental pulpit, diş apsesi ve diş enfeksiyonunu içerir.

    e nötropeni ve nötrofil sayısında düşüşü kapsar.

    f trombositopeni ve trombosit sayısında düşüşü kapsar.

    g lökopeni ve lökosit sayısında düşüşü kapsar.

    h otoimmün hipotrioidizm, hipotiroidizmi kapsar.

    i hiperthiroidizm ve Basedow hastalığını kapsar.

    j otoimmün tiroidit, tiroidit, subakut tiroiditi kapsar.

    k AstraZeneca destekli klinik çalışmalarda birleştirilen veri kümesi dışında bildirilen sıklık seyrek şeklinde olup, Derece > 2 olay bulunmamaktadır.

    l otoimmün ensefalit ve ensefaliti kapsar.

    m menenjit ve enfektif olmayan menenjiti kapsar.

    n karın ağrısı, alt karın ağrısı, üst karın ağrısı ile böğür ağrısını kapsar.

    o kolit, enterit, enterokolit ve proktiti kapsar.

    p stomatitis ve mukoza enflamasyonunu kapsar.

    q artan alanin aminotransferaz, artan aspartat aminotransferaz, artan hepatik enzim ve

    artan transaminazları kapsar.

    r hepatit, otoimmün hepatit, toksik hepatit, hepatosellüler hasar, akut hepatit, hepatotoksisite ve immün aracılı hepatiti kapsar.

    s eritematöz döküntü, jeneralize döküntü, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, papüler döküntü, pruritik döküntü, püstüler döküntü, eritem ve döküntüyü kapsar.

    t jeneralize pruritus ve pruritusu kapsar.

    u pemfigoid, bullöz dermatit ve pemfigusu kapsar. Tamamlanan ve devam eden çalışmalarda bildirilen sıklık yaygın olmayan şeklindedir.

    v polimiyozit (ölümcül), birleştirilmiş veri kümesinin dışında devam eden destekli bir klinik çalışmada, IMFINZI ile tedavi edilen bir hastada gözlenmiştir: herhangi bir derecede seyrek, Derece 3 veya 4 veya 5'te seyrek.

    w otoimmün nefrit, tübülointerstisyel nefrit, nefrit, glomerülonefrit ve membranöz glomerülonefriti kapsar.

    x periferik ödem ve periferik şişliği kapsar.

    z infüzyonla ilişkili reaksiyon ve dozlama günü ya da dozlamadan 1 gün sonra başlayan ürtikeri kapsar.

    Seçili advers reaksiyonların tanımı

    IMFINZI en yaygın olarak immün aracılı advers reaksiyonlarla ilişkilendirilmektedir. Ciddi reaksiyonlar da dahil olmak üzere bunların çoğu, uygun tıbbi tedavinin başlamasından veya IMFINZI'nin durdurulmasından sonra çözülmüştür. Aşağıdaki immün aracılı advers reaksiyonlara ilişkin veriler, PACIFIC çalışmasını ve durvalumabın onaylanmadığı endikasyonlarda farklı solid tümörleri bulunan hastalar üzerindeki çalışmaları da içeren 3006 hastayı kapsayan bir birleşik güvenlilik veri tabanını yansıtmaktadır. Bütün çalışmalarda IMFINZI, her 2 haftada bir 10 mg/kg, her 4 haftada bir 20 mg/kg veya her 3 ya da 4 haftada bir 1500 mg dozunda uygulanmıştır. Kemoterapi ile kombinasyon halinde verildiğinde IMFINZI için anlamlı advers reaksiyonların ayrıntıları, IMFINZI monoterapisine kıyasla klinik olarak önemli farklılıklar kaydedilmişse sunulmaktadır. Bu advers reaksiyonlara yönelik tedavi kılavuzları bölüm 4.4'te açıklanmıştır.

