5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grubu: Sistemik kullanım için anti-enfektifler, Sistemik kullanım için anti- bakteriyeller, Diğer beta-laktam antibakteriyeller, Karbapenemler

ATC kodu: J01D-H03

Genel özellikler

Etki mekanizması

Ertapenem, penisilin bağlayıcı proteinlere (PBP'ler) bağlandıktan sonra bakteriyel hücre duvarı sentezini inhibe eder. Escherichia coli'de, afinite PBP 2 ve 3'te en güçlü düzeydedir.

Farmakokinetik/Farmakodinamik (PK/PD) ilişkisi

Diğer beta-laktam antimikrobiyal ajanlara benzer şekilde, ertapenemin plazma konsantrasyonunun enfekte eden organizmanın MIC'sini aşma süresinin, klinik öncesi PK/PD çalışmalarındaki etkililikle en iyi şekilde ilişkili olduğu gösterilmiştir.

Direnç mekanizması

Ertapeneme duyarlı olduğu kabul edilen türlerde, direnç Avrupa'daki gözetim çalışmalarında yaygın değildir. Dirençli izolatlarda, karbapenem sınıfında diğer antibakteriyel ajanlara direnç, izolatların tümünde olmasa da bazılarında görülmüştür. Ertapenem; penisilinaz, sefalosporinazlar ve genişletilmiş spektrumlu beta-laktamazlar dahil ancak metallo-beta- laktamazlar hariç olmak üzere, beta-laktamazların çoğu sınıfında hidrolize karşı etkili şekilde stabildir.

Metisiline dirençli staphylococci ve enterococci, hedef PBP duyarsızlığı nedeniyle ertapeneme karşı dirençlidir; P. aeruginosa ve diğer fermantatif olmayan bakteriler, muhtemelen sınırlı penetrasyon ve aktif eflü nedeniyle genelde dirençlidir.

Direnç Enterobacteriaceae'de yaygın değildir ve ertapenem, genişletilmiş spektrumlu beta- laktamazlarda (ESBL'ler) genelde aktiftir. Bununla birlikte, ESBL'ler veya diğer potent beta- laktamazlar (örn. AmpC türleri) azalmış geçirgenlikle birlikte var olduğunda, direnç gözlenebilir; direnç, bir ya da birden fazla dış membran porini veya artan dışarı atılmayla gelişir. Ayrıca direnç, karbapenemi hidrolize eden anlamlı düzeyde aktivite ile beta- laktamazların alımı yoluyla da artabilir (örn. IMP ve VIM metallo-beta-laktamazlar veya KPC türleri); ancak bunlar nadir görülür.

Ertapenemin etki mekanizması; kinolonlar, aminoglikozidler, makrolidler ve tetrasiklinler gibi diğer antibiyotik sınıflarındakinden farklılık gösterir. Ertapenem ile bu maddeler arasında hedef bazlı bir çapraz direnç yoktur. Bununla birlikte, mekanizmanın bazı bileşiklere ve/veya dışarı atım (efflux) pompasına geçirgenliği olduğunda, mikroorganizmalar, birden fazla antibakteriyel ajan sınıfına direnç gösterebilir.

Kesme noktaları

EUCAST MIC kesme noktaları şunlardır:

Enterobacterales: S ≤ 0,5 mg/L ve R > 0,5 mg/L

5.2. Farmakokinetik özellikler

Plazma konsantrasyonları

Sağlıklı genç erişkinlerdeki (25-45 yaş arası) 1 g ertapenem dozunun tek bir 30 dakikalık intravenöz infüzyonunu takiben ertapenem plazma konsantrasyonları 0.5 saat sonra (infüzyon sonu) 155 mikrogram/ml (C), 12 saat sonra 9 mikrogram/ml ve 24 saat sonra 1 mikrogram/ml'dir.

Yetişkinlerde ertapenem'in plazma konsantrasyon eğrisi altındaki alan (EAA), 0,5 ila 2 g doz aralığında neredeyse doz orantılı olarak artar.

