INTRAFEN 800 mg/ml 8 ml IV infüzyonluk çözelti içeren 1 flakon Klinik Özellikler

4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

İNTRAFEN;

-    Hafif ve orta dereceli ağrı tedavisinde,

-    Opioid analjeziklerle beraber orta ve ileri dereceli ağrı tedavisinde,

-    Ateş tedavisinde kullanılır.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

 Pozoloji

İNTRAFEN, en kısa sürede en düşük etkili dozda kullanılmalıdır. Başlangıç tedavisine cevap alındıktan sonra, doz ve sıklık hastanın bireysel ihtiyaçlarına göre ayarlanmalıdır. Toplam günlük doz 3200 mg’ı geçmemelidir.

Böbreklerdeki yan etki riskini azaltmak için, İNTRAFEN uygulamadan önce hastaların yeteri kadar hidrate olması sağlanmalıdır.

Ağrı tedavisinde:

Gereksinime göre, 6 saatte bir 400 mg ila 800 mg arasındaki dozlarda uygulanmalıdır. İnfüzyon süresi minimum 30 dakika olmalıdır.

Ateş tedavisinde:

400 mg’lık uygulamayı takiben, gereksinime göre her 4-6 saatte bir 400 mg veya her 4 saatte bir 100-200 mg uygulanmalıdır. İnfüzyon süresi minimum 30 dakika olmalıdır.

Uygulama şekli:

İNTRAFEN, ancak uygun bir çözelti ile seyreltildikten sonra intravenöz infüzyon olarak uygulanmalıdır. Muhtemel geçimsizlikleri önlemek için İNTRAFEN sadece, % 0.9 sodyum klorür çözeltisi, % 5 glukoz çözeltisi veya laktat ringer çözeltisi ile seyreltilmelidir (bkz. Bölüm 6.2. Geçimsizlikler).

Seyreltilen çözelti 4 mg/mL veya daha düşük nihai konsantrasyonda olmalıdır. İNTRAFEN’in her 8 mL’si 200 ml’den az olmayan çözeltide seyreltilmelidir.

İnfüzyon süresi minimum 30 dakika olmalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Böbrek veya karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda kullanılmamalıdır.

Pediyatrik popülasyon:

17 yaşın altındaki pediyatrik popülasyonda etkinlik ve güvenilirliğine dair yeterli veri bulunmadığından, bu yaş grubunda kullanılmamalıdır.

Geriyatrik popülasyon:

Olası yan etkilerden dolayı (bkz. Bölüm 4.4) yaşlı hastalarda kullanımı sırasında dikkat edilmelidir. Genelde tedaviye en düşük doz ile başlanmalı, hastanın karaciğer, böbrek ve kalp fonksiyonları izlenmeli ve eşlik eden hastalık veya başka ilaç tedavisi olmamalıdır. Yaşlı hastalarda ciddi gastrointestinal advers olay riski artmıştır.

4.3. Kontrendikasyonlar

İNTRAFEN aşağıdaki durumlarda kontrendikedir:

•    İbuprofen, diğer non steroid antiinflamatuvar (NSAİ) ilaçlara veya İNTRAFEN içeriğindeki bileşenlerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olanlarda,

•    Asetil salisilik asit veya diğer NSAİ ilaç kullanımı sonrası astım, ürtiker veya alerjik tip reaksiyon öyküsü olanlarda (Bu tür hastalarda NSAİİ’lara karşı ciddi, nadiren ölümcül olabilen anafilaktik benzeri reaksiyonlar rapor edilmiştir),

•    Koroner arter by-pass graft cerrahisi peri-operatif ağrı tedavisinde,

•    Gebeliğin son trimesteri

•    Şiddetli kalp yetmezliği durumunda,

•    Şiddetli karaciğer yetmezliği durumunda,

•    Şiddetli böbrek yetmezliği durumunda.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Kardiyovasküler risk:

-    NSAİİ’lar ölümcül olabilecek kardiyovasküler trombotik olaylar, miyokard infarktüsü ve inme riskinde artışa neden olabilir. Bu risk kullanım süresine bağlı olarak artabilir. Kardiyovasküler hastalığı olan veya kardiyovasküler hastalık risk faktörlerini taşıyan hastalarda risk daha yüksek olabilir.

