INTRON-A PEN 18 MIU 1 flakon Farmakolojik Özellikler
Merck İlaç Ecza ve Kimya Ticaret AŞ
[ 16 December 2011 ]
Merck İlaç Ecza ve Kimya Ticaret AŞ
[ 16 December 2011 ]
Farmakoterapötik grup: İnterferon alfa-2b
ATCKodu: L03AB05
INTRON-A, rekombinant DNA teknikleriyle üretilen yüksek düzeyde saflaştırılmış steril, stabil bir interferon alfa-2b formülasyonudur. Rekombinant interferon alfa-2b yaklaşık 19,300 dalton molekül ağırlığına sahip, suda çözünen bir proteindir. Rekombinant interferon alfa-2b, insan lökositlerinden alınmış bir interferon alfa-2b geninin gen mühendisliği yoluyla yerleştirildiği hibrid plazmidi içeren bir E.coli klonundan elde edilmektedir.
INTRON-A’nın aktivitesi uluslararası ünite (International Unit -IU-) şeklinde ifade edilmektedir; 1 mg rekombinant interferon alfa-2b, 2.6x108 IU’ye eşdeğerdir. Uluslararası üniteler, rekombinant interferon alfa-2b’nin aktivitesinin DSÖ tarafından belirlenen insan lökosit interferonu uluslararası referans preparatının aktivitesiyle karşılaştırılması yoluyla belirlenmektedir.
İnterferonlar, molekül ağırlıkları yaklaşık olarak 15 000 - 21 000 dalton arasında değişen, bir küçük protein molekülleri ailesidir. Bu küçük proteinler hücreler tarafından, viral enfeksiyonlara veya çeşitli sentetik ve biyolojik indükleyicilere yanıt olarak üretilir ve salgılanır. Alfa, beta ve gama olmak üzere başlıca üç interferon sınıfı tanımlanmıştır. Bu üç ana sınıf, kendi içlerinde de homojen değildir ve çok sayıda, farklı moleküler interferon türlerini içerebilir. İnsanlarda, genetik bakımdan farklı >14 interferon alfa tipi tanımlanmıştır. INTRON-A “rekombinan interferon alfa-2b’ olarak sınıflandırılmıştır.
İnterferonlar, hücresel aktivitelerini hücre yüzeyinde spesifik membran reseptörlerine bağlanarak göstermektedirler. İnsanlardaki lenfoblastoid hücrelerden (Daudi hücreleri) izole edilen insan interferon reseptörleri, ileri derecede asimetrik proteinler olarak gözükmektedir. Bu moleküllerin insan interferonları için selektif olması, buna karşılık kemirgen interferonlarıyla etkileşime girmemesi, türe spesifikliği göstermektedir. Ancak, resus maymunları gibi bazı belirli maymun türleri, tip 1 insan interferonlarına maruz bırakıldıklarında farmakodinamik olarak uyarılmaya yatkındır.
Çeşitli çalışmalardan elde edilen sonuçlar interferonun hücre membranma bir kez bağlandığında, belli enzimlerin indüksiyonunu da içeren karmaşık bir hücre içi olaylar dizisi başlattığını düşündürmektedir. Bu sürecin, en azından kısmen, virüs ile enfekte hücrelerde virüs replikasyonunun inhibisyonu, hücre proliferasyonunun baskılanması da dahil olmak üzere interferona karşı değişik hücresel yanıtlardan ve makrofajların fagositik aktivitelerinin artırılması ve lenfositlerin hedef hücreler için spesifik toksisitesinin yükseltilmesi gibi immünomodülatör aktivitelerden sorumlu olduğu düşünülmektedir. Bu aktivitelerin herhangi biri ya da tümü, interferonun terapötik etkilerine katkıda bulunabilir.
Rekombinant interferon alfa-2b, hem insan hem de hayvan hücre kültür sistemleri ve ilave olarak hayvanlarda insan tümör zenograftları kullanılarak yürütülen çalışmalarda antiproliferatif etkiler ve in vitro koşullarda anlamlı immünomodülatör aktivite göstermiştir.
Rekombinant interferon alfa-2b in vitro ve in vivo koşullarda viral replikasyonu da inhibe etmektedir. Rekombinan interferon alf-2b’nin etki mekanizmasının tam olarak bilinmemesine rağmen bu mekanizma, konak hücre metabolizmasını değiştiriyor gibi görünmektedir. Söz konusu etki viral replikasyonu inhibe eder ya da replikasyon gerçekleşirse oluşan viryon kuşaklar, hücreyi terk edemez.