Yetişkinlerde günde 0,5 ila 2 g arasında değişen çoklu intravenöz dozları takiben ertapenem

birikimi olmaz.

3 ay ile 23 ay arasındaki hastalarda 15 mg/kg ertapenem dozunun (maksimum 1 g doza kadar) tek bir 30 dakikalık intravenöz infüzyonunu takiben ertapenem plazma konsantrasyonları 0 .5 saat sonra (infüzyonun sonu) 103,8 mikrogram/ml (C), 6 saat sonra 13,5 mikrogram/ml ve 12 saat sonra 2,5 mikrogram/ml'dir.

2 ila 12 yaş arasındaki hastalarda 15 mg/kg ertapenem dozunun (maksimum 1 g doza kadar) tek bir 30 dakikalık intravenöz infüzyonunu takiben ertapenem plazma konsantrasyonları 0 .5 saat sonra (infüzyonun sonu) 113,2 mikrogram/ml (C), 6 saat sonra 12,8 mikrogram/ml ve

12 saat sonra 3,0 mikrogram/ml'dir.

13 ila 17 yaş arasındaki hastalarda 20 mg/kg ertapenem dozunun (maksimum 1 g doza kadar) tek bir 30 dakikalık intravenöz infüzyonunu takiben ertapenem plazma konsantrasyonları 0 .5 saat sonra (infüzyonun sonu) 170,4 mikrogram/ml (C), 12 saat sonra 7,0 mikrogram/ml ve 24 saat sonra 1,1 mikrogram/ml'dir.

13-17 yaş arası üç hastada 1 g ertapenem dozunun tek bir 30 dakikalık intravenöz infüzyonunu takiben ertapenem plazma konsantrasyonları 0.5 saat sonra (inf üzyonun sonu) 155,9 mikrogram/ml (C), 12 saat sonra 6,2 mikrogram/ml'dir.

Emilim:

%1 lidokain HCL enjektabl, USP (adrenalinsiz serum fizyolojik) ile hazırlanan ertapenem önerilen 1 g dozda intramusküler (İM) uygulamayı takiben hemen hemen tamamen emilir. Ortalama biyoyararlanım yaklaşık %90'dır. Günde 1 g dozun İM uygulanmasından sonra ortalama zirve plazma konsantrasyonlarına (C) yaklaşık 2.3 saat (T) içinde ulaşılır.

Dağılım:

Ertapenem insan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. Sağlıklı genç yetişkinlerde (25-40 yaş arası), ertapenemin proteinlere bağlanması plazma konsantrasyonları yükseldikçe azalır; yaklaşık 50 mcg (mikrogram)/ml'den düşük plazma konsantrasyonunda bağlanma oranı yaklaşık %95 iken, yaklaşık 155 mikrogram/ml plazma konsantrasyonunda (1 g intravenöz dozdan sonra infüzyonun bitiminde ulaşılan ortalama konsantrasyon) bağlanma oranı yaklaşık %92 olmuştur.

Ertapenemin dağılım hacmi (V) yetişkinlerde yaklaşık 8 litre (0,11 litre/kg) iken 3 ay a€“ 12 yaş arası pediyatrik hastalarda yaklaşık 0,2 litre/kg ve 13-17 yaş arası pediyatrik hastalarda yaklaşık 0,16 litre/kg'dır.

Günde bir kez 1 g'lık intravenöz dozların üçüncü gününde, her bir numune alım noktasında yetişkinlerin vezikül (içi sıvı dolu deri kabarcığı) sıvısında elde edilen ertapenem konsantrasyonları vezikül sıvısındaki EAA'nın plazmadaki EAA'ya oranının 0,61 olduğunu göstermiştir.