-    İNTRAFEN koroner arter by-pass graft cerrahisi perioperatif ağrı tedavisinde kontrendikedir. Gastrointestinal (GI) risk:

NSAİİ’lar kanama, ülserasyon, mide veya bağırsak perforasyonu gibi ölümcül olabilecek ciddi GI advers etkilere yol açarlar. Bu advers olaylar herhangi bir zamanda, önceden uyarıcı bir semptom vererek veya vermeksizin ortaya çıkabilirler. Yaşlı hastalar ciddi GI etkiler bakımından daha yüksek risk taşımaktadırlar.

Kardiyovasküler trombotik olaylar:

Üç yıla kadar süreli çeşitli COX-2 selektif ve selektif olmayan NSAİ ilaçlara a it klinik çalışmalar, ölümcül olabilen ciddi kardiyovasküler trombotik olay, miyokard infarktüsü ve inme riskinde artma göstermiştir. COX-2 selektif veya selektif olmayan tüm NSAİ ilaçların benzer riski olabilir. Kardiyovasküler hastalığı ya da kardiyovasküler hastalık risk faktörleri olduğu bilinen hastalar daha yüksek risk altında olabilirler. NSAİİ’larla tedavi edilen hastalarda kardiyovasküler advers olay riskini en aza indirmek için, en düşük etkili doz en kısa sürede kullanılmalıdır. Önceden kardiyovasküler semptomlar görülmemiş olsa bile, doktor ve hastalar bu tür olayların gelişimine karşı hazırlıklı olmalıdırlar. Hastalar ciddi kardiyovasküler belirti ve/veya semptomlar ve ciddi kardiyovasküler olaylar gerçekleştiğinde yapılacaklar hakkında bilgilendirilmelidir.

4.3. Kontrendikasyonlar

NSAİİ’ların kullanımıyla artan ciddi kardiyovasküler trombotik olayların riskinin, asetil salisilik asit kullanımı ile azalacağına dair tutarlı bir kanıt bulunmamaktadır. Asetil salisilik asit ve NSAİİ’ların beraber kullanılması, ciddi gastrointestinal olay riskini arttırır.

Hipertansiyon:

İbuprofen dahil NSAİİ’lar, yeni hipertansiyon gelişimine veya var olan hipertansiyonun kötüleşmesine yol açabilirler. Her iki durumda da kardiyovasküler olayların oluşma sıklığının artmasına katkıda bulunabilir. İbuprofen dahil NSAİİ’lar hipertansiyonlu hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. NSAİİ tedavisinin başlangıcında ve tedavi süresince kan basıncı yakından takip edilmelidir.

NSAİİ alımına bağlı olarak ADE inhibitörleri, tiyazid ya da kıvrım diüretikleri alan hastalarda, bu tedavilere yetersiz yanıt gelişebilir.

Konjestif kalp yetmezliği ve ödem:

NSAİİ kullanan bazı hastalarda sıvı retansiyonu ve ödem gözlenmiştir. İNTRAFEN sıvı retansiyonu ya da kalp yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Gastrointestinal (Gİ) etkiler, ülserasyon, kanama ve perforasyon riski:

İbuprofen dahil NSAİİ’lar; mide, ince bağırsak veya kalın bağırsak inflamasyonu, kanaması, ülserasyonu ve perforasyonu gibi ölümcül olabilen ciddi gastrointestinal advers olaylara yol açabilirler. Bu ciddi advers olaylar NSAİİ’lar ile tedavi edilen hastalarda herhangi bir zamanda, önceden uyarıcı bir semptom vererek ya da herhangi bir semptom vermeksizin ortaya çıkabilir. NSAİİ tedavisinde ciddi üst gastrointestinal advers etki gelişen beş hastadan sadece biri semptomatiktir. NSAİİ’ların neden olduğu üst gastrointestinal ülser, büyük kanama ya da perforasyon, 3-6 ay süreyle tedavi gören hastaların yaklaşık %1’inde, bir yıl süreyle tedavi gören hastaların ise %2-4’ünde ortaya çıkmaktadır. Daha uzun süreli kullanımda bu eğilim devam ederken, tedavi süresince herhangi bir zamanda ciddi gastrointestinal advers olay gelişme olasılığı artar. Ancak kısa süreli tedavi bile risksiz değildir.