Kronik hepatit B
4-6 aydır interferon alfa-2b kullanmakta olan hastalardaki klinik deneyim bu tedavinin, serumdaki HBV-DNA’yı temizleyebildiğim göstermektedir. Karaciğer histolojisinde düzelme görülmüştür. HBeAg ve HBV-DNA’nın kaybolduğu hastalarda morbidite ve mortalitenin, istatistiksel anlamlı düzeyde azaldığı gözlemlenmiştir.
Kronik aktif hepatit B hastası çocuklara 6 ay süreyle haftada 3 defa 6 MlU/m interferon alfa-2b verilmiş, ancak metodolojik bir hata nedeniyle, bu tedavinin etkili olduğu gösterilememiştir. Ayrıca, interferon alfa-2b ile tedavi edilen çocukların büyüme hızında azalma ve bazı çocuklarda depresyon görülmüştür.
Erişkin hastalardaki kronik hepatit C
Ribavirinle kombinasyon şeklinde interferon verilen erişkin hastalarda elde edilen kalıcı viral yanıt oranı (KVY) %47’dir. Ribavirinle kombinasyon şeklinde pegile interferon verilen hastalarda etkililiğin daha fazla olduğu gözlenmiştir (daha önce hiç interferon kullanmamış olan hastalarda yürütülen bir çalışmada >10.6 mg/kg ribavirin dozuyla KVY %61 bulunmuştur; p <0.01).
Tek başına veya ribavirinle kombinasyon şeklinde kullanılan INTRON-A PEN, daha önce hiç interferon kullanmamış toplam 2552 kronik hepatit C hastasında yapılan, randomize, dört Faz III klinik çalışmada incelenmiştir. Bu çalışmalarda INTRON-A PEN monoterapisinin ya da INTRON-A PEN + ribavirin kombinasyon tedavisinin; tedavi bittikten 6 ay sonra kalıcı viral yanıt (KVY) mevcut olması şeklinde tanımlanan etkililikleri karşılaştırılmıştır. Bu 4 çalışmaya; pozitif HCV-RNA polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) testiyle doğrulanan (mililitredeki kopya sayısı >100) kronik hepatit C’siolan, başka hiçbir kronik hepatit nedeninin bulunmamasına rağmen karaciğer biyopsisi kronik hepatitin histolojik tanısıyla uyumlu olan ve serum ALT düzeyleri anormal olan hastalar dahil edilmiştir.
INTRON-A PEN, monoterapi ya da ribavirinle kombinasyon tedavisi olarak haftada 3 defa 3 MIU dozunda verilmiştir. Bu klinik çalışmalardaki hastaların büyük bölümü bir yıl süreyle tedavi edilmiş ve tüm hastalar; kalıcı viral yanıtın (KVY) belirlenmesi amacıyla, tedavinin bitiminden sonra 6 ay izlenmiştir. İki çalışmada bir yıl boyunca yalnızca INTRON-A PEN veya INTRON-A PEN + ribavirin tedavisi uygulanan tedavi gruplarının KVY oranları Tablo 3’te gösterilmektedir.
Ribavirin ile kombinasyon şeklinde kullanılması INTRON-A PEN’in, daha önce hiç interferon tedavisi görmemiş kronik hepatit C hastalarındaki etkililiğini en az iki kat artırmıştır. HCV genotipi ve tedavi başlangıcındaki virüs yükü, yanıt oranlarını etkilediği bilinen prognostik faktörlerdir. INTRON-A PEN monoterapisine kıyasla INTRON-A PEN + ribavirin kombinasyonuna verilen artmış yanıt tüm alt gruplarda korunmuştur Söz konusu kombinasyonun INTRON-A PEN monoterapisinden daha faydalı olduğu özellikle, tedavisi en zor olarak bilinen alt gruplarda (genotip 1 ile enfekte veya tedavi başlangıcındaki virüs yükü yüksek olan hastalarda) dikkati çekmiştir (Tablo 3).
