5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

5.1. Farmakodinamik özellikler

Farmakoterapötik grup: Psikoleptikler, diğer antipsikotikler ATC Kodu: N05AX13

INVEGA, (+)- ve (-)- paliperidonun rasemik bir karışımını içerir. Etki mekanizması:

5.   FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER

Paliperidon kolinerjik reseptörlere bağlanmaz. Şizofreninin pozitif semptomlarını hafiflettiğine inanılan paliperidon güçlü bir D2-antagonist olsa da geleneksel nöroleptiklere göre motor fonksiyonları daha az azaltır ve daha az katalepsiye neden olur. Baskın santral serotonin antagonizması, paliperidonun ekstrapiramidal yan etki oluşturma eğilimini azaltabilir.

Klinik Etkililik Şizofreni

INVEGA'nın şizofreni tedavisindeki etkililiği, şizofreniye yönelik DSM-IV kriterlerini karşılayan bireylerle yapılan üç çok merkezli, plasebo kontrollü, çift körlü, 6 haftalık çalışmada belirlenmiştir. Üç çalışmada birbirinden farklı olan INVEGA dozları, günde bir defa 3 ile 15 mg arasında değişmiştir. Primer etkililik sonlanım noktası, toplam Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) skorlarında azalma olarak tanımlanmıştır.PANSS; pozitif semptomlar, negatif semptomlar, dezorganize düşünceler, kontrolsüz düşmanlık/heyecan ve anksiyete/depresyonu değerlendirmek için beş faktörden oluşan geçerliliği doğrulanmış çok maddeli bir envanterdir. INVEGA'nın test edilen tüm dozları, 4. günde plasebodan ayrılmıştır (pË‚0,05). Önceden

tanımlanmış sekonder sonlanım noktaları Kişisel ve Sosyal Performans (PSP) ölçeğini ve Klinik Global İzlenim - Şiddet (CGI-S) ölçeğini içermiştir. Her üç çalışmada INVEGA, PSP ve CGI-S'de plaseboya göre üstün olmuştur. Etkililik ayrıca sekonder sonlanım noktası olarak tedavi yanıtının (PANSS Toplam Skorunda ≥ %30 azalma olarak tanımlanır) hesaplanmasıyla da değerlendirilmiştir.

Etkinin sürdürülmesini değerlendirmek üzere tasarlanan uzun süreli bir çalışmada, INVEGA semptom kontrolünün sürdürülmesi ve şizofreni relapsının geciktirilmesinde plaseboya göre anlamlı ölçüde daha etkili olmuştur. Hastalar akut epizot için INVEGA (günde bir defa 3 ile 15 mg arasında değişen dozlar) ile 6 hafta boyunca tedavi edilip ekstra 8 hafta boyunca stabilize edildikten sonra, şizofreni semptomlarında relaps yaşayana kadar INVEGA veya plaseboya devam etmek üzere çift körlü bir şekilde randomize edilmiştir. Çalışma etkililikle ilgili nedenlerden dolayı erken sonlandırılmış, INVEGA ile tedavi edilen hastalarda plaseboya kıyasla anlamlı ölçüde daha uzun bir relaps süresi göstermiştir (p=0,0053).

Şizofreni - Adolesanlar

INVEGA'nın şizofrenisi olan adolesan bireylerdeki etkililiği, 1,5 ile 12 mg/gün doz aralığında sabit dozlu, kiloya dayalı tedavi grubu tasarımının kullanıldığı randomize, çift körlü, paralel gruplu, plasebo kontrollü 6 haftalık bir çalışmada belirlenmiştir. Bireyler 12-17 yaşları arasında olup, Çocuklar İçin Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi-Şimdi ve Yaşam Boyu Versiyonu (K-SADS-PL) kullanılarak doğrulanan tanıyla şizofreniye yönelik DSM-IV kriterlerini karşılamaktadır.