Önceden ülser hastalığı ya da gastrointestinal kanama hikayesi olan hastalara ibuprofen dahil NSAİİ’lar önerilirken çok dikkatli olunmalıdır. Önceden peptik ülser hastalığı ve/veya gastrointestinal kanama hikayesi olan NSAİİ kullanan hastalarda gastrointes tinal kanama görülme riski, bu risk faktörlerinden hiçbirine sahip olmayan hastalara göre 10 kattan daha fazladır. NSAİİ’lar ile tedavi edilen hastalarda gastrointestinal kanama riskini arttıran diğer faktörler; beraberinde oral kortikosteroid ya da antikoagülan kullanımı, daha uzun süreli NSAİİ tedavisi, sigara içimi, alkol kullanımı, ileri yaş, genel sağlık durumunun zayıf olmasıdır. Ani ölümcül gastrointestinal olaylar en çok yaşlı veya bakıma ihtiyaç duyan hastalarda görüldüğünden, bu hasta popülasyonunun tedavisinde özellikle dikkatli olunmalıdır.

NSAİİ ilaçlar ile tedavi edilen hastalarda olası bir gastrointestinal advers olay riskini en aza indirmek için, en düşük etkin doz olası en kısa sürede kullanılmalıdır. Hastalar ve doktorlar NSAİİ tedavisi boyunca, gastrointestinal ülserasyon ve kanama belirti ve semptomlarına karşı hazırlıklı olmalı ve herhangi bir gastrointestinal advers olay şüphesi durumunda derhal değerlendirme ve tedaviyi başlatmalıdırlar. Ciddi gastrointestinal advers olay olasılığı ortadan kalkana kadar, NSAİİ tedavisinin sonlandırılması da alınacak tedbirler arasındadır. Yüksek riskli hastalarda NSAİİ içermeyen alternatif tedaviler düşünülmelidir.

Asetil salisilik asit ve diğer NSAİİ’ların birlikte kullanımı ciddi gastrointestinal ad vers olay riskini artırmaktadır. Gastrointestinal hastalık öyküsü olan hastalar, özelliklede yaşlı olan hastalar, tedavinin başlangıç dönemlerinde, olağandışı herhangi bir abdominal semptomu (özellikle gastrointestinal kanama) bildirmelidir.

İbuprofen alan hastalarda gastrointestinal kanama veya ülserasyon gelişirse tedavi kesilmelidir.

Yaşlı hastalarda NSAİİ ilaçlara karşı artan sıklıkta advers reaksiyon (özellikle ölümcül olabilen gastrointestinal kanama ve perforasyon) mevcuttur.

Ciddi deri reaksiyonları:

İbuprofen dahil NSAİİ’lar, eksfolyatif dermatit, Stevens-Johnson Sendromu (SJS) ve toksik epidermal nekroliz (TEN) gibi ölümcül olabilen ciddi deri reaksiyonlarına neden olabilir. Bu ciddi etkiler herhangi bir uyarıcı semptom olmaksızın ortaya çıkabilir. Hastalar deri üzerinde ciddi belirtilerin işaret ve semptomları hakkında bilgilendirilmeli, deri döküntüsü veya başka bir aşırı duyarlılık belirtisi görüldüğü anda, İNTRAFEN tedavisi sonlandırılmalıdır.

Astımlı hastalar:

Astımlı hastalarda asetil salisilik aside duyarlı astım olabilir. Asetil salisilik asit-duyarlı astımı olan hastalarda asetil salisilik asit kullanımı, ölümcül olabilen ciddi bronkospazmla ilişkilendirilmiştir. Bu tür asetil salisilik asit-duyarlı hastalarda asetil salisilik asit ve NSAİİ’lar arasında bronkospazm dahil çapraz re aksiyonlar rapor edildiğinden, İNTRAFEN asetil salisilik asit duyarlı hastalarda kontrendikedir.

İbuprofenin bu tip hastalarda bronkospazma neden olduğu rapor edildiğinden, bronşiyal astımlı ya da bronşiyal astım hikayesi olan hastalara ibuprofen uygularken dikkatli olunmalıdır.