İn vitro çalışmalar, ertapenemin proteinlere yüksek oranda bağlanan tıbbi ürünlerin (varfarin, etinil östradiol ve noretindron) plazma proteinlerine bağlanma oranı üzerindeki etkisinin küçük olduğunu göstermektedir. 1 g dozun ardından zirve plazma ertapenem konsantrasyonunda bağlanma oranındaki değişiklik <%12 olarak bulunmuştur. İn vivo koşullarda, probenesid (6 saatte bir 500 mg) 1 g tek intravenöz doz uygulanan gönüllülerde infüzyonun sonunda ertapenemin plazmadaki bağlanmış fraksiyonunu yaklaşık %91'den yaklaşık %87'ye düşürmüştür. Bu değişikliğin etkisinin geçici olması beklenmektedir. Plazma proteinlerine bağlanma bakımından, ertapenemin başka bir tıbbi ürünün yerini alması veya başka bir tıbbi ürünün ertapenemin yerini almasından kaynaklanan klinik yönden anlamlı bir etkileşim olasılığı bulunmamaktadır.

İn vitro çalışmalar, ertapenemin digoksin veya vinblastinin P-glikoprotein aracılı taşınmasını inhibe etmediğini ve ertapenemin P-glikoprotein aracılı taşıma için bir substrat

olmadığını göstermektedir.

Biyotransformasyon:

Sağlıklı genç erişkinlerde (23-49 yaş arası) radyoaktif olarak işaretlenmiş/ etiketlenmiş Ertapenem 1 g IV infüzyonundan sonra plazma radyoaktivitesi esas olarak ertapenemden oluşmaktaydı (%94). Ertapenemin en önemli metaboliti beta-laktam halkasının dehidropeptidaz-I-aracılı hidrolizi ile oluşan inaktif açık halk a türevidir.

İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro çalışmalarda, ertapenemin, herhangi bir 6 major CYP izoformu (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) aracılığıyla olan metabolizmayı inhibe etmediği görülmüştür.

Eliminasyon:

Radyoaktif olarak işaretlenmiş/ etiketlenmiş ertapenem 1 g IV dozundan sonra sağlıklı genç erişkinlerde (23-49 yaş arası), yaklaşık %80'i idrarda, %10'u feçeste bulunmuştur. İdrardaki

%80'nin yaklaşık %38'i değişmemiş ilaç olarak ve yaklaşık %37'si açık halka metaboliti olarak atılır.

1 g intravenöz dozu verilen genç yetişkin hastalarda (18 ila 49 yaş arası) ve 13 ila 17 yaşındaki hastalarda, ortalama plazma yarı ömrü yaklaşık 4 saattir. 3 aylık ila 12 yaşındaki çocuklarda ortalama plazma yarı ömrü yaklaşık 2.5 saattir. İdrarda ortalama ertapenem konsantrasyonları, doz sonrası 0 ila 2 saatlik dönemde 984 mikrogram/ml'yi, uygulamadan sonra 12 ila 24 saatlik dönemde ise 52 mikrogram/ml'yi aşar.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:

Yetişkinlerde tek bir 1 g intravenöz ertapenem dozunun ardından, toplam ertapenem (bağlı ve bağlanmamış) ve bağlanmamış ertapenem EAA'ları sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında hafif derecede böbrek yetmezliği olan hastalara (Cl 60 ila 90 ml / dk / 1.73 m) benzerdir (25 -82 yaş arası). Toplam ertapenem ve bağlanmamış ertapenem EAA'ları sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında orta derecede böbrek yetmezliği (Cl 31 ila 59 ml / dk / 1.73 m) yaklaşık olarak 1.5 kat ve 1.8 kat arttı. Toplam ertapenem ve bağlı olmayan ertapenem EAA'ları sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında ciddi böbrek yetmezliği olan hastalarda (Cl 5 ila 30 ml /

dk / 1.73 m) sırasıyla yaklaşık 2.6 kat ve 3.4 kat, artar. Hemodiyaliz gerektiren hastalarda, diyaliz seanslarında sırasıyla yaklaşık 2.9 kat ve 6.0 kat artmış olan toplam ertapenem ve bağlı olmayan ertapenemin EAA'ları, sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında artar. Bir hemodiyaliz oturumundan hemen önce verilen tek bir 1 g intravenöz dozdan sonra, diyalizatta dozun yaklaşık % 30'u geri kazanılır. Böbrek yetmezliği olan pediyatrik hastalarda herhangi bir veri bulunmamaktadır.

