4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

IMFINZI PD-L1 düzeyi %1 ve üzeri olan, rezeke edilemeyen lokal ileri küçük hücreli dışı akciğer kanserinde (KHDAK), platin bazlı kemoradyoterapi sonrası progresyon görülmeyen yetişkin hastaların tedavisinde monoterapi olarak endikedir. Tedavi süresi fayda gören hastalarda 1 yıla kadar olup progresyon geliştiğinde kesilmelidir. Durvalumab kullanan hastalarda daha sonraki basamaklarda PD-1 ve PD-L1 antikoru kullanılamaz. EGFR, ALK ve ROS-1 mutasyonu bulunan hastalarda IMFINZI kullanılamaz.

Performans durumu 0-1 olan yaygın evre küçük hücreli akciğer kanseri (YE-KHAK) erişkin hastalarının birinci basamak tedavisinde 4 kür etoposid ve karboplatin ya da sisplatin ile kombinasyon ve ardından idame monoterapi olarak progresyona kadar IMFINZI endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Tedavi, kanser tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalı ve takip edilmelidir. Lokal olarak ilerlemiş KHDAK hastaları için PD-L1 testi

Lokal olarak ilerlemiş KHDAK hastaları, valide edilmiş bir testle doğrulanmış PD-L1 tümör

ekspresyonuna dayanarak tedavi açısından değerlendirilmelidir (bkz. bölüm 5.1).

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

IMFINZITM monoterapisi için önerilen doz ve kemoterapi ile kombinasyon halindeki IMFINZI için önerilen doz Tablo 1'de sunulmaktadır. IMFINZI, 1 saat boyunca intravenöz infüzyonla uygulanır.

Tablo 1. Önerilen IMFINZI Dozu

Endikasyon	Önerilen IMFINZI Dozu	Tedavi Süresi
Lokal Olarak İlerlemiş KHDAK	2 haftada bir 10 mg/kg	Hastalık progresyonuna, kabul edilemez toksisiteye kadar veya maksimum 12 ay boyunca
YE-KHAK	4 kür boyunca her 3 haftada (21 gün) bir kemoterapi ile kombinasyon halinde 1500 mg ardından her 4 haftada bir monoterapi olarak 1500 mg	Hastalık progresyonuna veya kabul edilemez toksisiteye kadar

a Hastalık progresyonu doğrulanana kadar, hastalık progresyonuna ilişkin başlangıç kanıtı olan klinik açıdan stabil hastalar için tedaviye devam edilmesi önerilmektedir.

b Vücut ağırlığı 30 kg veya daha az olan hastalar, 4 kür boyunca her 3 haftada (21 gün) bir kemoterapi ile kombinasyon halinde IMFINZI 20 mg/kg'a eşdeğer ağırlığa dayalı doz ve ardından ağırlık 30 kg'ın üzerine çıkana kadar 4 haftada bir monoterapi olarak 20 mg/kg almalıdır.

c IMFINZI aynı gün kemoterapiden önce uygulanır.

d IMFINZI kemoterapi ile kombinasyon halinde uygulandığında, dozlama bilgileri için etoposid ve karboplatin ya da sisplatin ait Kullanma Talimatlarına bakın.

Dozun yükseltilmesi veya azaltılması önerilmemektedir. Hasta bazında güvenlilik ve tolerabilite esas alınarak dozlara ara verilmesi veya tedavinin kesilmesi gerekebilir.

İmmün aracılı advers reaksiyonların tedavisine ilişkin açıklamalar Tablo 2'de yer almaktadır (ayrıca bkz. Bölüm 4.4).

Tablo 2. IMFINZI için önerilen tedavi modifikasyonları ve tedavi önerileri

Advers reaksiyonlar	Şiddeti	IMFINZI Tedavi Modifikasyonu	Aksi Belirtilmedikçe Kortikosteroid Tedavisi
İmmün aracılı pnömonit/interstisyel akciğer hastalığı	Derece 2	Dozlara ara verilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.
	Derece 3 veya 4	Tamamen kesilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.
İmmün aracılı hepatit	Derece 2 ile ALT veya AST >3-5 x NÜS ve/veya toplam bilirubin >1.5-3 x NÜS	Dozlara ara verilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.
	Derece 3 ile AST veya ALT ≤8 x NÜS veya toplam bilirubin ≤5 x NÜS
	Derece 3 ile AST veya ALT >8 x NÜS veya toplam bilirubin >5 x NÜS	Tamamen kesilir
	Başka bir neden olmadan eşzamanlı ALT veya AST >3 x NÜS ve toplam bilirubin >2 x NÜS
İmmün aracılı kolit veya diyare	Derece 2 veya 3	Dozlara ara verilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.
	Derece 4	Tamamen kesilir
İmmün aracılı hipertiroidizm, tiroidit	Derece 2-4	Klinik olarak stabil olana kadar dozlara ara verilir	Semptomatik tedavi (bkz. Bölüm 4.8)
İmmün aracılı hipotiroidizm	Derece 2-4	Değişiklik yok	Klinik gerekliliğe göre tiroid hormonu replasman tedavisi başlatılır.
İmmün aracılı adrenal yetmezlik veya hipofizit/ hipopitüitarizm	Derece 2-4	Klinik olarak stabil olana kadar dozlara ara verilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır ve klinik gerekliliğe

Advers reaksiyonlar	Şiddeti	IMFINZI Tedavi Modifikasyonu	Aksi Belirtilmedikçe Kortikosteroid Tedavisi
			göre hormon replasman tedavisi başlatılır.
İmmün aracılı tip 1 diabetes mellitus	Derece 2-4	Değişiklik yok	Klinik gerekliliğe göre insülin ile tedavi başlatılır.
İmmün aracılı nefrit	Derece 2 ile serum kreatinin >1,5-3 x (NÜS veya başlangıç değeri)	Dozlara ara verilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.
	Derece 3 ile serum kreatinin >3x başlangıç değeri veya >3-6 x NÜS; Derece 4 ile serum kreatinin >6 x NÜS	Tamamen kesilir
İmmün aracılı döküntü veya dermatit (pemfigoid dahil)	>1 hafta süren Derece 2	Dozlara ara verilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.
	Derece 3
	Derece 4	Tamamen kesilir
İmmün aracılı miyokardit	Derece 2	Dozlara ara verilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.
	Derece 3 veya 4, veya pozitif biyopsili herhangi bir Derece	Tamamen kesilir
İmmün aracılı Miyozit/polimiyozit	Derece 2 veya 3	Dozlara ara verilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.
	Derece 4	Tamamen kesilir
İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar	Derece 1 veya 2	İnfüzyona ara verilir veya hızı yavaşlatılır	Sonraki infüzyon reaksiyonlarının profilaksisi için premedikasyon düşünülebilir.
	Derece 3 veya 4	Tamamen kesilir
Enfeksiyon	Derece 3 veya 4	Klinik olarak stabil olana kadar dozlara ara verilir

