4.   KLİNİK ÖZELLİKLER

4.1. Terapötik endikasyonlar

INVEGA, şizofreni tedavisinde endikedir.

INVEGA, monoterapi şeklinde ve antidepresanlar ve/veya duygudurum düzenleyiciler ile kombine olarak şizoafektif bozukluk tedavisinde endikedir.

4.2. Pozoloji ve uygulama şekli

Şizofreni

INVEGA'nın şizofreni tedavisi için yetişkinlerde tavsiye edilen dozu günde bir kez, sabahları 6 mg'dır. Başlangıçta doz titrasyonuna gerek yoktur. Bazı hastalar günde önerilen 3-12 mg'lık doz aralığındaki daha yüksek veya düşük dozlardan da yarar görebilir. Gerektiği durumlarda doz ayarlaması, sadece klinik olarak yeniden değerlendirildikten sonra yapılmalıdır. Doz artışı gerekli olduğunda, genellikle 5 günden daha uzun aralıklarla yapılacak günde 3 mg'lık artışlar önerilmektedir.

Şizoafektif Bozukluk

INVEGA'nın yetişkinlerde şizoafektif bozukluk tedavisi için tavsiye edilen dozu günde bir kez, sabahları 6 mg'dır. Başlangıçta doz titrasyonuna gerek yoktur. Bazı hastalar günde önerilen 6- 12 mg'lık doz aralığındaki daha yüksek dozlardan da yarar görebilir. Gerektiği durumlarda doz ayarlaması, sadece hasta klinik olarak yeniden değerlendirildikten sonra yapılmalıdır. Doz artışı

gerekli olduğunda, genellikle 4 günden daha uzun aralıklarla yapılacak günde 3 mg'lık artışlar önerilmektedir.

Başka antipsikotik ajanlara geçiş:

Hastaların INVEGA'dan başka antipsikotik ajanlara geçişi ile ilgili sistematik olarak toplanmış veriler yoktur. Antipsikotik ajanların farklı farmakodinamik ve farmakokinetik profillerinden dolayı, başka bir antipsikotik ürüne geçerken tıbbi olarak bir hekimin danışmanlığına ihtiyaç vardır.

Uygulama şekli:

INVEGA oral yolla kullanım içindir ve aç veya tok karnına uygulanabilir. INVEGA bütün olarak bir bardak su ile yutulmalı, çiğnenmemeli, bölünmemeli ve ezilmemelidir.

INVEGA uygulaması, besin alımına göre standardize edilmelidir (Bkz. Bölüm 5.2 Farmakokinetik özellikler). Hastalar INVEGA'yı her zaman açlık koşullarında ya da her zaman kahvaltı ile birlikte almaları ve açlık veya tokluk koşullarında uygulama değişikliği yapmamaları konusunda bilgilendirilmelidir.

İlaç, emilmeyen bir kabuk içerisinde, etkin maddeyi kontrollü bir hızda salacak şekilde tasarlanmıştır. Tabletin kabuğu, çözünmeyen çekirdek komponentleriyle birlikte vücuttan atılır; hastalar dışkılarında tablete benzeyen bir şeyler gördüklerinde endişelenmemelidirler.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:

Hafif böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klirensi ≥ 50 ile <80 ml/dk arası) tavsiye edilen başlangıç dozu günde bir kez 3 mg'dır. Doz klinik yanıt ve tolere edilebilirliğe bağlı olarak günde 6 mg'a çıkarılabilir.

4.3. Kontrendikasyonlar

INVEGA veya ilacın içerdiği yardımcı maddelerden (Bölüm 6.1'de listelenen) herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.

4.4. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri

Paliperidon ile tedavi edilen şizoafektif bozukluğu olan hastalar, maniden depresif belirtilere geçiş potansiyeli bakımından dikkatle izlenmelidir.

QT aralığı

Diğer antipsikotiklerle olduğu gibi, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan veya ailesinde QT uzaması olan hastalarda ve QT aralığını uzattığı düşünülen diğer ilaçlar ile birlikte kullanılacağı durumlarda, INVEGA reçetelenirken dikkatli olunmalıdır.

Nöroleptik Malign Sendrom

Paliperidon ile hipertermi, kaslarda sertlik, otonomik instabilite, bilinç değişikliği ve serum kreatinin fosfokinaz seviyelerinde yükselme ile karakterize olan Nöroleptik Malign Sendrom

(NMS)'un oluştuğu bildirilmiştir. Ek klinik belirtiler arasında miyoglobülinüri (rabdomiyolizis) ve akut böbrek yetmezliği de bulunabilir. Eğer bir hastada NMS'yi işaret eden bulgu ve belirtiler oluşursa INVEGA da dahil olmak üzere tüm antipsikotik ilaçlar kesilmelidir.

Tardif diskinezi/ ekstrapiramidal semptomlar

Dopamin reseptör antagonisti özelliğine sahip ilaçlar, özellikle dil ve/veya yüzde, ritmik, istem dışı hareketlerle karakterize olan tardif diskinezinin indüklenmesi ile ilişkilendirilmişlerdir. Eğer tardif diskinezinin bulgu ve belirtileri oluşursa, INVEGA da dahil olmak üzere tüm antipsikotik ilaçların kesilmesi düşünülmelidir.