İlerlemiş böbrek yetmezliği olan hastalarda ertapenemin güvenilirliği ve etkinliği hakkında yeterli bilgi bulunmamaktadır ve bir doz önerisini desteklemek için hemodiyaliz gerektiren hastalar bulunmaktadır. Bu nedenle ertapenem bu hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda ertapenemin farmakokinetik özellikleri belirlenmemiştir. Ertapenemin karaciğer metabolizmasının limitli içeriği dolayısıyla, farmaokinetiğinin karaciğer yetmezliğinden dolayı etkilenmesi beklenmez. Dolayısıyla, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması yapılması önerilmemektedir.

Çocuklar:

Ertapenemin plazma konsantrasyonları günde bir kez 1 g intravenöz dozdan sonra 13 -17 yaş arası pediyatrik hastalarda ve erişkinlerde benzerdir.

20 mg/kg dozdan sonra (maksimum 1 g doza kadar) 13-17 yaş arası hastalarda farmakokinetik parametre değerleri sağlıklı genç erişkinlerdekiyle genel olarak benzerdir. Bu yaş grubundaki tüm hastaların 1 g doz alması durumunda, farmakokinetik verilere ilişkin bir tahmin sunmak için, farmakokinetik veriler, doğrusallık varsayılarak 1 g doz için ayarlanarak hesaplanmıştır. Sonuçların karşılaştırması, günde bir kez 1 g ertapenem dozu ile, 13 ila 17 yaşındaki hastalarda yetişkinlerinkiyle karşılaştırılabilir bir farmakokinetik profil elde edildiğini göstermektedir. EAA oranları (13 ila 17 yaş/yetişkinler), infüzyon sonu konsantrasyon ve dozlama aralığının orta noktasındaki konsantrasyon, sırasıyla 0,99, 1 ,20 ve 0,84'tür.

3 ay-12 yaş arası hastalarda ertapenemin 15 mg/kg tek doz intravenöz uygulamadan sonra, dozlam aralığının ortasına karşılık gelen plazma konsantrasyonları erişkinlerde günde bir kez

1 g intravenöz dozdan sonra dozaj aralığının ortasına karşılık gelen plazma konsantrasyonlarıyla benzerdir (Bkz. Plazma konsantrasyonları). 3 ay- 12 yaş arası hastalarda ertapenemin plazma klerensi (ml/dak/kg) erişkinlere göre yaklaşık 2 kat daha fazladır. 3 ay ila 12 yaş arasındaki hastalarda 15 mg/kg dozda, dozlama aralığının ortasında EAA değeri ve plazma konsantrasyonları, 1 g intravenöz ertapenem dozu alan genç sağlıklı erişkinle rdekine benzerdir.

Yaşlılar:

1 g ve 2 g ertapenem intravenöz dozunun ardından plazma konsantrasyonları, genç yetişkinlere kıyasla ( 65 yaş) sağlıklı yaşlı hastalarda (>65 yaş) biraz daha yüksektir (sırasıyla yaklaşık %39 ve %22). Şiddetli böbrek bozukluğu bulunmadığında, yaşlı hastalarda dozaj ayarlaması gerekmez.

Cinsiyet:

Ertapenemin plazma konsantrasyonları, erkeklerde ve kadınlarda karşılaştırılabilirdir.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Klinik olmayan veriler; farmakoloji, tekrarlı doz toksisitesi, genotoksisite, üreme toksisitesi ve gelişime yönelik geleneksel çalışmalara dayanarak, insanlar için özel bir tehlike ortaya koymamıştır. Bununla birlikte, yüksek dozlarda ertapenem alan sıçanlarda, nötrofil sayımları azalmış ve bu durum, önemli bir güvenlilik sorunu olarak kabul edilmemiştir. Hayvanlarda,

Ertapenem'in karsinojenik potansiyelini değerlendirmeye yönelik uzun süreli çalışmalar yürütülmemiştir.