Oftalmolojik Etkiler:

Çalışmalarda, ibuprofen uygulamasına dayandırılabilecek oküler değişiklikler gösterilmemiştir. Nadir olgularda, papillit, retrobulbar optik nörit ve papillödem gibi istenmeyen oküler bozukluklar, ibuprofen dahil olmak üzere NSAİ ilaç kullananlar tarafından bildirilmiştir. Ancak nedensel ve etki ilişkisi saptanmamıştır; dolayısıyla ibuprofen tedavisi sırasında görme bozukluğu gelişen hastalara oftalmolojik muayene yapılmalıdır.

Karaciğer üzerindeki etkiler:

İbuprofen dahil NSAİİ’ları kullanan hastaların % 15’inde, bir veya daha fazla karaciğer testinde sınırda yükselmeler görülebilir. Bu laboratuvar anormallikleri, devam eden tedavi ile ilerleyebilir, değişmeden kalabilir veya geçici olabilir. Hastalarda NSAİİ’larla yapılan klinik çalışmaların yaklaşık % 1’inde, kayda değer ALT, AST yükselmeleri (normal üst değerlerin yaklaşık 3 veya daha fazla katı) rapor edilmiştir. Ek olarak sarılık, fulminant hepatit, karaciğer nekrozu, karaciğer yetmezlik gibi, bazıları ölümle sonuçlanan nadir ciddi karaciğer reaksiyonları bildirilmiştir. İbuprofen tedavisindeyken, hastada karaciğer fonksiyonunun bozulduğuna dair belirti ve/veya semptomlar oluşmuşsa veya karaciğer testleri anormalse, daha ciddi karaciğer reaksiyonlarının gelişimine yönelik değerlendirme yapılmalıdır. Eğer karaciğer hastalığı gelişimi ile uyumlu klinik belirti ve semptomlar veya sistemik belirtiler (eozinofili, deri döküntüsü vb.) ortaya çıkarsa, ibuprofen tedavisi kesilmelidir.

Böbrekler üzerindeki etkiler:

Dehidrate olmuş hastalarda İNTRAFEN ile tedaviye başlarken dikkatli olunmalıdır.

NSAİİ’ların uzun süre kullanımı papiller nekroz ve diğer böbrek hasarları ile sonuçlanmaktadır. Böbrek toksisitesi, böbrek perfüzyonunun sağlanmasında prostaglandinlerin telafi edici etkinliği olan hastalarda görülmüştür. Bu hastalarda NSAİİ uygulaması prostaglandin oluşumunda doza bağlı bir azalmaya ve ikincil olarak böbrek yetmezliğini hızlandırabilen böbrek kan akımında azalmaya neden olabilir. Böbrek fonksiyonları bozukluğu, kalp yetmezliği ve karaciğer bozukluğu olanlar, diüretik ve ADE inhibitörleri alanlar ve yaşlılarda, bu reaksiyonun gelişme riski daha fazladır.

NSAİİ tedavisinin kesilmesi ile genellikle tedavi öncesi duruma geri dönülmektedir.

İleri böbrek yetmezliği:

Kontrollü klinik çalışmalardan ibuprofenin ilerlemiş böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanımına dair herhangi bir bilgi mevcut değildir. Dolayısı ile ileri böbrek yetmezliği olan hastalarda İNTRAFEN kullanılması önerilmez. Ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda İNTRAFEN ile tedavi gerekmekteyse, hastanın böbrek fonksiyonları yakından izlenmelidir.

Aseptik Menenjit:

Oral ibuprofen tedavisi gören hastalarda ateş ve koma ile seyreden aseptik menenjit gözlenmiştir. Bu durum daha çok sistemik lupus eritematozis ve ilgili bağ dokusu hastalıkları olan hastalarda görülse de, altta yatan kronik hastalığı olmayan hastalarda da rapor edilmiştir. İbuprofen kullanan bir hastada menenjit belirti ve semptomları gelişirse, bu belirti ve semptomların ibuprofen tedavisi ile ilişkili olup olmadığı değerlendirilmelidir.