Psikostimulanlarla (örn., metilfenidat) paliperidonu birlikte kullanan hastalarda, ilaçlardan birini veya her ikisini ayarlarken ekstrapiramidal semptomlar ortaya çıkabileceği için dikkatli olunmalıdır. Stimulan tedavisinin kademeli olarak kesilmesi önerilir (bkz. Bölüm 4).

Lökopeni, Nötropeni ve Agranülositoz

INVEGA dahil olmak üzere, antipsikotik ajanlarla lökopeni, nötropeni ve agranülositoz olayları bildirilmiştir. Pazarlama sonrası izlemde agranülositoz çok seyrek (<1/10.000 hasta) bildirilmiştir.

Klinik olarak anlamlı düzeyde düşük beyaz kan hücresi (WBC) sayımı veya ilaçla tetiklenmiş lökopeni/nötropeni öyküsüne sahip hastalar tedavinin ilk birkaç ayı boyunca izlenmeli ve ortada başka nedensel faktörler yokken WBC'de klinik olarak anlamlı bir düşüşe yönelik ilk belirtide INVEGA kullanımına son verilmesi düşünülmelidir.

Klinik olarak anlamlı nötropenisi olan hastalar ateş veya diğer enfeksiyon semptomları veya belirtileri açısından dikkatle izlenmeli ve bu tür semptomlar veya belirtilerin ortaya çıkması halinde derhal tedavi edilmelidir. Şiddetli nötropenisi olan hastalar (mutlak nötrofil sayımı <1 x 10/L) INVEGA kullanımına son vermeli ve iyileşene kadar WBC düzeylerini takip ettirmelidir.

Hiperglisemi ve diabetes mellitus

Paliperidon tedavisi sırasında hiperglisemi, diabetes mellitus ve önceden var olan diyabetin kötüleşmesi bildirilmiştir. Bazı durumlarda vücut ağırlığında bir önceden bir artış rapor edilmiştir. Bu bir predispozan faktör olabilir. Çok nadir olarak ketoasidoz ile ilişki ve nadir olarak diabetik koma ile ilişki bildirilmiştir. Uygun klinik izlem, kullanılan antipsikotik kılavuz kurallarına uygun olarak tavsiye edilebilir. INVEGA dahil olmak üzere, herhangi bir atipik antipsikotik ile tedavi edilen hastalarda hiperglisemi semptomları (örneğin polidipsi, poliüri, iştah ve halsizlik gibi) izlenmelidir ve diyabet hastaları glikoz kontrolünün kötüleşmesi açısından düzenli olarak izlenmelidir.

Kilo Alma

INVEGA kullanımıyla birlikte belirgin kilo alımı gözlenmiştir. Vücut ağırlığı düzenli olarak izlenmelidir.

Hiperprolaktinemi

Doku kültürü çalışmaları insan meme tümörlerinde hücre büyümesinin prolaktin tarafından stimule edilebileceğini belirtmektedir. Klinik ve epidemiyolojik çalışmalarda antipsikotik kullanımı ile ilişkisi açık bir şekilde gösterilememiş olsa da, ilgili tıbbi öyküsü olan hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir. Paliperidon olası prolaktine bağlı tümörü olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Ortostatik hipotansiyon

Paliperidon, alfa adrenerjik blokör aktivitesinden dolayı bazı hastalarda ortostatik hipotansiyonu indükleyebilir. INVEGA (3 mg, 6 mg, 9 mg ve 12 mg) ile yapılan plasebo kontrollü, 6 haftalık, sabit dozlu üç çalışmanın birleştirilmiş verilerine göre, plasebo ile tedavi edilen deneklerin %0,8'ine karşılık INVEGA ile tedavi edilen deneklerin %2,5'inde ortostatik hipotansiyon bildirilmiştir. INVEGA, bilinen kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda (örn; kalp yetmezliği, miyokardiyal enfarktüs veya iskemi, ileti anormallikleri), serebrovasküler hastalığı olan hastalarda veya hipotansiyona neden olabilecek durumlarda (örn; dehidratasyon, hipovolemi ve antihipertansif ilaçlar ile tedavi) dikkatli kullanılmalıdır.

Nöbetler

INVEGA, nöbet eşiğini potansiyel olarak düşüren durumlarda veya nöbet hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Gastrointestinal obstrüksiyon potansiyeli

INVEGA, deforme olmadığı ve gastrointestinal kanalda şeklini değiştirmediğinden dolayı, önceden ciddi gastrointestinal daralması (patolojik veya iyatrojenik) ya da disfajisi olan veya tabletleri yutma zorluğu çeken hastalara rastgele uygulanmamalıdır. Daralması olduğu bilinen hastalarda, şekil değiştirmeyen kontrollü salım formülasyonlu ilaçların yutulmasına bağlı obstrüktif semptomlarla ilgili seyrek bildirimler vardır. Dozaj formunun kontrollü salım tasarımı nedeniyle INVEGA, sadece ilacı bütün olarak yutabilecek hastalarda kullanılmalıdır.