Bu çalışmalardaki yanıt oranları, tedavi uyumu yükseldikçe artmıştır. Hangi genotiple enfekte olurlarsa olsunlar, INTRON-A PEN + ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen ve öngörülen tedavinin en az %80’ini alan hastalarda 1 yıllık tedavinin tamamlanmasından 6 ay sonrakiKVY, öngörülen tedavinin daha azını (<%80’ini) alan hastalardakinden daha yüksek (%56’ya karşı çalışma C198-580’de %32) bulunmuştur.
Tablo 3. 1 yıl süreyle INTRON-A PEN + ribavirin kombinasyonu kullanan hastalarda genotipe ve tedavi başlangıcındaki virüs yüküne göre kalıcı viral yanıt (KVY) oranları | |||
HCV Genotipi | N=503 C95-132/I95-143 | I/R N=505 C95-132/I95-143 | I/R N=505 C/I98-580 |
Tüm Genotipler | %16 | %41 | %47 |
Genotip 1 | %9 | %29 | %33 |
Genotip 1 < 2 milyon kopya/ml | %25 | %33 | %45 |
Genotip 1 > 2 milyon kopya/ml | %3 | %27 | %29 |
Genotip 2/3 | %31 | %65 | %79 |
I INTRON-A PEN (haftada 3 defa 3 MIU)
I/R INTRON-A PEN (haftada 3 defa 3 MIU)+ ribavirin (günde 1000/1200 mg)
HCV/HIV Ko-enfekte hastalar
Hem HCV, hem HIV ile enfekte hastalarda iki çalışma yapılmıştır. Bunların her ikisinde de INTRON-A PEN + ribavirin kullanan hastalarda yanıt alma olasılığı, pegile interferon alfa-2b + ribavirin kullanan hastalardakinden daha düşük olmuştur. Bu çalışmalarda tedaviye alınan yanıtlar Tablo 4’te gösterilmektedir. Çalışma 1 (RIBAVIC; P01017), daha önce tedavi edilmemiş, aynı zamanda HIV ile de enfekte, erişkin 412 kronik hepatit hastasında yapılan çok-merkezli, randomize bir çalışmadır, Bu çalışmada hastalar 48 hafta süreyle; pegile interferon alfa-2b (haftada 1.5 mikrogram/kg) + ribavirin (günde 800 mg) ya da INTRON-A PEN (haftada 3 defa 3MIU) + ribavirin (günde 800 mg) kombinasyonu kullanmak üzere randomize edilmiş ve ardından 6 ay boyunca izlenmiştir. Çalışma 2 (P02080), daha önce tedavi edilmemiş, aynı zamanda HIV ile de enfekte, erişkin 95 kronik hepatit hastasında yapılan, tek-merkezli, randomize bir çalışmadır. Bu çalışmaya katılan hastalar; pegile interferon alfa-2b (vücut ağırlığına göre haftada 100 veya 150 mikrogram) + ribavirin (vücut ağırlığına göre günde 800-1200 mg) ya da INTRON-A PEN (haftada 3 defa 3 MIU) + ribavirin (vücut ağırlığına göre günde 800-1200 mg) kullanmak üzere randomize edilmiştir. Genotip 2 veya 3 ile enfekte ve virüs yükü <800 000 IU/ml olan (Amplicor) ve 24 hafta süreyle tedavi edilip 6 ay boyunca izlenen hastaların dışında, tedavi süresi 48 hafta ve izleme süresi 6 aydır.
Tablo 4 INTRON-A PEN + ribavirin veya pegile inteferon alfa-2b + ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilen, aynı zamanda HIV ile de enfekte kronik hepatit C hastalarında genotipe göre elde edilen KVY oranları | ||||||
Çalışma l1 | Çalışma 22 | |||||
pegile interferon alfa-2b (haftada 1.5 mikrogram /kg) + ribavirin (günde 800 mg) | INTRON-A PEN (haftada 3 defa 3 MIU) + ribavirin (günde 800 mg) | değeri3 | pegile interferon alfa-2b (haftada 100 veya 150° mikrogram) + ribavirin (günde 8001,200 mg)d | INTRON-A PEN (haftada 3 defa 3 MIU) + ribavirin (günde 8001,200 mg)d | değerib | |
Tüm genotipler | %27 (56/205) | %20 (41/205) | 0.047 | %44 (23/52) | %21 (9/43) | 0.017 |
Genotip 1, 4 | %17 (21/125) | %6 (8/129) | 0.006 | %38 (12/32) | %7 (2/27) | 0.007 |
Genotip 2, 3 | %44 (35/80) | %43 (33/76) | 0.88 | %53 (10/19) | %47 (7/15) | 0.730 |
MIU = milyon uluslararası ünite.