Hematolojik Etkiler:

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

İbuprofen dahil NSAİİ alan hastalarda anemi gelişebilir. Bu durum; sıvı tutulması, gizli veya aşikar gastrointestinal kan kaybı veya eritropoez üzerinde tam tanımlanmamış bir etkiden kaynaklanabilir. İbuprofen dahil NSAİİ’larla uzun süreli tedavideki hastalarda, anemi ve ya kan kaybı belirtisi veya semptomu varsa, hemoglobin veya hematokrit değerleri kontrol edilmelidir.

NSAİİ’lar trombosit agregasyonunu inhibe ederler ve bazı hastalarda kanama süresini uzattıkları gösterilmiştir. Asetil salisilik asitten farklı olarak, trombosit fonksiyonu üzerine etkileri kantitatif olarak daha az, daha kısa süreli ve geri dönüşümlüdür. Koagülasyon bozukluğu olan veya antikoagülan kullanan hastalar gibi, trombosit fonksiyonundaki değişikliklerden olumsuz etkilenebilecek hastalar dikkatli ce izlenmelidir.

İnflamasyonun ve Ateşin maskelenmesi:

Ateşin ve inflamasyonun düşürülmesinde ibuprofenin farmakolojik aktivitesi, bu belirtilerin nonenfeksiyöz ve ağrılı durumların komplikasyonlarının saptanmasındaki tamlayıcı özelliklerini azaltabilir.

Anafilaktoid reaksiyonlar:

Diğer NSAİİ’lar gibi, daha önce ibuprofen kullanımı bilinmeyen hastalarda anafilaktoid reaksiyonlar oluşabilir. Asetil salisilik asit triadı olan hastalarda İNTRAFEN kontrendikedir. Bu belirti kompleksi tipik olarak, daha önce nazal polipli veya polipsiz rinit geçirmiş astım hastalarında veya asetil salisilik asit veya diğer NSAİİ’ların alımı sonrası ciddi potansiyel olarak ölümcül bronkospazm gösteren hastalarda oluşabilir. (Bkz. 4.3 Kontrendikasyonla r)

Monitörizasyon:

Ciddi gastrointestinal ülserasyonları ve kanamalar belirti ve bulgu olmaksızın da gelişebildiği için doktorlar gastrointestinal kanama belirti ve semptomlarını izlemelidir. Uzun süreli NSAİİ tedavisi gören hastaların tam kan sayımı ve b iyokimya testleri periyodik olarak kontrol edilmelidir. Klinik belirti ve semptomlar karaciğer ve böbrek hastalığı gelişimi ile uyumlu ise, sistemik belirtiler meydana geldiyse (eozinofili, döküntü gibi) veya anormal karaciğer değerleri devam ediyor veya daha da kötüleşiyorsa İNTRAFEN kullanımı sonlandırılmalıdır.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

Antiplatelet ajanlar ve selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSGAİ): Gastrointestinal kanama riskini arttırırlar.

Aminoglikozitler: NSAİİ’lar aminoglikozitlerin atılımını azaltabilir.

Kortikosteroidler: NSAİİ’lar ile kullanıldığında kanama ve gastrointestinal ülse rasyon riski artar. Hastalığın şiddetlenmesi veya böbrek yetmezliğinden kaçınmak için, uzayan kortikosteroid tedavisindeki hastalar, tedavi programlarına ibuprofen eklendiğinde, kortikosteroid tedavilerini aniden kesmek yerine yavaşça azaltmalıdırlar.

Bitkisel ekstreler: Ginkgo biloba (Japon eriği) NSAİİ’larla kullanıldığında kanama riskini arttırabilir.

Siklosporin: NSAİİ’larla kullanıldığında böbrekteki prostasiklin sentezinin azalmasına bağlı olarak nefrotoksisite riski artar.

Kardiyak glikozitleri: NSAİİ’lar kalp yetmezliğini şiddetlendirebilir, glomerüler filtrasyon hızını azaltır ve plazma kalp glikozid seviyelerini arttırır. Kalp glikozidleri ile tedavi edilen hastalarda dikkatli olunmalıdır.

Mifepriston:    NSAİİ’lar mifepristonun etkilerini azaltabileceğinden, mifepriston uygulamasından sonraki 8-12 gün boyunca NSAİİ’lar kullanılmamalıdır.