Gastro-intestinal geçiş süresinin azaldığı durumlar

Gastrointestinal geçiş süresinin kısalmasına yol açan koşullar, örneğin kronik ciddi diyare ile ilişkili hastalıklar, paliperidonun absorpsiyonunun azalmasına sebep olabilir.

Böbrek yetmezliği

Paliperidonun plazma konsantrasyonları böbrek yetmezliği olan hastalarda arttığı için, bazı hastalarda dozaj ayarı gerekli olabilir (bkz. Bölüm 4.2 ve 5.2). Kreatinin klirensinin 10 ml/dk'nın altında olduğu hastalarda veri mevcut değildir. Paliperidon, kreatinin klirensinin 10 ml/dk'nın altında olduğu hastalarda kullanılmamalıdır.

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli karaciğer yetmezliği (Child-Pugh sınıf C) olan hastalarda veri mevcut değildir. Paliperidon bu hastalarda kullanıldığında dikkatli olunması önerilir.

Demanslı yaşlı hastalar

Konvansiyonel ve atipik antipsikotik ilaçlar demansa bağlı psikozu olan yaşlı hastaların tedavisinde kullanıldığında ölüm riskinde artışa neden olmaktadır.

INVEGA, demanslı yaşlı hastalarda çalışılmamıştır. Risperidondan elde edilen tecrübenin paliperidon için de geçerli olduğu düşünülmektedir.

Genel mortalite

17 kontrollü klinik çalışmanın meta analizinde, risperidon, aripiprazol, olanzapin ve ketiapin dahil olmak üzere diğer atipik antipsikotik ilaç tedavi edilen ve demansı olan yaşlı hastalarda mortalite riski plaseboya kıyasla artmıştır. Risperidon ile tedavi edilen hastalarda, plasebo için %3,1 olan mortalite %4 olmuştur.

Serebrovasküler advers olaylar

Randomize plasebo kontrollü, klinik çalışmalarda, risperidon, aripiprazol ve olanzapin gibi bazı atipik antipsikotik ilaçlarla tedavi edilen demanslı yaşlı hastalarda, serebrovasküler advers olaylar için yaklaşık 3 kat risk artışı görülmüştür. Bu artmış riskin mekanizması bilinmemektedir. INVEGA, inme için risk faktörüne sahip demanslı yaşlı hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.

Parkinson Hastalığı ve Lewy Cisimcikli Demans

Parkinson hastalığı veya Lewy cisimcikli demansı olan hastalara INVEGA reçete edilirken doktorlar yarar-risk değerlendirmesi yapmalıdır; çünkü her iki hasta grubunda da, antipsikotik ilaçlara karşı duyarlılığın artmış olması ile birlikte, Nöroleptik Malign Sendrom riski artmış olabilir. Bu artmış duyarlılığın belirtileri, ekstrapiramidal semptomlara ek olarak konfüzyon, obtundasyon, sık düşmeler ile birlikte postural instabilite olabilir.

Priapizm

Alfa-adrenerjik blokör etkileri olan antipsikotik ilaçların (risperidon dahil), priapizmi indüklediği bildirilmiştir. Pazarlama sonrası izlemde risperidonun aktif metaboliti olan paliperidon ile priapizm bildirilmiştir. Hastalar, priapizmin 3-4 saat içinde düzelmemesi durumunda acil tıbbi yardım almaları konusunda bilgilendirilmelidir (Bkz. Bölüm 4.8).

Vücut sıcaklığının düzenlenmesi

Vücudun vücut iç sıcaklığını düşürme yeteneğinin bozulması, antipsikotik ilaçlara bağlanmıştır. Aşırı egzersiz yapmak, aşırı sıcağa maruziyet, antikolinerjik aktivitesi olan ilaçların eş zamanlı uygulanması veya dehidratasyon bulunması gibi vücut iç sıcaklığında yükselmeye katkıda bulunabilecek koşulları olan hastalara INVEGA reçete edilirken dikkatli olunması önerilir.

Venöz tromboembolik olay

Antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolik olaylar (VTE) bildirilmiştir. Antipsikotik ilaç tedavisi gören hastalarda çoğunlukla kazanılmış VTE risk faktörleri bulunduğu için, VTE için

tüm olası risk faktörleri, INVEGA ile tedaviden önce ve sonra tanımlanmalı ve koruyucu önlemler alınmalıdır.

Antiemetik etki

Paliperidon ile yapılan klinik öncesi çalışmalarda antiemetik etki gözlenmiştir. Bu etki, eğer insanlarda oluşursa, bağırsak tıkanması, Reye sendromu ve beyin tümörü gibi durumları veya belli ilaçların aşırı doz bulgu ve semptomlarını maskeleyebilir.