Uygun bireyler dört tedavi grubundan birine rasgele atanmıştır: Plasebo grubu veya INVEGA Düşük, Orta veya Yüksek doz grupları. Kilosu daha düşük olan adolesanların yüksek doz INVEGA'ya maruz kalma riskini en aza indirmek için dozlar vücut ağırlığına göre uygulanmıştır. Başlangıç vizitinde kilosu 29 kg ile < 51 kg arasında olan bireyler plasebo veya günde 1,5 mg (Düşük doz), 3 mg (Orta doz) veya 6 mg (Yüksek doz) INVEGA ve başlangıç vizitinde kilosu en az 51 kg olan bireyler plasebo veya günde 1,5 mg (Düşük doz), 6 mg (Orta doz) veya 12 mg (Yüksek doz) INVEGA alacak şekilde randomize edilmiştir. Dozlama yemekten bağımsız olarak sabah yapılmıştır.

Etkililik, PANSS kullanılarak değerlendirilmiştir. Bu çalışma, kiloya dayalı tedavi gruplarında 3, 6 ve 12 mg günlük dozlarında verilen INVEGA'nın şizofrenisi olan adolesan bireylerdeki etkililiğini kanıtlamıştır. INVEGA'nın bu popülasyondaki minimum etkili dozu günde 3 mg olmuştur.

Şizoafektif bozukluk

INVEGA'nın (günde bir kez 3 mg - 12 mg) şizoafektif bozukluk tedavisindeki etkililiği, DSM-

IV Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme ile doğrulandığı üzere şizoafektif bozukluğa ilişkin DSM-IV kriterlerini karşılayan yaşlı olmayan yetişkin hastalarla yapılan iki plasebo kontrollü 6 haftalık çalışmada belirlenmiştir. Bu çalışmalardan birinde, etkililik iki INVEGA doz düzeyinden birine atanan 203 bireyde değerlendirilmiştir: Günde bir defa 3 mg'a düşürme seçeneğiyle 6 mg (n = 105) veya 9 mg'a düşürme seçeneğiyle 12 mg (n = 98). Diğer çalışmada, etkililik esnek INVEGA dozları (günde bir defa 3-12 mg) alan 211 bireyde

değerlendirilmiştir. Her iki çalışma, monoterapi olarak veya antidepresan ve/veya duygudurum dengeleyicilerle kombinasyon halinde INVEGA alan bireyleri içermiştir. Dozlama yemekten bağımsız olarak sabah yapılmıştır. Çalışmalar ABD, Doğu Avrupa, Rusya ve Asya'da gerçekleştirilmiştir.

Etkililik; Pozitif ve Negatif Sendrom Ölçeği (PANSS) kullanılarak değerlendirilmiştir.

2 doz düzeyli çalışmada daha yüksek INVEGA dozu alan grup (9 mg/gün'e düşürme seçeneğiyle 12 mg/gün) ve esnek doz çalışmasındaki INVEGA grubu (günde 3 ile 12 mg arasında doz, ortalama modal doz günde 8,6 mg) PANSS'de plasebodan üstün olmuştur. 2 doz düzeyli çalışmanın düşük doz grubunda (3 mg/gün'e düşürme seçeneğiyle 6 mg/gün) INVEGA, PANSS ile ölçülen haliyle plasebodan anlamlı ölçüde farklı olmamıştır.

Her iki çalışmanın sonuçları birleştirildiğinde, INVEGA monoterapi olarak veya duygudurum dengeleyiciler ve/veya antidepresanlarla kombinasyon halinde uygulandığında, sonlanım noktasında şizoafektif bozukluk semptomlarını plaseboya göre iyileştirmiştir. Popülasyon alt gruplarının incelemesi cinsiyet, yaş veya coğrafi bölge bazında herhangi bir farklı yanıt verme kanıtı ortaya koymamıştır. Irka göre farklı etkileri araştırmak için yeterli veri bulunmamaktadır.