a: Cochran-Mantel Haenszel ki-kare testi ile elde edilen p değeri b: ki-kare testi ile elde edilen p değeri.
e: Vücut ağırlığı < 75 kg olan hastalar haftada 100 mikrogram; >75 kg olan hastalar haftada 150 mikrogram pegile interferon alfa-2b kullanmıştır.
d: Vücut ağırlığı < 60 kg olan hastalar günde 800 mg, 60-75 kg arasında değişen hastalar günde 1000 mg; > 75 kg olan hastalar günde 1200 mg ribavirin kullanmıştır.
’Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.
2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.
Nüks Gelişen Hastalar
İnterferon alfa tedavisinden sonra nüks gelişen toplam 345 hasta, iki klinik çalışmada INTRON-A PEN monoterapisiyle ya da INTRON-A PEN + ribavirin kombinasyonuyla tedavi edilmiştir. Bu hastalarda ribavirinin INTRON-A PEN’e ilave edilmesi, kronik hepatit C tedavisinde tek başına kullanılan INTRON-A PEN’in etkililiğini 10 kat arttırmıştır (%48.6’ya karşı %4.7). Bu etkililik artışına, serumdan HCY’nin kaybı (polimeraz zincir reaksiyonuyla 100 kopya/mililitrenin altına inmesi), karaciğer inflamasyonunda iyileşme ve ALT düzeylerinin normalleşmesi eşlik etmiş ve artmış etkililik tedavi bitiminden 6 ay sonra yapılan ölçümlerde de devam etmiştir.
Uzun Dönemdeki Etkililik Verileri
Daha önceki bir çalışmada nonpegile interferon alfa-2b veya nonpegile interferon alfa-2b + ribavirinle tedavi edilmiş olan 1071 hasta; kalıcı viral yanıtın (KVY) ne kadar süre devam ettiğini araştırmak ve viral negatifliğin devam etmesinin, klinik sonuçlar üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla gerçekleştirilen büyük bir çalışmaya katılmıştır. En az 5 yıl olan, uzun süreli izleme dönemini 462 hasta tamamlamış ve kalıcı viral yanıt vermiş olan 492 hastadan yalnızca 12’sinde nüks gelişmiştir. Tüm hastalarda 5 yıl boyunca devam eden viral yanıt için Kaplan-Meier yöntemiyle hesaplanan oran %97 [%95 güven aralığı (%95, %99] bulunmuştur.
Kronik HCV’nin, ribavirinle birlikte nonpegile interferon-alfa-2b ile tedavisinden sonraki kalıcı viral yanıt; virüslerin uzun vadede temizlenmesiyle sonuçlanır ve karaciğer enfeksiyonunun düzelmesini ve kronik HCV’de klinik yönden ‘tam iyileşme’ elde edilmesini sağlar. Ancak bu durum sirozlu hastalarda (hepatokarsinom dahil) karaciğer olaylarının gelişimini engellemez.
Çocuk ve ersen popülasvonda kronik hepatit C
Çocuklarda ve ergenlerde ikisi standart interferon ve ribavirin ve biri pegile interferon ve ribavirin ile olmak üzere üç klinik çalışma yürütülmüştür. INTRON-A ile birlikte ribavirin alan hastalar, pegile interferon alfa-2b ve ribavirin alan hastalara göre daha az yanıt vermiştir.
3-16 yaş grubunda yer alan, kompanse kronik hepatit C hastası olan, HCV-RNA düzeyleri (araştırmalarda kullanılan bir RT-PCR yöntemiyle merkezde yapılan ölçümlerde) ölçülebilir değerlerde olan çocuklar ve ergenler iki çok-merkezli klinik çalışmaya dahil edilmiş ve 1 yıl boyunca haftada 3 defa 3 MIU/m2 INTRON-A PEN + günde 15 mg/kg ribavirin aldıktan sonra 6 ay boyunca izlenmiştir. Bu çalışmalara %57’si erkek, %80’i beyaz ırktan, %78’i genotip 1 ile enfekte, %64’ü 12 yaş ve altında olan ve hepatit C’nin daha çok hafıf-orta şiddette olduğu, toplam 118 hasta katılmıştır. Söz konusu iki çalışmada, çocuklardaki ve ergenlerdeki KVY (kalıcı viral yanıt) oranlarının erişkinlerdekine yakın olduğu saptanmıştır. Çok-merkezli bu iki çalışmaya katılanlardan hepatitin şiddetle ilerlediği hastalara ait verilerin mevcut olmaması ve istenmeyen etki potansiyeli nedeniyle bu popülasyonda ribavirin + interferon alfa-2b kombinasyonunun fayda/risk oranının dikkatle göz önünde bulundurulması gerekir (bkz. Bölüm 4.1, 4.4 ve 4.8).