Advers reaksiyonlar	Şiddeti	IMFINZI Tedavi Modifikasyonu	Aksi Belirtilmedikçe Kortikosteroid Tedavisi
Miyastenia gravis	Derece 2	Dozlara ara verilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.
	Solunum veya otonomik yetmezlik belirtileri olan herhangi bir derece	Tamamen kesilir
	Derece 3 veya 4
Diğer immün aracılı yan etkiler	Derece 3	Dozlara ara verilir	1 ila 2 mg/kg/gün prednizon veya eşdeğeri başlatılır, ardından doz azaltılır.
	Derece 4	Tamamen kesilir

	Advers Olaylar için Ortak Terminoloji Kriterleri, versiyon 4.03. ALT: alanin aminotransferaz; AST: aspartat aminotransferaz; NÜS: normalin üst sınırı.
	Kortikosteroidlere rağmen 2 ila 3 günde iyileşme görülmezse, derhal ilave immünosüpresif tedaviye başlanır. İyileşme (Derece 0) durumunda, kortikosteroid doz azaltımına başlanmalı ve en az 1 ay devam edilmelidir. Sonrasında klinik karar doğrultusunda IMFINZI'ye devam edilebilir.
	Eğer yan etki 30 gün içinde ≤ Derece 1'e ulaşacak şekilde düzelmezse veya solunum yetmezliği belirtileri varsa, IMFINZI'yi kalıcı olarak kullanmayı durdurunuz.

İmmün aracılı advers reaksiyon şüphesinde etiyolojiyi doğrulamak ya da alternatif etiyolojileri dışlamak için yeterli değerlendirme gerçekleştirilmelidir. Advers reaksiyonun ciddiyetine bağlı olarak, IMFINZI'ye ara verilmeli ve kortikosteroidler uygulanmalıdır. Kötüleşme olması veya herhangi bir iyileşme görülmediği takdirde kortikosteroidlerin dozunu arttırmayı ve/veya ilave sistemik immünosupresanlar kullanmayı düşünün. Derece ≤1'e düzelme olduktan sonra, kortikosteroid dozunun azaltılmasına başlanmalıdır ve azaltım en az 1 ay sürmelidir. Advers reaksiyonlar düzelerek Derece ≤1'e gerilediği ve kortikosteroid dozu günde ≤10 mg prednizon veya eşdeğerine düşürüldüğü takdirde, ara verilmesini takip eden 12 hafta içinde IMFINZI tekrar başlatılabilir. Rekürren Derece 3 (şiddetli) immün aracılı advers reaksiyonlar ve replasman hormonları ile kontrol edilen endokrinopatiler hariç olmak üzere herhangi bir Derece 4 (yaşamı tehdit edici nitelikte) immün aracılı advers reaksiyonlar için IMFINZI kalıcı olarak kesilmelidir.

İmmün aracılı olmayan advers reaksiyonlar söz konusu olduğunda, Derece 2 ve 3 advers reaksiyonlar için Derece ≤1 veya başlangıç durumuna geri dönülene kadar IMFINZI'ye ara verin. Derece 4 advers reaksiyonlar söz konusu olduğunda (durdurma kararının eşlik eden klinik belirtilere/semptomlara ve klinik yargıya dayandırılması gerektiği Derece 4 laboratuvar anormallikleri hariç) IMFINZI kesilmelidir.

Uygulama şekli:

IMFINZITM intravenöz uygulama içindir. İntravenöz infüzyon çözeltisi halinde, 1 saat boyunca uygulanır.

Uygulama öncesinde bu tıbbi ürünün seyreltilmesi ile ilgili talimatlar için Bölüm 6.6'ya bakınız.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ya da orta şiddetli böbrek yetersizliği olan hastalarda IMFINZI için önerilen herhangi bir doz ayarlanması mevcut değildir. Şiddetli böbrek yetersizliği olan hastalardan elde edilen veriler bu popülasyonla ilgili sonuçlar çıkarmak açısından için çok sınırlıdır (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Orta seviyeli ila şiddetli karaciğer yetersizliği bulunan hastalardan elde edilmiş veriler sınırlıdır. Durvalumabın klirensinde hepatik süreçlerin katılımının küçük olması nedeniyle, maruziyet açısından herhangi bir fark beklenmediğinden, karaciğer yetersizliği olan hastalar için önerilen herhangi bir IMFINZI dozu ayarlaması bulunmamaktadır (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

IMFINZITM'nin güvenliliği ve etkililiği 18 yaşın altındaki ergenlerde ve çocuklarda belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar (≥65 yaş) için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1). 75 yaş veya üzeri hastalar hakkındaki veriler sınırlıdır.

4.3. Kontrendikasyonlar

IMFINZITM, durvalumaba veya Bölüm 6.1'de listelenen yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

İzlenebilirlik

Biyoteknolojik tıbbi ürünlerin izlenebilirliğini arttırmak için uygulanan ürünün ticari adı ve seri numarası açık şekilde kaydedilmelidir.

İmmün aracılı pnömonit

IMFINZITM alan hastalarda, sistemik kortikosteroidlerin kullanımını gerektiren ve net bir alternatif etiyolojinin olmaması ile tanımlanan immün aracılı pnömonit veya intersitisyel akciğer hastalığı görülmüştür.