Kinolon türevi antibiyotikler: Hayvan verileri NSAİİ’ların kinolon antibiyotikleriyle ilişkili konvülsiyon riskini artırabileceğine işaret etmektedir. NSAİİ ve kinolonları birlikte alan hastalarda konvülsiyon gelişme riski artabilir. Etkileşim çalışmaları sadece yetişkinlerde yapılmıştır.

COX-2 inhibitörleri ve diğer NSAİİ’lar: Potansiyel aditif etkiler nedeniyle, selektif siklooksijenaz-2 selektif inhibitörleri dahil diğer NSAİİ’lar ile birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Zidovudin: NSAİİ’lar zidovudin ile birlikte kullanıldığında hematolojik toksisite riski artar. Eş zamanlı zidovudin ile ibuprofen tedavisi alan HIV (+) hemofili hastalarında hematoma ve hemartroz riskinde artışa dair belirti bulunmaktadır.

Asetil salisilik asit: İbuprofen ve asetil salilik asit birlikte kullanıldıklarında, her ne kadar serbest ibuprofen klerensi değişmese de, ibuprofenin proteinlere bağlanımı azalır, Bu etkileşmenin klinik önemi bilinmemektedir. Bununla beraber, diğer NSAİİ’lar ile olduğu gibi İNTRAFEN ve asetil salilik asidin birlikte uygulanımı yan etkilerde artışa neden olabileceği için önerilmemektedir.

Beta-blokörler: NSAİİ’ler, beta-adrenoseptör bloke edici ilaçların antihipertansif etkilerini azaltır.

Kaptopril:    Araştırmalar, ibuprofenin kaptoprilin sodyum atılımı üzerindeki etkisini

azalttığını belirtmektedir.

Varfarin ve Antikoagülanlar

Varfarin ve NSAİİ’ların gastrointestinal kanama üzerine etkileri sinerjiktir. Bu ilaçları beraber kullanan hastalarda gastrointestinal kanama riski, bu ilaçları tek başına kullanan hastalara göre daha yüksektir (bkz. Bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemler). NSAİİ’ların varfarin ile birlikte kullanımı ciddi bazen ölümcül kanama ile ilişkilendirilmiştir. Bu etkileşimin mekanizması bilinmemektedir ancak NSAİİ kullanımın uyardığı gastrointestinal ülserasyon veya varfarinin antikoagülan etkisi ile trombosit fonksiyonun inhibisyonuna NSAİ ilacın arttırıcı etkisinin bu duruma neden olabileceği düşünülmektedir.

Antitrombositer ajanlar (Tiklopidin, klopidogrel): NSAİİ’lar, trombosit fonksiyonunun inhibisyonundan dolayı klopidogrel, tiklodipin ile kombinasyon halinde kullanılmamalıdır.

Metotreksat

NSAİİ’ların tavşan böbrek kesitlerinde metotreksat birikmesini yarışmalı olarak inhibe ettiği bildirilmiştir. Bu durum, NSAİİ’ların metotreksat toksisitesini arttırabileceğini göstermektedir. Metotreksat ve NSAİİ’lar birlikte kullanıldıklarında dikkatli olunmalıdır.

H₂ Antagonistleri

İnsan gönüllülerde yapılan çalışmalarda, simetidin veya ranitidinin ibuprofen ile birlikte uygulanımı ibuprofen serum konsantrasyonları üzerine önemli bir etki oluşturmamıştır.

ADE İnhibitörleri ve Diüretikler

Anti-hipertansifler (ADE inhibitörleri, anjiyotensin reseptör blokerleri, beta-blokerler, diüretikler ve pulmoner hipertansiyonda kullanılan ilaçlar (endotelin reseptör antagonistleri, bosentan)): NSAİİ’lar, antihipertansif etkiyi azaltabilir. Seçici COX-2 inhibitörleri dahil olmak üzere NSAİİ’lar ile aynı zamanda ADE inhibitörleri ve anjiotensin -II antagonistleri uygulandığında böbrek yetmezliği olan hastalarda (örn. dehidrate yaşlı hastalar) genellikle reversibl olmak üzere akut böbrek yetmezliği için artan bir risk söz konusudur. Bu nedenle özellikle yaşlı hastalar olmak üzere böbrek yetmezliği olan hastalara bu kombinasyon dikkatle uygulanmalıdır. Kombinasyon tedavisi başladıktan sonra ve tedavi sırasında düzenli aralıklarla hastalar yeterli şekilde hidrate edilmeli ve böbrek fonksiyonu kontrol edilmelidir.