Sonuçlar Tablo 5’te özetlenmektedir.
Tablo 5. Daha önce tedavi edilmemiş çocuklardaki ve ergenlerdeki kalıcı viral yanıt | |
INTRON-A PEN 3 MIU/m2; haftada 3 defa + Ribavirin; günde 15 mg/kg | |
Genel yanıt3 (n=l 18) | 54 (%46 )* |
Genotip 1 ile enfekte (n=92) hastalarda | 33 (%36 )* |
Genotip 2/3/4 ile enfekte hastalarda (n=26) | 21 (%81 )* |
Hasta sayısı (yiizdesi)
a. Tedavi sonundaki ve izleme dönemindeki HCV-RNA düzeylerinin, araştırmalarda kullanılan bir RT-PCR yönteminin duyarlılık alt sınırından daha düşük olması şeklinde tanımlanmıştır.
Uzun dönemli etkililik verileri - Çocuklar ve adolesanlar
Standart interferon çok-merkezli çalışmalarında tedavi alan 97 pediyatrik kronik hepatit C hastası beş yıl süren uzun dönemli, gözlemsel takip çalışmasına dahil edilmiştir. Dahil edilen tüm hastalardan %70’i (68/97) çalışmayı tamamlamış ve %75’i (42/56) kalıcı yanıt vermiştir. Çalışmanın amacı, 48 haftalık interferon alfa-2b ve ribavirin tedavisinin 24. haftasında kalıcı yanıt veren hastalarda kalıcı viral yanıtın devamlılığını yıl boyu değerlendirmek ve viral negatiflikteki sürekliliğin hastaların klinik sonuçları üzerindeki etkisini incelemektir. Biri hariç tüm pediyatrik hastalar interferon alfa-2b ve ribavirin tedavisini tamamlandıktan sonra uzun dönemli takip süresince kalıcı viral yanıtlarını korumuştur. İnterferon alfa-2b ve ribavirin ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda 5 yıllık dönemde devam eden kalıcı yanıta ilişkin Kaplan-Meier tahmini % 98’dir [%95 GA: %95, %100]. Aynca, takip döneminin 24. haftasında ALT düzeyleri normal olan hastaların %98’inin (51/52) ALT düzeyleri son vizitlerinde de normal bulunmuştur.
Kronik HCV’nin, ribavirinle birlikte nonpegile interferon-alfa-2b ile tedavisinden sonraki kalıcı viral yanıt; virüslerin uzun vadede temizlenmesiyle sonuçlanır ve karaciğer enfeksiyonunun düzelmesini ve kronik HCV’de klinik yönden ‘tam iyileşme’ elde edilmesini sağlar. Ancak bu durum sirozlu hastalarda (hepatokarsinom dahil) karaciğer olaylarının gelişimini engellemez.
Peginterferon alfa-2b ve ribavirin kombinasyonuyla yürütülen klinik çalışmanın sonuçları Kompanse kronik hepatit C’si ve saptanabilir HCV RNA’sı bulunan, 3-17 yaş arası çocuklar ve ergenlerde yapılan çok-merkezli bir çalışmada hastalar, HCV genotipine ve başlangıçtaki virüs yüküne göre 24 veya 48 hafta süreyle günde 15 mg/kg ribavirin + haftada bir defa 60 mikrogram/m2 pegile interferon alfa-2b kombinasyonuyla tedavi edilmişlerdir, %52’si kız, %89’u beyaz olan ve %67’si HCV Genotip 1 ile enfekte, %63’ü 12 yaş altı olmak üzere; tedavi edilen toplam 107 hastanın tümü, tedavi tamamlandıktan sonra 24 hafta boyunca izlenmiştir. Çalışma popülasyonu ağırlıklı olarak hafif-orta şiddette hepatit C hastası olan çocukları içermiştir. Şiddetli hastalık progresyonu olan çocuklara ilişkin verilerin eksikliği ve istenmeyen etki potansiyeli nedeniyle, ribavirin ile pegile interferon alfa-2b kombinasyonunun yarar/risk oranı bu popülasyonda dikkatle değerlendirilmelidir (bkz. Bölüm 4.1, 4.4 ve 4.8). Bu çalışmanın sonuçları Tablo 6’da özetlenmektedir.