Akciğerine radyasyon tedavisi uygulanan hastalarda radyasyon pnömoniti sık görülür ve pnömonit ile radyasyon pnömonitinin klinik prezentasyonu çok benzerdir. PACIFIC çalışmasında, çalışmanın başlamasından önceki 1 ila 42 gün içinde en az 2 kür eşzamanlı kemoradyoterapi ile uygulanan tedaviyi tamamlamış olan hastalarda pnömonit veya radyasyon pnömoniti IMFINZI ile tedavi uygulanan grupta 161 (%33,9) hastada, plasebo grubunda ise 58 (%24,8) hastada ortaya çıkmıştır ve bunların arasında Derece 3 (%3,4'e karşılık %3,0) ve Derece 5 (%1,1'e karşılık %1,7) olaylar da mevcuttur (bkz. bölüm 4.8).

Hastalar pnömonit veya radyasyon pnömonitinin belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. Pnömonit şüphesi, radyografik görüntüleme ile doğrulanmalı, diğer enfeksiyöz ve hastalıkla ilişkili etiyolojiler dışlanmalı ve bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

İmmün aracılı hepatit

IMFINZITM alan hastalarda, sistemik kortikosteroidlerin kullanımını gerektiren ve net bir alternatif etiyolojinin olmaması ile tanımlanan immün aracılı hepatit görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, IMFINZITM ile tedavi öncesinde ve tedavi sırasında periyodik olarak ve klinik değerlendirmeye dayanarak belirtildiği şekilde anormal karaciğer testlerine karşı takip edilmelidir. İmmün aracılı hepatit Bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

İmmün aracılı kolit

IMFINZITM alan hastalarda, sistemik kortikosteroidlerin kullanımını gerektiren ve net bir alternatif etiyolojinin olmaması ile tanımlanan immün aracılı kolit veya diyare görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, kolit veya diyarenin bulgu ve belirtilerine karşı takip edilmeli ve Bölüm

4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir. İmmün aracılı endokrinopatiler

İmmün aracılı hipotiroidizm, hipertiroidizm ve tiroidit

IMFINZI alan hastalarda immün aracılı hipotiroidizm, hipertiroidizm ve tiroidit ortaya çıkmıştır ve hipotiroidizm hipertiroidizmi izleyebilir (bkz. bölüm 4.8). Hastalar tedavi öncesinde ve tedavi sırasında periyodik olarak ve klinik değerlendirmeye dayanarak belirtildiği şekilde anormal tiroid fonksiyon testleri açısından izlenmelidir. İmmün aracılı hipotiroidizm, hipertiroidizm ve tiroidit bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

İmmün aracılı adrenal yetmezlik

IMFINZITM alan hastalarda immün aracılı adrenal yetmezlik görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, adrenal yetmezliğin klinik bulgu ve belirtileri açısından takip edilmelidir. Semptomatik adrenal yetmezlikte hastalar Bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

İmmün aracılı tip 1 diabetes mellitus

IMFINZITM alan hastalarda ilk olarak diyabetik ketoasidoz olarak ortaya çıkabilen ve erken teşhis edilmediği takdirde ölümcül olabilen immün aracılı tip 1 diabetes mellitus görülmüştür (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar, tip 1 diabetes mellitusun klinik bulgu ve belirtileri açısından takip edilmelidir. Semptomatik tip 1 diabetes mellitus hastaları Bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

İmmün aracılı hipofizit/hipopitüitarizm

IMFINZI alan hastalarda immün aracılı hipofizit veya hipopitüitarizm ortaya çıkmıştır (bkz. Bölüm 4.8). Hastalar hipofizit veya hipopitüitarizmin klinik belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. Semptomatik hipofizit veya hipopitüitarizm ortaya çıkması durumunda hastalar bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

İmmün aracılı nefrit

IMFINZITM alan hastalarda, sistemik kortikosteroidlerin kullanımını gerektiren ve net bir alternatif etiyolojinin olmaması ile tanımlanan immün aracılı nefrit görülmüştür (bkz. Bölüm

4.8). Hastalar, IMFINZITM ile tedavi öncesinde ve tedavi sırasında periyodik olarak anormal böbrek fonksiyon testlerine karşı takip edilmeli ve Bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

İmmün aracılı döküntü

IMFINZI alan hastalarda sistemik kortikosteroid kullanımı gerektiren ve net bir alternatif etiyolojisi olmayan immün aracılı döküntü veya dermatit (pemfigoid dahil) ortaya çıkmıştır (bkz. bölüm 4.8). PD-1 inhibitörleri ile tedavi uygulanan hastalarda Stevens-Johnson Sendromu veya toksik epidermal nekroliz olayları bildirilmiştir. Hastalar döküntü veya dermatit belirtileri ve semptomları açısından izlenmeli ve bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

Diğer immün aracılı advers reaksiyonlar

IMFINZI'nin etki mekanizması göz önüne alındığında, başka potansiyel immün aracılı advers reaksiyonlar ortaya çıkabilir. IMFINZI monoterapisi ile tedavi uygulanan hastalarda aşağıdaki immün aracılı advers reaksiyonlar gözlemlenmiştir: Miyastenia gravis, miyokardit, miyozit, polimiyozit, menenjit, ensefalit, Guillain-Barré sendromu, immün trombositopeni ve non-infektif sistit (bkz. Bölüm 4.8). Klinik çalışma programında yer alan hastalarda pankreatit olayları bildirilmiştir.

Hastalar belirtiler ve semptomlar açısından izlenmeli ve bölüm 4.2'de diğer immün aracılı advers reaksiyonlar için önerildiği şekilde yönetilmelidir.

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

Hastalar infüzyonla ilişkili reaksiyonların belirti ve semptomları açısından izlenmelidir. IMFINZI alan hastalarda infüzyonla ilişkili şiddetli reaksiyonlar bildirilmiştir (bkz. bölüm 4.8). İnfüzyonla ilişkili reaksiyonlar bölüm 4.2'de önerildiği şekilde yönetilmelidir.