    İmmün aracılı pnömonit

    IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında (n = 3006 çoklu tümör tipi), immün aracılı pnömonit 107 (%3,6) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 23 (%0,8) hastadaki

    Derece 3, 2 (< %0,1) hastadaki Derece 4 ve 6 hastadaki (%0,2) Derece 5 olay dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 57 gündü (aralık: 2-785 gün). 107 hastanın 64'ü yüksek doz kortikosteroid tedavisi görmüştür (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) ve 2 hasta aynı zamanda infliksimab, 1 hasta da ayrıca siklosporin almıştır. IMFINZI 38 hastada durdurulmuştur. 58 hastada olaylar çözümlenmiştir.

    İmmün aracılı pnömonit, PACIFIC çalışmasında çalışmanın başlangıcından önceki 1 ila 42 gün içinde eşzamanlı kemoradyoterapi ile uygulanan tedaviyi tamamlayan hastalarda (%10,7), birleşik güvenlilik veri tabanındaki diğer hastalara (%2,2) kıyasla daha sık şekilde ortaya çıkmıştır.

    PACIFIC Çalışmasında, (IMFINZI kolunda n = 475, plasebo kolunda n = 234) immün aracılı pnömonit, IMFINZI uygulanan gruptaki 51 (%10,7) hastada ve plasebo grubunda yer alan 16

    (%6,8) hastada ortaya çıkmıştır ve IMFINZI alan 8 (%1,7) hastada ve plasebo alan 6 (%2,6) hastada ortaya çıkan Derece 3 olaylar ile IMFINZI alan 4 (%0,8) hastada ve plasebo alan 3 (%1,3) hastada ortaya çıkan Derece 5 (ölümcül) olaylar buna dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre IMFINZI uygulanan grupta 53 gün (aralık: 1-341 gün), plasebo grubunda ise 55,5 gün (aralık: 0-231 gün) olarak belirlenmiştir. IMFINZI uygulanan grupta 51 hastanın 44'ü sistemik kortikosteroid tedavisi görmüştür ve bunların 28'ine yüksek doz (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) kortikosteroid tedavisi uygulanmış, 2 hasta ise aynı zamanda infliksimab almıştır. Plasebo grubunda 16 hastanın 11'i sistemik kortikosteroid tedavisi görmüştür ve bunların 9'una yüksek doz (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) kortikosteroid tedavisi uygulanmıştır. IMFINZI uygulanan gruptaki 27 hastada, plasebo uygulanan grupta ise 6 hastada olay çözümlenmiştir.

    İmmün aracılı hepatit

    IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı hepatit 36 (%1,2) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 19 (%0,6) hastadaki Derece 3, 1 (<%0,1) hastadaki Derece 4 ve 2 (< %0,1) hastadaki Derece 5 (ölümcül) olay dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 67 gün (aralık: 7-333 gün) olarak belirlenmiştir. 36 hastanın 25'i yüksek doz kortikosteroid tedavisi görmüştür (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri). İki hasta da aynı zamanda mikofenolat tedavisi görmüştür. IMFINZI 7 hastada durdurulmuştur. 22 hastada olaylar çözümlenmiştir.

    İmmün aracılı kolit

    IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı kolit veya diyare 52 (%1,7) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 9 (%0,3) hastadaki Derece 3 ve 2 (< %0,1) hastadaki Derece 4 olay dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 73 gün (aralık: 1-394 gün) olarak belirlenmiştir. 52 hastanın 34'ü yüksek doz kortikosteroid tedavisi görmüştür (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri). Bir hasta aynı zamanda infliksimab, 1 hasta da aynı zamanda mikofenolat almıştır. IMFINZI 9 hastada durdurulmuştur. 39 hastada olaylar çözümlenmiştir.

    İmmün aracılı endokrinopatiler

    İmmün aracılı hipotiroidizm

    IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı hipotiroidizm 222 (%7,4) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 4 (%0,1) hastadaki Derece 3 olay dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 85 gün (aralık: 1-562 gün) olarak belirlenmiştir. 222 hastanın 218'ine hormon replasman tedavisi uygulanmıştır ve beş hasta hipotiroidizm için yüksek doz kortikosteroid tedavisi (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) ve takiben hormon replasmanı almıştır. Hastaların hiçbirinde IMFINZI immün aracılı hipotiroidizm nedeniyle durdurulmamıştır.