Tablo 6. Daha önce tedavi edilmemiş çocuklarda ve ergenlerde, genotipe ve tedavi süresine göre kalıcı viral yanıt oranları (na,b, %) n= 107 | ||
24 Halta | 48 hafta | |
Tüm Genotipler | 26/27 (%96) | 44/80 (55) |
Genotip 1 | 38/72 (%53) | |
Genotip 2 | 14/15 (%93) | |
Genotip 3C | 12/12 (%100) | 2/3 (%67) |
Genotip 4 | 4/5 (%80) | |
a: Tedaviden sonra 24 hafta geçtiğinde saptanabilir HCV RNA bulunmaması, tedaviye yanıt alınması olarak
tanımlanmıştır; ölçüm yönteminin alt saptama sınırı = 125 IU/ml. b: n= yanıt alman hasta sayısı/ belirtilen genotipe sahip hasta sayısı ve tedavi süresi, c: Genotip 3 ile enfekte hastalardan virüs yükü düşük (< 600 000 IU/ml) olanlar 24 hafta; virüs yükü yüksek (>600 000 IU/ml) olanlar ise 48 hafta süreyle tedavi edilmiştir.
Genel Özellikler
Emilim:
INTRON-A’nın farmakokinetiği sağlıklı gönüllülerde 5 MIU /m ve 10 milyon IU tekli dozların subkutan yolla, 5 MIU /m2 dozun intramusküler yolla ve 30 dakika süren intravenöz infüzyonla uygulanmasından sonra incelenmiştir. İntramusküler ve subkutan enjeksiyonlardan sonra ortalama serum konsantrasyonları benzer bulunmuştur. CmakS’a düşük dozdan 3 ile 12 saat sonra ve yüksek dozdan 6 ile 8 saat sonra ulaşılmıştır.
Biyotransformasyon ve Eliminasyon:
İnterferon enjeksiyonlarının yarılanma ömrü sırasıyla yaklaşık 2-3 saat ve 6 - 7 saattir. Serum seviyeleri enjeksiyondan sonra sırasıyla 16 ve 24 saatte saptama sınırının altında bulunmuştur. Hem subkutan hem de intramusküler uygulama % 100’den fazla biyoyararlanım ile sonuçlanmıştır.
İntravenöz uygulamadan sonra, serum interferon düzeyleri infüzyonun tamamlanmasını takiben zirveye ulaşmıştır (135 - 273 IU/ml), ardından tıbbi ürünün intramusküler ve subkutan uygulamalarına kıyasla biraz daha hızlı bir düşüş göstermiş ve infüzyondan 4 saat sonra saptanamaz olmuştur. Eliminasyon yarılanma ömrünün yaklaşık 2 saat olduğu bulunmuştur.
Bu üç uygulama yolunun her birinden sonra idrarda interferon düzeyleri saptama limitinin altına inmiştir.
Klinik çalışmalar sırasında hastalardan serum örnekleri alınarak interferon nötralizan faktör analizleri yapılmıştır. Bu faktörler, interferonun antiviral etkisini nötrleştiren antikorlardır. Sistemik tedavi uygulanan kanser hastalarında gelişen nötralizan faktörlerin klinik insidansı %2.9, kronik hepatit hastalarında ise %6.2’dir. Ölçülebilen antikor titreleri neredeyse tüm hastalarda düşüktür ve yanıt kaybı ya da herhangi bir başka otoimmün fenomen ile düzenli olarak ilişkili bulunmamıştır. Hepatit hastalarında bariz olarak düşük antikor titrelerine bağlı yanıt kaybı gözlenmemiştir.
Seminai sıvıya geçiş
Ribavirinin seminal sıvıya geçişi incelenmiştir. Seminal sıvıda ribavirin konsantrasyonu serumdakine kıyasla yaklaşık 2 kat daha yüksektir. Bununla birlikte, tedavi gören bir hasta ile cinsel ilişkiden sonra kadın partnerin ribavirine sistemik maruz kalımı hesaplanmış ve ribavirinin plazmadaki terapötik konsantrasyonuna kıyasla son derece sınırlı kalmıştır.