Klinik çalışmalara dahil edilmeyen hastalar

Şunların görüldüğü hastalar klinik çalışmalara dahil edilmemiştir: başlangıçta ECOG performans skorunun ≥2 olması; çalışmanın başlamasından önceki 2 yıl içerisinde aktif veya önceden belgelenmiş otoimmün hastalık; immün yetmezlik öyküsü; şiddetli immün aracılı advers reaksiyon öyküsü; sistemik kortikosteroidlerin fizyolojik dozu hariç (≤ 10 mg/gün prednizon veya eşdeğeri) sistemik immünosupresyon gerektiren tıbbi durumlar; kontrol edilemeyen eşzamanlı hastalıklar; aktif tüberküloz veya hepatit B veya C veya HIV enfeksiyonu veya IMFINZI'nin başlamasından önceki veya sonraki 30 gün içinde canlı zayıflatılmış aşı uygulanan hastalar. Veri mevcut olmadığında, durvalumab bu popülasyonlarda potansiyel yarar/riskin bireysel bazda dikkatle değerlendirilmesinin ardından, dikkatli bir şekilde kullanılmalıdır.

YE-KHAK'li hastalarda IMFINZI ile eşzamanlı profilaktik kraniyal radyasyonun (PCI) güvenliliği bilinmemektedir.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Durvalumaba başlamadan önce, sistemik kortikosteroidlerin fizyolojik dozu (≤10 mg/gün prednizon veya eşdeğeri) hariç, sistemik kortikosteroidlerin veya immünosupresanların kullanılması, durvalumabın farmakodinamik aktivitesi ve etkililiği ile potansiyel etkileşimi nedeniyle önerilmemektedir. Bununla birlikte, immün aracılı advers reaksiyonların tedavi

edilmesi için durvalumaba başlandıktan sonra sistemik kortikosteroidler veya diğer immünosupresanlar kullanılabilir (bkz. bölüm 4.4).

Durvalumab ile hiçbir formal farmakokinetik (FK) ilaç-ilaç etkileşimi çalışması yapılmamıştır. Durvalumabın primer eliminasyon mekanizmaları hedef aracılı dağılım veya retiküloendotelyal sistem yoluyla protein katabolizması olduğundan, metabolik ilaç-ilaç etkileşimi beklenmemektedir. Durvalumab ve kemoterapi arasındaki FK ilaç-ilaç etkileşimi CASPIAN çalışmasında değerlendirilmiş olup, durvalumab ile eşzamanlı tedavinin, etoposid, karboplatin ya da sisplatinin FK'sini etkilemediğini göstermiştir. Bunun yanı sıra, popülasyon FK analizine dayanarak, eşzamanlı kemoterapi tedavisi durvalumabın FK'sini anlamlı şekilde etkilememiştir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:

Hafif ya da orta şiddetli böbrek yetersizliği olan hastalarda IMFINZI için önerilen herhangi bir doz ayarlanması mevcut değildir. Şiddetli böbrek yetersizliği olan hastalardan elde edilen veriler bu popülasyonla ilgili sonuçlar çıkarmak açısından için çok sınırlıdır (bkz. bölüm 5.2).

Karaciğer yetmezliği:

Orta seviyeli ila şiddetli karaciğer yetersizliği bulunan hastalardan elde edilmiş veriler sınırlıdır. Durvalumabın klirensinde hepatik süreçlerin katılımının küçük olması nedeniyle, maruziyet açısından herhangi bir fark beklenmediğinden, karaciğer yetersizliği olan hastalar için önerilen herhangi bir IMFINZI dozu ayarlaması bulunmamaktadır (bkz. bölüm 5.2).

Pediyatrik popülasyon:

IMFINZITM'nin güvenliliği ve etkililiği 18 yaşın altındaki ergenlerde ve çocuklarda belirlenmemiştir. Veri bulunmamaktadır.

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalar (≥65 yaş) için doz ayarlaması gerekli değildir (bkz. Bölüm 5.1 ve Bölüm 5.2). 75 yaş veya üzeri hastalar hakkındaki veriler sınırlıdır.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik Kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Çocuk doğurma potansiyeline sahip olan kadınlar durvalumab ile tedavi sırasında ve son durvalumab dozunun ardından en az 3 ay etkili bir kontrasepsiyon kullanmalıdır.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalısmalar, gebelik /ve-veya/ embriyonal/fetal gelisim /ve-veya/ doğum /ve-veya/ doğum sonrası gelisim üzerindeki etkiler bakımından yetersizdir (bkz. kısım 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir. IMFINZITM gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.

Gebe kadınlarda durvalumab kullanımıyla ilgili veri yoktur. Etki mekanizmasına dayanarak durvalumab, gebeliğin sürdürülmesi üzerinde etki potansiyeline sahiptir ve bir fare allojenik gebelik modelinde PD-L1 sinyalinin bozulmasının fetal kayıpta bir artışla sonuçlandığı gösterilmiştir. Durvalumab ile yapılan hayvan çalışmaları üreme toksisitesi için bir gösterge değildir (bkz. Bölüm 5.3). İnsan IgG1'in plasenta bariyerini geçtiği bilinmektedir ve durvalumabın plasentadan geçtiği hayvan çalışmalarında doğrulanmıştır. Durvalumab, bir gebe kadına verildiğinde fetusa zarar verebilir ve gebelik sırasında ve tedavi uygulaması sırasında ve son dozun ardından en az 3 ay süresince etkili bir kontrasepsiyon kullanmayan kadınlarda önerilmez.

Laktasyon dönemi

Durvalumabın insan sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Sinomolgus maymunlarından elde edilen mevcut toksikolojik veriler, doğumdan sonra 28. Günde anne sütünde düşük durvalumab düzeyleri olduğunu ortaya koymuştur (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlarda, antikorlar anne sütüne geçebilir, ancak emilim ve yenidoğana zarar verme potansiyeli bilinmemektedir. Bununla birlikte, emzirilen çocuk açısından potansiyel risk dışlanamaz. Çocuk için emzirmenin yararı ve kadın için tedavinin yararı göz önünde bulundurularak, emzirmenin kesilmesi ya da durvalumab tedavisinden kaçınılması hakkında bir karar verilmelidir.

Üreme yeteneği/Fertilite

Durvalumabın insanlarda veya hayvanlarda fertilite üzerindeki muhtemel etkileri hakkında bilgi bulunmamaktadır.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Durvalumabın araç ve makine kullanımı üzerinde herhangi bir etkisi yoktur veya göz ardı edilebilir düzeydedir.