    İmmün aracılı hipertiroidizm

    IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı hipertiroidizm 43 (%1,4) hastada ortaya çıkmıştır, Derece 3 veya 4 vaka gözlenmemiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 43 gün (aralık: 1-196 gün) olarak belirlenmiştir. 43 hastanın 39'u ilaç tedavisi görmüştür (tiyamazol, karbimazol, propiltiyourasil, perklorat, kalsiyum kanal blokeri veya beta bloker), 11 hasta sistemik kortikosteroidler almıştır ve bu 11 hastanın 4'ü yüksek doz (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) kortikosteroid tedavisi görmüştür. Bir hastada IMFINZI

    immün aracılı hipertiroidizm nedeniyle durdurulmuştur. 35 hastada olay çözümlenmiştir. On sekiz hasta hipertiroidizmi takiben hipotiroidizm yaşamıştır.

    İmmün aracılı tiroidit

    IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı tiroidit 11 (%0,4) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 2 (<%0,1) hastadaki Derece 3 olay dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 41 gün (aralık: 14-106 gün) olarak belirlenmiştir. 11 hastanın 9'u hormon replasman tedavisi görmüş, 1 hastaya yüksek doz kortikosteroid (en az günde 40 mg prednizon veya eşdeğeri) ardından hormon replasmanı uygulanmıştır. Bir hastada IMFINZI immün aracılı tiroidit nedeniyle durdurulmuştur. İki hastada tiroidit ardından hipotiroidizm görülmüştür.

    İmmün aracılı adrenal yetmezlik

    IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı adrenal yetersizlik 12 (%0,4) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 3 (< %0,1) hastadaki Derece 3 olay dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 145,5 gün (aralık: 20-547 gün) olarak belirlenmiştir. 12 hastanın tümü sistemik kortikosteroid tedavisi görmüştür; 12 hastanın 4'üne yüksek doz (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) kortikosteroid tedavisi uygulanmıştır. Hastaların hiçbirinde IMFINZI immün aracılı adrenal yetersizlik nedeniyle durdurulmamıştır. 3 hastada olay çözümlenmiştir.

    İmmün aracılı Tip 1 diabetes mellitus

    IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı tip 1 diabetes mellitus 1 (<%0,1) hastada ortaya çıkmıştır (Derece 3). Olay ortaya çıkana kadar geçen süre 43 gün olmuştur. Hasta endokrin tedavisi almış ve IMFINZI immün aracılı tip 1 diabetes mellitus nedeniyle durdurulmuştur. Hastanın olayı çözümlenmiştir.

    İmmün aracılı hipofizit/hipopitütiarizm

    IMFINZI monoterapisi ile birleştirilmiş güvenlilik veri tabanında, immün aracılı hipofizit/hipopitüitarizm 2 (<%0,1) hastada (Derece 3) görülmüştür. Olaylar ortaya çıkana kadar geçen süre 44 gün ve 50 gün olmuştur. Her iki hasta yüksek doz kortikosteroid tedavisi (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) almış ve bir hastada IMFINZI immün aracılı hipofizit/hipopituitarizm nedeniyle durdurulmuştur.

    İmmün aracılı nefrit

    IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı nefrit 9 (%0,3) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 2 (< %0,1) hastadaki Derece 3 olay dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 87 gün (aralık: 29-393 gün) olarak belirlenmiştir. Altı hasta (%0,2) yüksek doz kortikosteroid tedavisi görmüştür (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) ve 1 hasta ayrıca mikofenolat almıştır. Beş hastada IMFINZI durdurulmuştur. 6 hastada olaylar çözümlenmiştir.

    İmmün aracılı döküntü

    IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı döküntü veya dermatit (pemfigoid dahil) 45 (%1,5) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 12 (%0,4) hastadaki Derece 3 olay dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 41 gün (aralık: 4-333 gün) olarak belirlenmiştir. 45 hastanın 20'si yüksek doz kortikosteroid tedavisi görmüştür (günde en az 40

    mg prednizon veya eşdeğeri). IMFINZI 3 hastada durdurulmuştur. 31 hastada olaylar çözümlenmiştir.

    İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

    IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar 49 (%1,6) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 5 (%0,2) hastadaki Derece 3 olay dahildir. Derece 4 ya da 5 olay yoktur.

    Laboratuar Anomalileri

    Durvalumab monoterapisi ile tedavi uygulanan hastalarda, başlangıçtan itibaren Derece 3 veya 4 laboratuvar anormalliği yaşayan hastaların oranı aşağıdaki gibidir: artan alanin aminotransferaz için %2,4; artan aspartat aminotransferaz için %3,6; artan kan kreatinini için %0,5; artan amilaz için %5,7 ve artan lipaz için %5,6. TSH'de başlangıçta ≤ NÜS'den herhangi bir derece> NÜS'ye kayma yaşayan hastaların oranı %18,8 ve TSH'de başlangıçta ≥ NAS olan herhangi bir derece

    <NAS'ye kayma %18,1'dir.

    Kemoterapi ile kombinasyon halinde durvalumab tedavisi gören hastalarda, başlangıçtan itibaren Derece 3 veya 4 laboratuar anomalisi gelişen hastaların oranı aşağıdaki gibiydir: artan alanin aminotransferaz için %4,9; artan aspartat aminotransferaz için %4,6; artan kan kreatinini için

    %3,4; artan amilaz için %4,8 ve artan lipaz için %8,1. TSH'de başlangıçta ≤ NÜS'den herhangi bir derece> NÜS'e kayma yaşayan hastaların oranı %17,7 ve TSH'de başlangıçta ≥ NAS olan herhangi bir derece <NAS'ye kayma %31,3'tür.

    İmmünojenisite

    Monoterapi olarak IMFINZI'nin immünojenitesi, 2 haftada bir 10 mg/kg veya tek ajan olarak her

    4 haftada bir 20 mg/kg IMFINZI ile tedavi uygulanan ve anti-ilaç antikor (ADA) varlığı açısından değerlendirilebilir olan 2280 hastadaki birleştirilmiş verilere dayanmaktadır. Altmış üç hastanın (%3,0) tedaviyle ortaya çıkan ADA testi pozitiftir. Durvalumaba yönelik nötralize edici antikorlar (nAb) hastaların %0,5'inde (12/2280) tespit edilmiştir. ADA'ların varlığı güvenlilik üzerinde klinik açıdan anlamlı etki ortaya çıkarmamıştır. ADA'nın etkililik üzerindeki etkisinin belirlenmesi için hasta sayısı yeterli değildir. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre ADA açısından pozitif hastalarda hafifçe daha düşük maruziyet beklenmektedir, fakat FK maruziyetteki azalma tipik bir hastayla karşılaştırıldığında %30'un altındadır ve klinik açıdan anlamlı kabul edilmemektedir.

    CASPIAN çalışmasında, her 3 haftada bir kemoterapi ile kombinasyon halindeki IMFINZI 1500 mg ile tedavi edilen ve ADA varlığı açısından değerlendirilebilen 201 hastadan 0 (%0) hastanın tedaviyle ortaya çıkan ADA testi pozitiftir. Tedaviyle ortaya çıkan ADA'nın, durvalumab FK, klinik güvenliliği ve etkililiği üzerindeki etkisi ölçülebilir değildir çünkü hiçbir hasta numunesi tedaviyle ortaya çıkan durvalumab ADA testinde pozitif sonuç vermemiştir.

    Yaşlılar

    Yaşlılar (≥ 65 yaş) ile daha genç hastalar arasında güvenlilik açısından genel olarak farklılık bildirilmemiştir. 75 yaş veya üzeri KHDAK ve YE-KHAK hastalarından elde edilmiş veriler sınırlıdır.

    Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

    Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

    4.9. Doz aşımı ve tedavisi

    Durvalumab ile doz aşımı konusunda herhangi bir bilgi yoktur. Doz aşımı durumunda, hastaların advers reaksiyon belirtileri veya semptomları açısından yakından izlenmesi ve derhal uygun semptomatik tedaviye başlanması önerilir.