Pediyatrik popülasyon

INVEGA'nın sedatif etkisi, bu popülasyonda yakından izlenmelidir. INVEGA uygulamasının saatinde yapılan değişiklik, sedasyonun hasta üzerindeki etkisini artırabilir.

Adolesanlarda uzun süreli hiperprolaktineminin büyüme ve cinsel olgunlaşma üzerindeki etkileri nedeniyle , boy ve kilo ölçümü, cinsel olgunlaşma, menstrüel fonksiyonların izlenmesi ve diğer prolaktin ilişkili etkiler de dahil endokrinolojik durumun düzenli klinik değerlendirmesi düşünülmelidir.

INVEGA ile tedavi sırasında ekstrapiramidal belirtiler ve diğer hareket bozuklukları için düzenli muayene edilmelidir.

Pediyatrik popülasyona özel pozoloji tavsiyeleri için bkz. Bölüm 4.2. Intraoperative Floppy Iris Sendromu

INVEGA gibi alfa 1a-adrenerjik antagonist etkili ilaçlarla tedavi edilen hastalarda, katarakt ameliyatı sırasında Intraoperatif Floppy Iris Sendromu (IFIS) gözlenmiştir. (Bkz. Bölüm 4.8)

IFIS operasyon sırasında ve sonrasında göz komplikasyonları riskini artırabilir. Göz cerrahları, ameliyat öncesinde hastanın alfa 1a-adrenerjik antagonist etkili ilaçları halen veya önceden kullanıp kullanmadığını bilmelidir. Katarakt cerrahisi öncesinde, alfa 1 adrenerjik blokör tedavisini durdurmanın potansiyel yararı incelenmemiştir ve antipsikotik tedaviyi durdurma riskiyle karşılaştırılarak değerlendirilmelidir.

Uyku apnesi sendromu

INVEGA kullanan hastalarda uyku apnesi sendromu rapor edilmiştir. Eş zamanlı olarak santral sinir sistemi depresanı kullanan hastalar ile uyku apnesi öyküsü olan ya da uyku apnesi riski taşıyan (örn; aşırı kilolu/obezler veya erkekler) hastalarda INVEGA kullanılırken dikkatli olunmalıdır.

Laktoz içeriği

INVEGA laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastalar bu ilacı kullanmamalıdırlar.

4.5. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri

INVEGA'yı QT aralığını uzattığı bilinen ilaçlar, örn.; sınıf IA antiaritmikler (örn.; kinidin, disopramid) ve sınıf III antiaritmikler (örn.; amiodaron, sotalol), bazı antihistaminikler, diğer bazı antipsikotik ilaçlar ve bazı antimalaryaller (örn.; meflokin) ile birlikte reçete ederken dikkatli olunması önerilir.

INVEGA'nın diğer ilaçları etkileme potansiyeli:

Paliperidonun, sitokrom P-450 izoenzimleri ile metabolize olan ilaçlar ile klinik açıdan önemli farmakokinetik etkileşmelere neden olması beklenmemektedir. İn vitro çalışmalar paliperidonun CYP1A2 indükleyicisi olmadığını göstermiştir.

Paliperidonun santral sinir sistemi üzerindeki primer etkilerinden dolayı (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen Etkiler), INVEGA diğer santral etkili ilaçlar (ör: anksiyolitikler, çoğu antipsikotikler, hipnotikler, opiatlar) ve alkol ile birlikte dikkatli kullanılmalıdır. Paliperidon, levodopa ve diğer dopamin agonistlerinin etkilerini antagonize edebilir. Bu kombinasyonun gerekli olduğuna karar verilirse, özellikle son evre Parkinson hastalığında her bir tedaviye ilişkin en düşük etkili doz reçete edilmelidir.

Ortostatik hipotansiyonu (Bkz., Bölüm 4.4) indükleme potansiyelinden dolayı, INVEGA bu potansiyele sahip başka terapötik ajanlar örn.; diğer antipsikotik ilaçlar, trisiklikler ile birlikte uygulandığında ilave etkiler gözlenebilir.

Paliperidon nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen diğer ilaçlar ile birlikte kombine edilirse dikkatli olunması önerilir (yani fenotiyazinler veya butirofenonlar, klozapin, trisiklikler veya SSRI'lar, tramadol, meflokin, vb.).

INVEGA ve lityum arasında etkileşim çalışması yapılmamıştır fakat farmakokinetik etkileşim olası değildir.

Kararlı durumdaki INVEGA'nın (günde bir kez 12 mg) uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletler (günde bir kez 500 mg ila 2000 mg) ile eşzamanlı uygulanması, valproatın kararlı durum farmakokinetiğini etkilememiştir. INVEGA'nın uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletler ile eş zamanlı uygulanması paliperidon maruziyetini artırmıştır.