4.8. İstenmeyen etkiler

Güvenlilik profilinin özeti

Monoterapi olarak IMFINZI'nin güvenliliği, çok sayıda tümör tipinde 3006 hastadan toplanan verilere dayanmaktadır. IMFINZI her 2 haftada bir 10 mg/kg ya da her 4 haftada bir 20 mg/kg dozunda uygulanmıştır.

En sık görülen advers reaksiyonlar (>%10) öksürük/balgamlı öksürük (%21,5), diyare (%16,3), döküntü (%16,0), pireksi (%13,8), üst solunum yolu enfeksiyonları (%13,5), karın ağrısı (%12,7), prürit (%10,8) ve hipotiroidizm (%10,1) olmuştur.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde verilen IMFINZI'nin güvenliliği, 265 KHAK hastasındaki verilere dayanmaktadır. IMFINZI her 3 haftada bir kemoterapi ile kombinasyon halinde ardından her 4 haftada bir monoterapi olarak 1500 mg dozunda uygulanmıştır. En sık görülen (>%20) advers reaksiyonlar nötropeni (%48,7), anemi (%38,5), bulantı (%33,6), yorgunluk (%32,1),

alopesi (%31,3), trombositopeni (%21,1) ve lökopeni (%20,0) olmuştur.

Advers reaksiyonların tablolaştırılmış özeti

Tablo 3'de, monoterapi güvenlilik veri kümesinde ve CASPIAN çalışmasında kemoterapi ile kombinasyon halinde IMFINZI ile tedavi edilen hastalardaki advers reaksiyonların insidansı listelenmiştir. Advers ilaç reaksiyonlar MedDRA sistem organ sınıfına göre listelenmektedir. Her bir sistem organ sınıfı içinde, advers ilaç reaksiyonları azalan sıklık sırasıyla verilmektedir. Her bir AİR için karşılık gelen frekans kategorisi şöyle tanımlanmaktadır: çok yaygın (≥1/10); yaygın (≥1/100 ila <1/10); yaygın olmayan (≥1/1.000 ila <1/100); seyrek (≥1/10.000 ila <1/1000); çok seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (mevcut verilerden hesaplanamıyor). Her bir sıklık grubu içinde, advers ilaç reaksiyonları azalan ciddilik sıralamasıyla verilmektedir.

Tablo 3. IMFINZI monoterapisi ve kemoterapi ile kombinasyon halinde IMFINZI ile tedavi edilen hastalardaki advers ilaç reaksiyonları

	IMFINZI Monoterapisi			Kemoterapi ile Kombine IMFINZI
	Herhangi bir Derece (%)		Derece 3-4 (%)	Herhangi bir Derece (%)		Derece 3-4 (%)
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar
Üst solunum yolu enfeksiyonları	Çok yaygın	13,5	0,2	Yaygın	9,1	0,4
Pnömoni	Yaygın	8,9	3,5	Yaygın	5,7	1,9
Oral kandidiyazis	Yaygın	2,1	0	Yaygın olmayan	0,8	0
Dental ve oral yumuşak doku enfeksiyonları	Yaygın	1,7	< 0,1	Yaygın	1,1	0
Influenza	Yaygın	1,6	< 0,1	Yaygın olmayan	0,4	0
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Nötropenie				Çok yaygın	48,7	29,1
Anemi				Çok yaygın	38,5	9,1
Trombositopenif				Çok yaygın	21,1	6,8
Lökopenig				Çok yaygın	20,0	7,9
Febril nötropeni				Yaygın	6,4	5,3
Pansitopeni				Yaygın	3,0	1,5
İmmün trombositopeni	Seyrek	<0,1	<0,1
Endokrin hastalıkları
Hipotiroidizm	Çok yaygın	10,1	0,2	Yaygın	9,4	0
Hipertiroidizm	Yaygın	4,6	0	Yaygın	9,8	0
Tiroiditj	Yaygın olmayan	0,8	< 0,1	Yaygın	1,5	0
Adrenal yetmezlik	Yaygın olmayan	0,6	< 0,1	Yaygın	1,1	0
Tip 1 diabetes mellitus	Seyrek	< 0,1	< 0,1	Yaygın olmayan	0,8	0,8

	IMFINZI Monoterapisi			Kemoterapi ile Kombine IMFINZI
	Herhangi bir Derece (%)		Derece 3-4 (%)	Herhangi bir Derece (%)		Derece 3-4 (%)
Hipofizit/Hipopitüitarizm	Seyrek	< 0,1	< 0,1
Diabetes insipidus	Seyrek	< 0,1	< 0,1
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
İştahta azalma				Çok yaygın	18,1	0,8
Sinir sistemi hastalıkları
Miyastenia gravis	Seyrek	< 0,1
Enfektif olmayan ensefalit	Bilinmiyor
Menenjit	Seyrek	< 0,1	< 0,1
Guillain-Barré sendromu	Bilinmiyor
Kardiyak hastalıklar
Miyokardit	Seyrek	< 0,1	< 0,1
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Öksürük/Balgamlı Öksürük	Çok yaygın	21,5	0,4	Çok yaygın	14,7	0,8
Pnömonit	Yaygın	3,8	0,9	Yaygın	2,6	0,8
Disfoni	Yaygın	3,1	< 0,1	Yaygın olmayan	0,8	0
İnterstisyel akciğer hastalığı	Yaygın olmayan	0,6	0,1	Yaygın olmayan	0,8	0
Gastrointestinal hastalıklar
Diyare	Çok yaygın	16,3	0,6	Yaygın	9,8	1,1
Abdominal ağrı	Çok yaygın	12,7	1,8	Yaygın	8,7	0,4
Kolit	Yaygın olmayan	0,9	0,3	Yaygın olmayan	0,8	0
Bulantı				Çok yaygın	33,6	0,4
Konstipasyon				Çok yaygın	16,6	0,8
Kusma				Çok yaygın	14,7	0
Stomatit				Yaygın	6,0	0,4
Hepatobilier hastalıklar
Aspartat aminotransferazda artış veya Alanin aminotransferazda artış	Yaygın	8,1	2,3	Yaygın	8,7	1,9
Hepatit	Yaygın olmayan	0,8	0,4	Yaygın	1,9	1,1
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Döküntü	Çok yaygın	16,0	0,6	Yaygın	9,4	0
Pruritus	Çok yaygın	10,8	< 0,1	Yaygın	7,5	0
Gece terlemesi	Yaygın	1,6	< 0,1	Yaygın olmayan	0,4	0
Dermatit	Yaygın olmayan	0,7	< 0,1	Yaygın	1,5	0