Diüretikler (tiyazid, tiyazid benzeri diüretikler ve kıvrım diüretikleri) aynen, NSAİİ’ların nefrotoksisite riskini arttırabilir. NSAİİ’lar muhtemelen prostaglandin sentezinin inhibisyonundan dolayı furosemid ve bumetanidin diüretik etkisini giderebilmektedir. Ayrıca tiyazidlerin antihipertansif etkisini de azaltabilmektedir.

Lityum:

NSAİİ’lar, plazma lityum seviyesinde yükselme ve böbrek lityum klerensinde azalmaya neden olurlar. Ortalama minimum lityum konsantrasyonu %15 artar ve lityum böbrek klerensi %20 azalır. Bu etki, NSAİİ’ların böbrek prostaglandin sentezini inhibe etmeleri ile ilişkilendirilmiştir. Bu sebeple, NSAİİ’lar ve lityum birlikte kullanıldıklarında hastalar lityum toksisitesi belirtileri için izlenmelidir.

Alkol: Kanama gibi önemli gastrointestinal yan etki riskleri artabileceğinden dolayı ibuprofen ve alkolün birlikte kullanımından kaçınılmalıdır.

Sülfonilüre: NSAİİ’lar sülfonilüre grubu ilaçların etkilerini potansiyalize edebilirler. Sülfonilüre tedavisi görmekte olan hastalarda ibuprofen kullanımı ile çok seyrek hipoglisemi rapor edilmiştir.

Selektif seratonin geri-alım inhibitörleri, SSRI (örn: paroksetin, fluoksetin, sertralin): SSRAI’leri ve NSAİİ’ların her ikisi de, örneğin gastrointestinal kanaldan kaynaklanan, kanama riskinde artışa neden olmaktadır. Bu risk kombinasyon tedavi durumunda artmaktadır. Söz konusu mekanizma muhtemelen, seratoninin trombositlerdeki geri alımının azalması ile ilişkilendirilebilir.

Kolestramin: İbuprofen ile kolestraminin eş zamanlı uygulaması, ibuprofen absorbsiyonunu geciktirmekte ve azaltmaktadır (%25 oranında). Bu ilaçlar en az 2 saat arayla alınmalıdır.

Takrolimus: NSAİİ’lar takrolimus ile beraber verildiğinde nefrotoksisite riskinde olası bir artış beklenebilir. Prostasiklinin böbrekteki azalan sentezinden dolayı, NSAİİ’lar ve takrolimusun eş zamanlı uygulamasının artan nefrotoksisite riskine neden olduğu düşünülmektedir. Bu nedenle, böbrek fonksiyonu kombinasyon tedavisi durumunda yakın şekilde izlenmelidir.

CYP2C9 İnhibitörleri: İbuprofenin, CYP2C9 inhibitörleri ile birlikte uygulanması, ibuprofene (CYP2C9 substratı) maruziyeti arttırabilir. Vorikonazol ve flukonazol (CYP2C9 inhibitörleri) ile yapılan bir çalışmada, yaklaşık %80-100 oranında artmış bir S(+) i buprofen maruziyeti gösterilmiştir. Özellikle yüksek dozdaki ibuprofenin vorikonazol veya flukonazol gibi potent CYP2C9 inhibitörleri ile birlikte uygulanması durumunda, ibuprofen dozunun düşürülmesi düşünülmelidir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

 Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: C (3. Trimesterde D’dir)

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/ Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

Gebe kalmayı düşünen kadınlarda veya gebeliğinin birinci veya ikinci trimest erinde olan kadınlarda ibuprofen kullanılması durumunda, uygulanacak dozun mümkün olduğunca düşük ve tedavi süresinin mümkün olduğunca kısa tutulması gerekmektedir.