Diğer ilaçların INVEGA'yı etkileme potansiyelleri:

İn vitro çalışmalar, CYP2D6 ve CYP3A4'ün paliperidon metabolizmasında minimal olarak görev aldığını gösterse de, bu izoenzimlerin, paliperidon metabolizmasında önemli bir rol oynadığına ilişkin in vitro veya in vivo bulgular yoktur. Oral paliperidonun güçlü bir CYP2D6 inhibitörü olan paroksetinle birlikte uygulanması sonucu paliperidonun farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan belirgin bir etki gözlenmemiştir. İn vitro çalışmalar paliperidonun bir P- glikoprotein (P-gp) substratı olduğunu göstermiştir.

Günde tek doz INVEGA'nın günde iki kez uygulanan karbamazepin 200 mg ile birlikte uygulanması, paliperidonun ortalama kararlı durum Cve Eğri Altı Alan (EAA) değerlerinde yaklaşık %37'lik bir düşüşe neden olmuştur. Bu düşüş belli bir dereceye kadar, karbamazepin

tarafından böbrek P-gp'nin indüksiyonu sonucunda, paliperidonun renal klirensindeki %35'lik artıştan kaynaklanmaktadır. İdrar ile atılan değişmemiş ilaç miktarındaki düşüşün az olması, karbamazepin ile birlikte uygulanma sırasında CYP metabolizması ve paliperidonun biyoyararlanımı üzerindeki etkinin az olduğunu göstermektedir. Karbamazepin dozu yükseldikçe paliperidonun plazma konsantrasyonu daha fazla düşer. Karbamazepine başlanırken, INVEGA dozu yeniden değerlendirilmeli ve gerekirse artırılmalıdır. Bunun aksine, karbamazepin bırakılırken INVEGA dozu yeniden değerlendirilmeli ve gerekirse azaltılmalıdır. Tam indüksiyon elde edilmesi 2-3 hafta sürer ve indükleyicinin kesilmesiyle etkisinin azalması benzer bir süre alır. Diğer tıbbi ürünler ya da indükleyici olan bitkilerin, örneğin rifampisin ve St John's wort (Hypericum perforatum, Sarı kantaron) paliperidon üzerine benzer etkileri olabilir.

Gastrointestinal geçiş zamanını etkileyen tıbbi ürünler (örn. metoklopramid) paliperidonun absorpsiyonunu etkileyebilir.

12 mg INVEGA'nın tek bir dozunun, uzatılmış salımlı divalproeks sodyum tabletler (günde bir kez iki 500 mg'lık tablet) ile eşzamanlı uygulanması, paliperidonun Cve EAA'sında yaklaşık %50'lik bir artışla sonuçlanmıştır. Klinik değerlendirmeden sonra INVEGA'nın valproat ile eşzamanlı uygulanması durumunda, INVEGA dozunun azaltılması düşünülmelidir.

INVEGA'nın Risperidon ile birlikte kullanımı:

Paliperidon, risperidonun aktif metaboliti olduğundan ve birlikte kullanımları ilave paliperidon maruziyetine neden olacağından, INVEGA ile birlikte oral risperidon kullanılması önerilmemektedir.

INVEGA'nın psikostimülanlarla birlikte kullanımı

Psikostimülanların (örn., metilfenidat) paliperidon ile birlikte kullanımı, tedavilerin birinde ya da her ikisinde de değişiklik yapıldığında ekstrapiramidal semptomlara yol açabilir (bkz. Bölüm 4.4).

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon

Etkileşim çalışmaları yalnızca yetişkinlerde gerçekleştirilmiştir.

4.6. Gebelik ve laktasyon

Gebelik kategorisi: C

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

INVEGA'nın çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebelik dönemi

Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar paliperidonun teratojenik olmadığını göstermiştir, fakat çalışmalarda diğer tip üreme toksisitesi gözlemlenmiştir (bkz. Bölüm 5.3). İnsanlara yönelik potansiyel risk bilinmemektedir.

INVEGA'nın gebe kadınlarda kullanımına ilişkin yeterli veri mevcut değildir.

Gebeliğin üçüncü trimesterinde antipsikotik ilaçlara (paliperidon da dahil) maruz kalan yeni doğanlar, doğumu takiben şiddeti ve süresi değişebilen, anormal kas hareketleri (ekstrapiramidal işaretler/ekstrapiramidal semptomlar) ve/veya ilaç kesilme semptomları açısından risk altındadırlar. Bu semptomlar, ajitasyon, hipertoni, hipotoni, tremor, somnolans, respiratuar distres veya beslenme bozukluklarını içermektedir. Bu nedenle, yeni doğanlar dikkatle izlenmelidir. INVEGA, kesin gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Eğer gebelik sırasında kesilmesi gerekli ise bu aniden yapılmamalıdır.

Laktasyon dönemi

Paliperidon anne sütüne geçtiği için emziren kadınlara terapötik dozda uygulandığı takdirde bebek üzerine etki göstermesi muhtemeldir.

INVEGA emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Üreme yeteneği / Fertilite

Klinik olmayan çalışmalarda ilgili herhangi bir etki gözlenmemiştir.