	IMFINZI Monoterapisi			Kemoterapi ile Kombine IMFINZI
	Herhangi bir Derece (%)		Derece 3-4 (%)	Herhangi bir Derece (%)		Derece 3-4 (%)
Alopesi				Çok yaygın	31,3	1,1
Pemfigoid	Seyrek	< 0,1	0
Kas-iskelet bozuklukları, bağ doku ve kemik hastalıkları
Miyalji	Yaygın	5,9	< 0,1	Yaygın	3,4	0
Miyozit	Yaygın olmayan	0,2	< 0,1
Polimiyozit	Seyrek	< 0,1	< 0,1
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları
Kan kreatininde artış	Yaygın	3,5	< 0,1	Yaygın	1,9	0
Disüri	Yaygın	1,3	0	Yaygın	1,9	0
Nefrit	Yaygın olmayan	0,3	< 0,1
Non-infektif sistit	Seyrek	< 0,1	0
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Pireksi	Çok yaygın	13,8	0,3	Yaygın	8,3	0
Periferik ödem	Yaygın	9,7	0,3	Yaygın	6,4	0,8
Yorgunluk				Çok yaygın	32,1	3,4
Yaralanma, zehirlenme ve prosedürel komplikasyonlar
İnfüzyon ile ilişkili reaksiyon	Yaygın	1,6	0,2	Yaygın	1,9	0,4

a larenjit, nazofarenjit, peritonsiller apse, farenjit, rinit, sinüzit, tonsillit, trakeobronşit ve üst solunum enfeksiyonunu içerir.

b akciğer enfeksiyonu, pneumocystis jirovecii pnömonisi, pnömoni, adenoviral pnömoni, bakteriyel pnömoni, sitomegaloviral pnömoni, haemophilus pnömonisi, pnömokokal pnömoni, streptokokal pnömoni, kandida pnömonisi ve legionella pnömonisini içerir.

c ölümle sonuçlanma dahil.

d gingivit, oral enfeksiyon, periodontit, dental pulpit, diş apsesi ve diş enfeksiyonunu içerir.

e nötropeni ve nötrofil sayısında düşüşü kapsar.

f trombositopeni ve trombosit sayısında düşüşü kapsar.

g lökopeni ve lökosit sayısında düşüşü kapsar.

h otoimmün hipotrioidizm, hipotiroidizmi kapsar.

i hiperthiroidizm ve Basedow hastalığını kapsar.

j otoimmün tiroidit, tiroidit, subakut tiroiditi kapsar.

k AstraZeneca destekli klinik çalışmalarda birleştirilen veri kümesi dışında bildirilen sıklık seyrek şeklinde olup, Derece > 2 olay bulunmamaktadır.

l otoimmün ensefalit ve ensefaliti kapsar.

m menenjit ve enfektif olmayan menenjiti kapsar.

n karın ağrısı, alt karın ağrısı, üst karın ağrısı ile böğür ağrısını kapsar.

o kolit, enterit, enterokolit ve proktiti kapsar.

p stomatitis ve mukoza enflamasyonunu kapsar.

q artan alanin aminotransferaz, artan aspartat aminotransferaz, artan hepatik enzim ve

artan transaminazları kapsar.

r hepatit, otoimmün hepatit, toksik hepatit, hepatosellüler hasar, akut hepatit, hepatotoksisite ve immün aracılı hepatiti kapsar.

s eritematöz döküntü, jeneralize döküntü, maküler döküntü, makülopapüler döküntü, papüler döküntü, pruritik döküntü, püstüler döküntü, eritem ve döküntüyü kapsar.

t jeneralize pruritus ve pruritusu kapsar.

u pemfigoid, bullöz dermatit ve pemfigusu kapsar. Tamamlanan ve devam eden çalışmalarda bildirilen sıklık yaygın olmayan şeklindedir.

v polimiyozit (ölümcül), birleştirilmiş veri kümesinin dışında devam eden destekli bir klinik çalışmada, IMFINZI ile tedavi edilen bir hastada gözlenmiştir: herhangi bir derecede seyrek, Derece 3 veya 4 veya 5'te seyrek.

w otoimmün nefrit, tübülointerstisyel nefrit, nefrit, glomerülonefrit ve membranöz glomerülonefriti kapsar.

x periferik ödem ve periferik şişliği kapsar.

z infüzyonla ilişkili reaksiyon ve dozlama günü ya da dozlamadan 1 gün sonra başlayan ürtikeri kapsar.

Seçili advers reaksiyonların tanımı

IMFINZI en yaygın olarak immün aracılı advers reaksiyonlarla ilişkilendirilmektedir. Ciddi reaksiyonlar da dahil olmak üzere bunların çoğu, uygun tıbbi tedavinin başlamasından veya IMFINZI'nin durdurulmasından sonra çözülmüştür. Aşağıdaki immün aracılı advers reaksiyonlara ilişkin veriler, PACIFIC çalışmasını ve durvalumabın onaylanmadığı endikasyonlarda farklı solid tümörleri bulunan hastalar üzerindeki çalışmaları da içeren 3006 hastayı kapsayan bir birleşik güvenlilik veri tabanını yansıtmaktadır. Bütün çalışmalarda IMFINZI, her 2 haftada bir 10 mg/kg, her 4 haftada bir 20 mg/kg veya her 3 ya da 4 haftada bir 1500 mg dozunda uygulanmıştır. Kemoterapi ile kombinasyon halinde verildiğinde IMFINZI için anlamlı advers reaksiyonların ayrıntıları, IMFINZI monoterapisine kıyasla klinik olarak önemli farklılıklar kaydedilmişse sunulmaktadır. Bu advers reaksiyonlara yönelik tedavi kılavuzları bölüm 4.4'te açıklanmıştır.