Gebelik dönemi

Prostaglandin sentezinin inhibisyonu, gebeliği ve/veya embriyo/fetal gelişimi olumsuz etkileyebilir. Epidemiyolojik çalışmalardan elde edilen veriler, gebeliğin erken döneminde prostaglandin sentez inhibitörü kullanımından sonra düşük ve kardiyak malformasyon gastroşizis riskinde bir artış göstermektedir. Kardiyovasküler malformasyonun mutlak riski %1’den daha düşük düzeylerden yaklaşık olarak %1.5’e yükselmiştir. Riskin tedavi dozu ve süresi ile yükseldiğine inanılmaktadır. Hayvanlarda, prostaglandin sentez inhibitörü uygulanmasının pre ve post-implantasyon kayıplarında artış ve embriyo/fetal ölümlerle sonuçlandığı gösterilmiştir. Ayrıca, organogenez döneminde prostaglandin sentez inhibitörü verilen hayvanlarda kardiyovasküler malformasyonlar da dahil olmak üzere çeşitli malformasyonların sıklığında artışlar bildirilmiştir. Gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde, kesin olarak gerekli olmadıkça ibuprofen verilmemelidir. İNTRAFEN, gebe kalmaya çalışan veya gebeliğin birinci ve ikinci trimesterinde bulunan bir kadına verilirse, doz mümkün olduğu kadar kısa tutulmalıdır.

Üçüncü trimester esnasında bütün prostaglandin sentez inhibitörleri fetüsü aşağıdakilere maruz bırakabilir:

-    Kardiyopulmoner toksisite (duktus arteriozusun erken kapanması ve pulmoner hipertansiyon).

-    Oligohidramniyoz ile birlikte böbrek yetmezliğine ilerleyebilecek böbrek disfonksiyonu

Anne ve yenidoğanda gebeliğin sonunda aşağıdakilere neden olabilir:

-    Kanama zamanında uzama

-    Doğumun gecikmesine ve uzun sürmesine neden olan uterus kontraksiyonlarının inhibisyonu

Sonuç olarak, İNTRAFEN gebeliğin son trimesterinde kontrendikedir.

Laktasyon dönemi

Bu ilacın, anne sütüyle atılıp atılmadığı bilinmemektedir. Birçok ilacın anne sütüne geçmesi ve İNTRAFEN’ den dolayı emzirilen bebek için olası ciddi advers etki potansiyeli nedeniyle, ilacın anne için önemi dikkate alınarak emzirmenin ya da ilacın kesilmesine karar verilmelidir.

Üreme yeteneği / Fertilite

Çalışmalar, ibuprofenin üreme veya gelişim üzerine toksisitesi olmadığını göstermektedir. Bununla beraber, tavşanlarda erken gebelik döneminde, vücut ağırlığında azalma ve gastrik ülser ile belirlenen, anne için 60 mg/kg/gün toksik dozda, bir kısım olaylar gözlenmiştir (yaşayan fetüs sayısında azalma ve implantasyon ve korpora lutea oranına ilişkin azalma).

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

İNTRAFEN; sersemlik, rehavet, yorgunluk ve görme bozuklukları gibi istenmeyen etkilere neden olabilir. Eğer bu istenmeyen etkiler görülürse, hastalar araç ve makine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

4.8. İstenmeyen etkiler

aşağıdaki sıklık derecelerine göre sınıflandırılır:

Çok yaygın (>1/10); Yaygın (>1/100 ila <1/10); Yaygın olmayan (>1/1.000 ila <1/100); Seyrek (>1/10.000 ila <1/1.000); Çok Seyrek (<1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Klinik çalışmalarda raporlanan en yaygın advers reaksiyonlar, bulantı, gaz, kusma ve baş ağrısıdır. İbuprofen ile yapılan kontrollü denemelerde advers olaylar nedeniyle ilacın kesilmesinde en yaygın neden kaşıntıdır (<%1).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonların raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)’ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr; e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Yetişkinlerde oral ibuprofene bağlı doz aşımı sonrası oluşan belirti ve semptomlar; karın ağrısı, bulantı, kusma, uyuşukluk ve sersemliktir. İNTRAFEN ile akut doz aşımının tedavisi için özel bir önlem bulunmamaktadır. İbuprofen’in bilinen bir antidotu yoktur. Doz aşımı durumunda İNTRAFEN’in kesilmesi ve bir sağlık merkezine başvurulması gerekir.