4.7. Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkiler

Potansiyel sinir sistemi ve görsel etkileri nedeniyle paliperidonun araç ve makine kullanımı üzerinde hafif veya orta derecede etkileri olabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu yüzden hastalar, INVEGA'ya karşı bireysel duyarlılıkları anlaşılıncaya kadar, araç ve makine kullanmamaları konusunda uyarılmalıdırlar.

4.8. İstenmeyen etkiler

Klinik çalışmalarda en sık bildirilen advers ilaç reaksiyonları (AİR) baş ağrısı, insomnia, sedasyon/ somnolans, parkinsonizm, akatizi, taşikardi, distoni, tremor, üst solunum yolu enfeksiyonu, anksiyete, sersemlik hali, kilo artışı, bulantı, ajitasyon, kabızlık, kusma, yorgunluk, depresyon, dispepsi, diyare, ağız kuruluğu, diş ağrısı, kas iskelet sistemi ağrıları asteni, hipertansiyon, sırt ağrısı, elektrokardiyogramda QT uzaması ve öksürüktür.

Dozla ilişkili AİR'ler baş ağrısı, sedasyon/ somnolans, parkinsonizm, akatizi, taşikardi, distoni, sersemlik hali, baş dönmesi, tremor, üst solunum yolu enfeksiyonu, dispepsi ve kas iskelet sistemi ağrıları'dır.

Şizoafektif bozukluk çalışmalarında, antidepresanlar ve/veya duygudurum düzenleyiciler ile kombine olarak INVEGA alan hastaların büyük bölümü INVEGA monoterapisi alan hastalara oranla daha fazla AİR yaşamışlardır.

Aşağıda verilen tüm AİR'ler klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası verilerde INVEGA ile tedavi edilen hastalardan bildirilen reaksiyonlardır. Şu terimler ve sıklık dereceleri kullanılmıştır:

Çok yaygın (a‰¥ 1/10); yaygın (a‰¥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (a‰¥ 1/1000 ila < 1/100); seyrek(a‰¥ 1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).

Sistem Organ Sınıfı	Advers İlaç Reaksiyonları
	Sıklık
	Çok yaygın	Yaygın	Yaygın Olmayan	Seyrek	Bilinmiyor
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar		bronşit, üst solunum yolu enfeksiyonu , sinüzit, idrar yolu enfeksiyonu , grip	pnömoni, solunum sistemi enfeksiyonu, sistit, kulak enfeksiyonu, tonsillit	onikomikoz, göz enfeksiyonu, selülit, akarodermatit
Kan ve lenf sistemi hastalıkları			beyaz kan hücresi sayısında azalma, trombositopeni, anemi, hematokrit azalması	agranulasitoz, nötropeni, eozinofil sayısında artma
Bağışıklık sistemi hastalıkları				anafilaktik reaksiyon, hipersensitivite
Endokrin hastalıklar			hiperprolaktinemi	uygunsuz antidiüretik hormon salgılama, glikozüri
Metabolizma ve beslenme hastalıkları		kilo alımı, kilo kaybı, iştah artışı, iştah azalması,	diyabetes mellitus, hiperglisemi, bel çevresi kalınlaşması, anoreksi, hipertrigliseridemi	su intoksikasyonu ,diyabetik ketoasidoz, hipoglisemi, polidipsi, hiperkolester- olemi	hiperinsüli- nemi

Psikiyatrik hastalıklar	insomni	mani, ajitasyon, depresyon, anksiyete	kabus, konfüzyonal durum, libido azalması, anorgazmi, sinirlilik, uyku bozuklukları	uyurgezerlik, katatoni, duygusal küntlük
Sinir sistemi hastalıkları	baş ağrısı, parkinso- nizm , akatizi, somnolans/ sedasyon	distoni, diskinezi, tremor, sersemlik	tardif diskinezi, senkop, konvülsiyon, disartri, psikomotor hiperaktivite, postural sersemlik, dikkat bozukluğu, disguzi, hipoestezi, parestezi	nöroleptik malign sendrom, serebral iskemi, uyaranlara yanıt vermeme, bilinç kaybı, depresif bilinç durumu, diyabetik koma, denge bozukluğu, anormal koordinasyon, baş titubasyonu
Göz hastalıkları		bulanık görme	fotofobi, konjunktivit, göz kuruluğu	glokom , göz hareket bozukluğu, göz kayması, göz yaşarmasında artma, oküler hiperemi, İntraoperatif Floppy İris Sendromu (IFIS)
Kulak ve iç kulak hastalıkları			vertigo, kulak çınlaması, kulak ağrısı
Kardiyak hastalıklar		atrioventrik üler blok, iletim bozukluğu, taşikardi, bradikardi, elektrokar- diyogramda QT uzaması	sinüs aritmisi, normal olmayan elektrokardiyogram , palpitasyonlar	atriyal fibrilasyon, postural ortostatik taşikardi sendromu