İmmün aracılı pnömonit

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında (n = 3006 çoklu tümör tipi), immün aracılı pnömonit 107 (%3,6) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 23 (%0,8) hastadaki

Derece 3, 2 (< %0,1) hastadaki Derece 4 ve 6 hastadaki (%0,2) Derece 5 olay dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 57 gündü (aralık: 2-785 gün). 107 hastanın 64'ü yüksek doz kortikosteroid tedavisi görmüştür (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) ve 2 hasta aynı zamanda infliksimab, 1 hasta da ayrıca siklosporin almıştır. IMFINZI 38 hastada durdurulmuştur. 58 hastada olaylar çözümlenmiştir.

İmmün aracılı pnömonit, PACIFIC çalışmasında çalışmanın başlangıcından önceki 1 ila 42 gün içinde eşzamanlı kemoradyoterapi ile uygulanan tedaviyi tamamlayan hastalarda (%10,7), birleşik güvenlilik veri tabanındaki diğer hastalara (%2,2) kıyasla daha sık şekilde ortaya çıkmıştır.

PACIFIC Çalışmasında, (IMFINZI kolunda n = 475, plasebo kolunda n = 234) immün aracılı pnömonit, IMFINZI uygulanan gruptaki 51 (%10,7) hastada ve plasebo grubunda yer alan 16

(%6,8) hastada ortaya çıkmıştır ve IMFINZI alan 8 (%1,7) hastada ve plasebo alan 6 (%2,6) hastada ortaya çıkan Derece 3 olaylar ile IMFINZI alan 4 (%0,8) hastada ve plasebo alan 3 (%1,3) hastada ortaya çıkan Derece 5 (ölümcül) olaylar buna dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre IMFINZI uygulanan grupta 53 gün (aralık: 1-341 gün), plasebo grubunda ise 55,5 gün (aralık: 0-231 gün) olarak belirlenmiştir. IMFINZI uygulanan grupta 51 hastanın 44'ü sistemik kortikosteroid tedavisi görmüştür ve bunların 28'ine yüksek doz (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) kortikosteroid tedavisi uygulanmış, 2 hasta ise aynı zamanda infliksimab almıştır. Plasebo grubunda 16 hastanın 11'i sistemik kortikosteroid tedavisi görmüştür ve bunların 9'una yüksek doz (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) kortikosteroid tedavisi uygulanmıştır. IMFINZI uygulanan gruptaki 27 hastada, plasebo uygulanan grupta ise 6 hastada olay çözümlenmiştir.

İmmün aracılı hepatit

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı hepatit 36 (%1,2) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 19 (%0,6) hastadaki Derece 3, 1 (<%0,1) hastadaki Derece 4 ve 2 (< %0,1) hastadaki Derece 5 (ölümcül) olay dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 67 gün (aralık: 7-333 gün) olarak belirlenmiştir. 36 hastanın 25'i yüksek doz kortikosteroid tedavisi görmüştür (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri). İki hasta da aynı zamanda mikofenolat tedavisi görmüştür. IMFINZI 7 hastada durdurulmuştur. 22 hastada olaylar çözümlenmiştir.

İmmün aracılı kolit

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı kolit veya diyare 52 (%1,7) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 9 (%0,3) hastadaki Derece 3 ve 2 (< %0,1) hastadaki Derece 4 olay dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 73 gün (aralık: 1-394 gün) olarak belirlenmiştir. 52 hastanın 34'ü yüksek doz kortikosteroid tedavisi görmüştür (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri). Bir hasta aynı zamanda infliksimab, 1 hasta da aynı zamanda mikofenolat almıştır. IMFINZI 9 hastada durdurulmuştur. 39 hastada olaylar çözümlenmiştir.

İmmün aracılı endokrinopatiler

İmmün aracılı hipotiroidizm

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı hipotiroidizm 222 (%7,4) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 4 (%0,1) hastadaki Derece 3 olay dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 85 gün (aralık: 1-562 gün) olarak belirlenmiştir. 222 hastanın 218'ine hormon replasman tedavisi uygulanmıştır ve beş hasta hipotiroidizm için yüksek doz kortikosteroid tedavisi (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) ve takiben hormon replasmanı almıştır. Hastaların hiçbirinde IMFINZI immün aracılı hipotiroidizm nedeniyle durdurulmamıştır.

İmmün aracılı hipertiroidizm

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı hipertiroidizm 43 (%1,4) hastada ortaya çıkmıştır, Derece 3 veya 4 vaka gözlenmemiştir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 43 gün (aralık: 1-196 gün) olarak belirlenmiştir. 43 hastanın 39'u ilaç tedavisi görmüştür (tiyamazol, karbimazol, propiltiyourasil, perklorat, kalsiyum kanal blokeri veya beta bloker), 11 hasta sistemik kortikosteroidler almıştır ve bu 11 hastanın 4'ü yüksek doz (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) kortikosteroid tedavisi görmüştür. Bir hastada IMFINZI

immün aracılı hipertiroidizm nedeniyle durdurulmuştur. 35 hastada olay çözümlenmiştir. On sekiz hasta hipertiroidizmi takiben hipotiroidizm yaşamıştır.

İmmün aracılı tiroidit

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı tiroidit 11 (%0,4) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 2 (<%0,1) hastadaki Derece 3 olay dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 41 gün (aralık: 14-106 gün) olarak belirlenmiştir. 11 hastanın 9'u hormon replasman tedavisi görmüş, 1 hastaya yüksek doz kortikosteroid (en az günde 40 mg prednizon veya eşdeğeri) ardından hormon replasmanı uygulanmıştır. Bir hastada IMFINZI immün aracılı tiroidit nedeniyle durdurulmuştur. İki hastada tiroidit ardından hipotiroidizm görülmüştür.

İmmün aracılı adrenal yetmezlik

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı adrenal yetersizlik 12 (%0,4) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 3 (< %0,1) hastadaki Derece 3 olay dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 145,5 gün (aralık: 20-547 gün) olarak belirlenmiştir. 12 hastanın tümü sistemik kortikosteroid tedavisi görmüştür; 12 hastanın 4'üne yüksek doz (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) kortikosteroid tedavisi uygulanmıştır. Hastaların hiçbirinde IMFINZI immün aracılı adrenal yetersizlik nedeniyle durdurulmamıştır. 3 hastada olay çözümlenmiştir.