Çocuk ve ergen popülasyonu:
INTRON-A PEN enjeksiyonu ve ribavirin kapsüllerinin, yaşları 5-16 arasında değişen kronik hepatit C’li çocuklardaki ve ergenlerdeki çoklu-doz farmakokinetik parametreleri Tablo 7’de özetlenmektedir. INTRON-A PEN’in ve ribavirinin doza göre düzeltilmiş farmakokinetik parametreleri, erişkinlerle çocuklarda veya ergenlerde birbirine yakındır.
Tablo 7. Kronik hepatit C’li çocuklara ve ergenlere verilen INTRON-A PEN’in ve ribavirin kapsüllerinin çoklu-doz ortalama (%CV) farmakokinetik parametreleri | ||
Parametre | Ribavirin İki doza bölünmüş olarak günde 15 mg/kg (n = 17) | INTRON-A PEN Haftada üç defa 3 MIU/m2 (n = 54) |
Tmaks (saat) | 1.9 (83) | 5.9 (36) |
Ctnaks (ng/ml) | 3,275 (25) | 51 (48) |
EAA* | 29,774 (26) | 622 (48) |
Belirgin Klerens l/saat/kg | 0.27 (27) | Yapılmadı |
Ribavirin için EAA)2 (ng.saat/ml); INTRON-A için EAA0-24 (IU.saat/ml)
İnterferonun genellikle canlı türüne spesifik olduğu bilinmesine rağmen, hayvanlarda toksisite çalışmaları yapılmıştır. Farelere, sıçanlara ve tavşanlara 3 aya kadar uygulanan rekombinant insan interferon alfa-2b enjeksiyonlarına hiçbir toksisite kanıtı eşlik etmemiştir. Cynomolgus maymunlarına 3 ay boyunca günde 20 x 10Ð IU/kg insan interferon alfa-2b verilmesi, dikkate değer hiçbir toksisiteye neden olmamış; dozun yine üç ay boyunca günde 100 x 106 IU/kg’a yükseltilmesi, toksisiteye neden olmuştur.
İnsan dışı primatlarda interferon kullanılan çalışmalar sırasında menstruasyon siklüsü anormallikleri gözlenmiştir (bkz. Bölüm 4.4).
Hayvanlardaki üreme çalışmalarının sonuçları, rekombinant interferon alfa-2b’nin sıçan ve tavşanlarda teratojenik olmadığını göstermektedir; ayrıca, tedavi edilen sıçanların yavrularında gebeliği, fetus gelişimini ya da üreme kapasitesini olumsuz etkilememiştir. Önerilen dozun (2 milyon IU/m2) intramusküler olarak 90 kat ve subkutan olarak 180 katının verildiği gebe maymunlarda interferon alfa-2b’nin (Resus maymunu; Macaca mulatta) düşüğe yol açan etkileri gösterilmiştir. Düşük, tüm doz gruplarında (7.5 milyon, 15 milyon ve 30 milyon IU/kg) gözlenmiş ve orta ve yüksek doz gruplarında (önerilen subkutan veya intramusküler dozun [2 milyon IU/m2] sırasıyla 90 ve 180 katına karşılık gelir) kontrollerle karşılaştırıldığında istatistiksel anlamlı olarak daha fazla görülmüştür. Yüksek dozlarda kullanılan diğer interferon alfa ve beta formlarının resus maymunlarında, dozla-ilişkili anovulatuvar ve düşüğe yol açan etkilere sahip oldukları bilinmektedir.
İnterferon alfa-2b ile yapılan mutajenite çalışmaları, dikkate değer hiçbir advers olayı ortaya koymamıştır.
INTRON-A PEN + Ribavirin
Genç hayvanlarda interferon alfa-2b’nin büyüme, gelişme, cinsel olgunlaşma ve davranış üzerindekini etkilerini değerlendiren herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Genç sıçanlarda yapılan klinik öncesi toksisite çalışmaları, ribavirin verilen yeni doğmuş sıçanlarda genel büyümede dozla bağlantılı küçük bir azalma göstermiştir (eğer INTRON-A PEN ribavirin ile kombinasyon şeklinde kullanılıyorsa, ayrıca bkz. Ribavirin KÜB).