Vasküler hastalıklar		ortostatik hipotansi- yon, hipertansi- yon	hipotansiyon	pulmoner emboli , venöz tromboz, iskemi, kızarma
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar		öksürük, burun tıkanıklığı faringolarin geal ağrı	dispne, hırıltılı solunum, burun kanaması	uyku apnesi sendromu, hiperventilas- yon, pnömoni aspirasyon , solunum sistemi tıkanıklığı, disfoni	pulmoner konjesyon
Gastrointes- tinal hastalıklar		kusma, abdominal ağrı, abdominal rahatsızlık, diyare, bulantı, konstipas- yon, diş ağrısı, dispepsi, ağız kuruluğu	şişmiş dil, gastroenterit, disfaji, midede veya bağırsakta gaz birikimi	pankreatit, bağırsak tıkanıklığı, ileus, fekal enkontinans, fekalom, dudak iltihabı (şilit)
Hepato-biliyer hastalıklar		transaminaz artışı	gama- glutamiltransferaz artışı, hepatik enzim artışı	sarılık
Deri ve deri altı doku hastalıkları		döküntü, kaşıntı	ürtiker, alopesi, egzama, akne	anjiyoödem, ilaç döküntüsü, hiperkeratoz, kuru cilt, eritem, deride renk değişikliği, seboreik dermatit, kepek
Kas-iskelet bozukluklar, bağ doku ve kemik hastalıkları		sırt ağrısı, kas-iskelet ağrısı, artralji	kan kreatin fosfokinaz düzeyinde artış, kas spazmları, eklem sertliği, eklem şişliği, kas	rabdomiyoliz, duruş anormalliği

			zayıflığı, boyun ağrısı
Böbrek ve idrar yolu hastalıkları			idrar tutamama, pollaküri, idrar retansiyonu,dizüri
Gebelik, pueperiyum durumları ve perinatal hastalıkları				neonatal ilaç yoksunluk sendromu (Bkz. Bölüm 4.6)
Üreme sistemi ve meme hastalıkları		amenore	erektil disfonksiyon, boşalma bozukluğu, menstrüel bozukluk, galaktore, seksüel disfonksiyon, meme ağrısı, meme rahatsızlığı	priapizm, gecikmiş menstrüasyon, jinekomasti, meme dolgunluğu, meme akıntısı, meme büyümesi, vajinal akıntı
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar		asteni, yorgunluk, yüksek ateş	yüzde ödem, ödem, titreme, vücut sıcaklığında artış, anormal yürüme, susama, göğüs ağrısı, göğüs rahatsızlığı, halsizlik	hipotermi, vücut sıcaklığında azalma, endürasyon, ilaç yoksunluk sendromu
Yaralanma ve zehirlenme			düşme

%0 oran ile karşılaştırılırsa %0,05 oranında bildirilmiştir. Tüm klinik çalışmalardan elde edilen toplam insidans INVEGA ile tedavi edilen kişilerde % 0,14 olmuştur.

İnsomni şunları içerir: başlangıç insomni, orta insomni; Konvülziyon şunları içerir: grand mal konvülziyon; Ödem şunları içerir: genel ödem, periferal ödem, gode bırakan ödem; Menstrüel bozukluklar şunları içerir: düzensiz adet, oligomenore.

Risperidon formülasyonları ile belirlenen istenmeyen etkiler

Paliperidon risperidonun aktif metabolitidir; Bu nedenle bu bileşiklerin (oral ve enjektabl formülasyonların ikisi de dahil olmak üzere) advers etki profilleri birbiri ile ilişkilidir.

Yukarıdaki advers etkilere ek olarak, aşağıdaki advers etkiler INVEGA ile oluşması beklenen ve risperdon ürünlerinin kullanımı ile oluşan etkiler olarak not edilmiştir.

Psikiyatrik bozukluklar: Uyku ile ilişkili yeme bozukluğu Sinir sistemi bozuklukları: Serebrovasküler hastalıklar Göz hastalıkları: Floppy iris sendromu (intraoperative)

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Raller

Deri ve deri altı doku bozuklukları: Stevens-Johnson sendromu / toksik epidermal nekroliz

Bazı advers etkilerin açıklanması Ekstrapiramidal semptomlar (EPS)

Şizofreni çalışmalarında, plasebo ve INVEGA'nın 3 ve 6 mg dozları arasında herhangi bir fark gözlenmemiştir. INVEGA'nın daha yüksek dozlarında (9 ve 12 mg) doz ile ilişki gözlenmiştir. EPS şizoafektif bozukluk çalışmalarında, dozla tam kesin bir ilişki olmaksızın bütün doz gruplarında plaseboya oranla daha yüksek görülmüştür.

EPS, toplu analizin sonucunda aşağıdaki semptomları içerir. Bunlar, parkinsonizm (tükürük hipersekresyonu, kas-iskelet sertliği, parkinsonizm, salya artışı, dişliçark bulgusu, bradikinezi, hipokinezi, maske yüz, kas gerginliği, akinezi, ense sertliği, kas sertliği, parkinson yürüyüşü, anormal glabellar refleks, parkinsona özgü istirahat tremoru), akatizi (akatizi, huzursuzluk, hiperkinezi, ve huzursuz bacak sendromu), diskinezi (diskinezi, kas çekilmesi koreoatetoz, atetoz ve kas seğirmesi), distoni (distoni, hipertoni, tortikollis, istemsiz kas kasılmaları, kas kontraktürü, blefarospazm, okülojiri, dil felci, yüz spazmı, laringospazm, miyotoni, opistotonus, orofaringeal spazm, plörototonus, dil spazm ve trismus) ve tremordur. Semptomların, mutlak bir ekstrapiramidal kökene sahip olmayan daha geniş bir spektrumu olduğuna dikkat edilmelidir.