İmmün aracılı Tip 1 diabetes mellitus

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı tip 1 diabetes mellitus 1 (<%0,1) hastada ortaya çıkmıştır (Derece 3). Olay ortaya çıkana kadar geçen süre 43 gün olmuştur. Hasta endokrin tedavisi almış ve IMFINZI immün aracılı tip 1 diabetes mellitus nedeniyle durdurulmuştur. Hastanın olayı çözümlenmiştir.

İmmün aracılı hipofizit/hipopitütiarizm

IMFINZI monoterapisi ile birleştirilmiş güvenlilik veri tabanında, immün aracılı hipofizit/hipopitüitarizm 2 (<%0,1) hastada (Derece 3) görülmüştür. Olaylar ortaya çıkana kadar geçen süre 44 gün ve 50 gün olmuştur. Her iki hasta yüksek doz kortikosteroid tedavisi (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) almış ve bir hastada IMFINZI immün aracılı hipofizit/hipopituitarizm nedeniyle durdurulmuştur.

İmmün aracılı nefrit

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı nefrit 9 (%0,3) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 2 (< %0,1) hastadaki Derece 3 olay dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 87 gün (aralık: 29-393 gün) olarak belirlenmiştir. Altı hasta (%0,2) yüksek doz kortikosteroid tedavisi görmüştür (günde en az 40 mg prednizon veya eşdeğeri) ve 1 hasta ayrıca mikofenolat almıştır. Beş hastada IMFINZI durdurulmuştur. 6 hastada olaylar çözümlenmiştir.

İmmün aracılı döküntü

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, immün aracılı döküntü veya dermatit (pemfigoid dahil) 45 (%1,5) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 12 (%0,4) hastadaki Derece 3 olay dahildir. Başlangıca kadar geçen medyan süre 41 gün (aralık: 4-333 gün) olarak belirlenmiştir. 45 hastanın 20'si yüksek doz kortikosteroid tedavisi görmüştür (günde en az 40

mg prednizon veya eşdeğeri). IMFINZI 3 hastada durdurulmuştur. 31 hastada olaylar çözümlenmiştir.

İnfüzyon ile ilişkili reaksiyonlar

IMFINZI monoterapisine ilişkin birleşik güvenlilik veri tabanında, infüzyonla ilişkili reaksiyonlar 49 (%1,6) hastada ortaya çıkmıştır ve bunlara 5 (%0,2) hastadaki Derece 3 olay dahildir. Derece 4 ya da 5 olay yoktur.

Laboratuar Anomalileri

Durvalumab monoterapisi ile tedavi uygulanan hastalarda, başlangıçtan itibaren Derece 3 veya 4 laboratuvar anormalliği yaşayan hastaların oranı aşağıdaki gibidir: artan alanin aminotransferaz için %2,4; artan aspartat aminotransferaz için %3,6; artan kan kreatinini için %0,5; artan amilaz için %5,7 ve artan lipaz için %5,6. TSH'de başlangıçta ≤ NÜS'den herhangi bir derece> NÜS'ye kayma yaşayan hastaların oranı %18,8 ve TSH'de başlangıçta ≥ NAS olan herhangi bir derece

<NAS'ye kayma %18,1'dir.

Kemoterapi ile kombinasyon halinde durvalumab tedavisi gören hastalarda, başlangıçtan itibaren Derece 3 veya 4 laboratuar anomalisi gelişen hastaların oranı aşağıdaki gibiydir: artan alanin aminotransferaz için %4,9; artan aspartat aminotransferaz için %4,6; artan kan kreatinini için

%3,4; artan amilaz için %4,8 ve artan lipaz için %8,1. TSH'de başlangıçta ≤ NÜS'den herhangi bir derece> NÜS'e kayma yaşayan hastaların oranı %17,7 ve TSH'de başlangıçta ≥ NAS olan herhangi bir derece <NAS'ye kayma %31,3'tür.

İmmünojenisite

Monoterapi olarak IMFINZI'nin immünojenitesi, 2 haftada bir 10 mg/kg veya tek ajan olarak her

4 haftada bir 20 mg/kg IMFINZI ile tedavi uygulanan ve anti-ilaç antikor (ADA) varlığı açısından değerlendirilebilir olan 2280 hastadaki birleştirilmiş verilere dayanmaktadır. Altmış üç hastanın (%3,0) tedaviyle ortaya çıkan ADA testi pozitiftir. Durvalumaba yönelik nötralize edici antikorlar (nAb) hastaların %0,5'inde (12/2280) tespit edilmiştir. ADA'ların varlığı güvenlilik üzerinde klinik açıdan anlamlı etki ortaya çıkarmamıştır. ADA'nın etkililik üzerindeki etkisinin belirlenmesi için hasta sayısı yeterli değildir. Popülasyon farmakokinetiği analizine göre ADA açısından pozitif hastalarda hafifçe daha düşük maruziyet beklenmektedir, fakat FK maruziyetteki azalma tipik bir hastayla karşılaştırıldığında %30'un altındadır ve klinik açıdan anlamlı kabul edilmemektedir.

CASPIAN çalışmasında, her 3 haftada bir kemoterapi ile kombinasyon halindeki IMFINZI 1500 mg ile tedavi edilen ve ADA varlığı açısından değerlendirilebilen 201 hastadan 0 (%0) hastanın tedaviyle ortaya çıkan ADA testi pozitiftir. Tedaviyle ortaya çıkan ADA'nın, durvalumab FK, klinik güvenliliği ve etkililiği üzerindeki etkisi ölçülebilir değildir çünkü hiçbir hasta numunesi tedaviyle ortaya çıkan durvalumab ADA testinde pozitif sonuç vermemiştir.

Yaşlılar

Yaşlılar (≥ 65 yaş) ile daha genç hastalar arasında güvenlilik açısından genel olarak farklılık bildirilmemiştir. 75 yaş veya üzeri KHDAK ve YE-KHAK hastalarından elde edilmiş veriler sınırlıdır.

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar / risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99).

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Durvalumab ile doz aşımı konusunda herhangi bir bilgi yoktur. Doz aşımı durumunda, hastaların advers reaksiyon belirtileri veya semptomları açısından yakından izlenmesi ve derhal uygun semptomatik tedaviye başlanması önerilir.