5.2. Farmakokinetik özellikler

Genel özellikler

Emilim:

INVEGA'nın tek dozunu takiben, paliperidon plazma konsantrasyonları sabit bir şekilde artarak pik (doruk) plazma konsantrasyonuna (C) doz uygulamasından yaklaşık 24 saat sonra ulaşmıştır. INVEGA'nın günde bir doz uygulamasında, paliperidonun kararlı durum konsantrasyonlarına çoğu gönüllüde doz uygulamasından sonraki 4-5 gün içinde erişilmiştir.

Paliperidon risperidonun aktif metabolitidir. INVEGA'nın salım özellikleri nedeniyle, hızlı salımlı risperidonda gözlenene kıyasla tepe-vadi dalgalanmaları minimum düzeyde olmaktadır (dalgalanma indeksleri sırasıyla %38 ve %125'tir).

INVEGA uygulamasını takiben paliperidonun mutlak oral biyoyararlanımı %28'dir.

Paliperidon uzatılmış salımlı tabletin yüksek yağ/yüksek kalori içeren standart öğünle birlikte uygulanmasını takiben, Cve EAA değerleri açlık koşullarında uygulamaya kıyasla % 50- 60 oranında artmıştır.

Dağılım:

Paliperidon hızla dağılır. Görünür dağılım hacmi 487 L'dir. Paliperidonun plazma protein bağlama kapasitesi %74'tür. Büyük oranda -asit glikoprotein ve albümine bağlanır.

Biyotransformasyon:

İn vivo olarak dört metabolik yolak tanımlanmıştır; bunların hiçbiri dozun %6,5'inden fazlasını oluşturmamaktadır: Dealkilasyon, hidroksilasyon, dehidrojenasyon ve benzisoksazol

bölünmesi. İn vitro çalışmalar paliperidon metabolizmasında CYP2D6 ve CYP3A4'ün rol oynadığını düşündürmüş olsa da, bu izozimlerin paliperidon metabolizmasında anlamlı bir rol oynadığına dair herhangi bir in vivo kanıt bulunmamaktadır. Popülasyon farmakokinetiği analizlerinde, CYP2D6 substratlarının yavaş ve hızlı metabolizörleri arasında INVEGA uygulamasından sonra paliperidonun görünür klirensi açısından belirgin bir farklılık gözlenmemiştir. İnsan karaciğer mikrozomlarında yapılan in vitro çalışmalar, paliperidonun, CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ve CYP3A5'i içeren

sitokrom P450 izoenzimleri tarafından metabolize edilen ilaçların metabolizmasını büyük ölçüde inhibe etmediğini göstermiştir.

Eliminasyon:

1 mg hızlı salımlı C-paliperidonun tek oral doz olarak uygulanmasından bir hafta sonra, dozun

%59'u değişikliğe uğramadan idrarla atılmıştır. Bu da paliperidonun karaciğerde yoğun bir şekilde metabolize olmadığını göstermektedir. Uygulanan radyoaktivitenin yaklaşık %80'i idrarda, %11'i ise dışkıda saptanmıştır.

Paliperidonun terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 23 saattir.

İn vitro çalışmalar, paliperidonun bir P-gp substratı olduğunu ve yüksek konsantrasyonlarda P- gp'nin zayıf bir inhibitörü olduğunu göstermiştir. İn vivo veriler yoktur ve klinik ilişki bilinmemektedir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:

INVEGA'nın uygulanmasını takiben paliperidonun farmakokinetiği önerilen klinik doz aralığı (3 a€“ 12 mg) içerisinde doz orantılıdır.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Irk:

Popülasyon farmakokinetiği analizleri, INVEGA uygulamasını takiben paliperidonun farmakokinetiğinde ırka bağlı farklılık göstermemiştir.

Cinsiyet:

INVEGA uygulamasını takiben paliperidon görünür klirensi kadınlarda erkeklerden yaklaşık

%19 azdır. Bu fark büyük oranda erkeklerle kadınlar arasında yağ dışı vücut kütlesi ve kreatinin klirensi açısından gözlenen farklarla açıklanmaktadır.

Sigara kullanım durumu:

İnsan karaciğer enzimlerinin kullanıldığı in vitro çalışmalara göre paliperidon bir CYP1A2 substratı değildir; dolayısıyla sigara kullanımının paliperidon farmakokinetiği üzerinde bir etkisi olmamalıdır. Popülasyon farmakokinetik analizleri, sigara kullananlarda kullanmayanlara kıyasla paliperidon için biraz daha düşük bir maruziyet göstermiştir. Farkın klinik ile ilgili olmadığı düşünülmektedir.

Karaciğer yetmezliği:

Paliperidon büyük ölçüde karaciğerde metabolize edilmemektedir. Orta derecede karaciğer yetmezliği olan (Child-Pugh Sınıf B) hastalarda yapılan bir çalışmada serbest paliperidonun plazma konsantrasyonu sağlıklı deneklerle benzerdir. Paliperidon, ağır karaciğer yetmezliği olan hastalarda çalışılmamıştır. (Child-Pugh Sınıf C)

Böbrek yetmezliği:

Paliperidon eliminasyonu, böbrek fonksiyonunun azalması ile azalır. Paliperidonun toplam klirensi bozulmuş böbrek fonksiyonu olan hastalarda hafif böbrek yetmezliğinde % 32 (CrCl:50

- < 80 ml/dk), orta böbrek yetmezliğinde %64 (CrCl:30 - < 50ml/dk) ve ağır böbrek yetmezliğinde % 71 (CrCl: < 30ml/dk) azalmıştır. Paliperidonun ortalama terminal eliminasyon yarılanma ömrü normal böbrek fonksiyonlu (CrCla‰¥ 80 ml/dk) deneklerde 23 saat ile kıyaslandığında, hafif, orta ve şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda sırasıyla 24, 40 ve 51 saattir.

Adolesanlarda:

Adolesan hastalardaki paliperidon sistemik maruziyeti yetişkin hastalardaki ile karşılaştırılabilir seviyededir. 51 kg'ın altındaki adolesanlarda, 51 kg'dan daha ağır olan adolesanlara oranla %23 daha fazla maruziyet gözlenmiştir; fakat bu durum klinik açıdan göz ardı edilebilir. Sadece yaş ise tek başına paliperidon maruziyetini etkilememiştir.

Yaşlılarda:

Yaşlı hastalardaki (a‰¥ 65 yaş, n=26) farmakokinetik bir çalışmadan elde edilen veriler, yetişkin hastalarla (18-45 yaş, n=28) kıyaslandığında INVEGA uygulamasını takiben paliperidonun görünür kararlı-durum klirensinin % 20 daha az olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte CrCl'de yaşla ilgili azalmanın düzeltilmesinden sonra şizofreni hastalarını içeren popülasyon farmakokinetik analizlerinde yaşın fark edilebilir etkisi bulunmamıştır.

5.3. Klinik öncesi güvenlilik verileri

Paliperidon, sıçan ve köpeklerde, tekrarlanan-doz toksisitesi çalışmaları sedasyon ve meme bezlerinde, genital organlarda prolaktin aracılı etkiler gibi temel farmakolojik etkiler göstermiştir. Paliperidon sıçan ve tavşanlarda teratojen değildir. Sıçanlarda ve insanlarda yaygın olarak paliperidona dönüştürülen oral risperidon ile sıçan üreme çalışmalarında, doğum ağırlığı ve yavruların hayatta kalması üzerinde advers etkiler görülmüştür. Gebe hayvanlara uygulandığında diğer dopamin antagonistleri, öğrenme ve yavrularda motor gelişimi üzerinde olumsuz etkilere neden olmuştur. Paliperidon genotoksik değildir. Sıçanlarda ve farelerde risperidonun oral karsinojenisite çalışmalarında, hipofiz bezi adenomlarında artış (farelerde), pankreas endokrin adenomlarında artış (sıçanlarda) ve meme bezi adenomlarında (her iki türde de) artış gözlenmiştir. Bu artış uzatılmış dopamin D2 antagonizması ve hiperprolaktinemi ile ilgili olabilir. Kemirgenlerde bu tümör bulgularının insan riski ile ilişkisi bilinmemektedir.