Kilo alımı

Şizofreni klinik çalışmalarında %7 ve üzerinde kilo alım kriterini karşılayan hastaların yüzdesi karşılaştırılmış ve kilo alım sıklığında plasebo ile karşılaştırıldığında INVEGA 3 ve 6 mg için benzer bir sıklık INVEGA 9 ve 12 mg için ise daha yüksek bir sıklık görülmüştür.

Adolesan hastalar INVEGA ile tedavi edilirken, kilo alımı, normal gelişimle beklenene karşı değerlendirilmelidir. Bu popülasyonda beklenen normal gelişimle birlikte açık etiketli çalışmada INVEGA'ya medyan maruz kalma süresi göz önünde bulundurulduğunda (182 gün), normatif verilere göre standartlaştırılmış puanların değerlendirmesi, kilo değişimlerinde klinik

açıdan daha ilgili bir ölçüm verir. Kiloya yönelik standartlaştırılmış puanda açık etiketli başlangıç düzeyinden son noktaya ortalama değişiklik 0,1 olmuştur (medyan normatif verinin

%4 üzeri). Normatif verilerin karşılaştırılmasına dayalı olarak, bu değişiklikler klinik açıdan anlamlı kabul edilmemiştir.

Şizoafektif bozukluğu olan ve INVEGA ile tedavi edilen yetişkin hastalarda (%5) %7 ve üzerinde kilo alımı, plasebo alan hastalar (%1) ile karşılaştırıldığında daha yüksek orandadır. Yüksek ve düşük doz grubunun incelendiği çalışmada, %7 ve üzerinde kilo alımı düşük doz grubunda (3-6 mg) %3, yüksek doz grubunda (9-12 mg) %7 ve plasebo grubunda %1'dir.

Hiperprolaktinemi

Şizofreni klinik çalışmalarında INVEGA alan deneklerin % 67'sinde serum prolaktin düzeyinde artış gözlenmiştir. Prolaktin düzeylerinde artışı düşündürebilecek advers olaylar (örn.; amenore, galaktore, jinekomasti, menstrüal bozukluklar) genel olarak deneklerin

%2'sinde bildirilmiştir. Serum prolaktin konsantrasyonlarında maksimum ortalama artış genellikle tedavinin 15. gününde gözlenmiş, fakat çalışma sonunda başlangıç düzeyinin üstünde kalmıştır.

Yaşlılar

Şizofreni hastalığı olan yaşlılarda yürütülen bir çalışmada, güvenlilik profili yaşlı olmayan hastalar ile benzerdir. INVEGA, demansı olan yaşlı hastalarda çalışılmamıştır. Diğer bazı atipik antipsikotikler ile birlikte yürütülen klinik çalışmalarda, ölüm ve serebrovasküler olay riskinde artış bildirilmiştir. (Bkz. Bölüm 4.4).

Sınıf etkileri

Antipsikotik kullanımı ile uzamış QT, ventriküler aritmiler (ventriküler fibrilasyon, ventriküler taşikardi), aniden açıklanamayan ölüm, kalp durması ve Torsade de pointes görülebilir. Pulmoner embolizm ve derin ven trombozu vakaları da dahil olmak üzere, antipsikotik ilaçlarla venöz tromboembolik olay bildirilmiştir-Sıklık bilinmemektedir.

Paliperidon, risperidonun aktif metabolitidir. Risperidonun güvenlilik profili uygun olabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Pediyatrik popülasyon Güvenlilik profili özeti

12 yaş ve üzeri adolesan şizofreni hastalarında paliperidon uzatılmış salımlı tabletlerle yapılan bir kısa süreli ve iki uzun süreli çalışmada, yetişkinlerdekine benzer bir genel güvenlilik profili görülmüştür. INVEGA'ya maruz kalan birleştirilmiş adolesan şizofreni popülasyonunda (12 yaş ve üzeri, N = 545) istenmeyen etkilerin sıklığı ve tipi, INVEGA alan adolesanlarda INVEGA alan yetişkinlere göre daha sık (ve plasebodan daha sık) rapor edilen aşağıdaki AİR'ler dışında benzer olmuştur: adolesanlarda sedasyon/somnolans, parkinsonizm, ağırlık artışı, üst solunum yolu enfeksiyonu, akatizi ve tremor çok yaygın olarak (a‰¥ 1/10) ; karın ağrısı,

galaktore, jinekomasti, akne, dizartri, gastroenterit, epistaksi, kulak enfeksiyonu, kandaki trigliserid seviyesinde artış ve vertigo yaygın olarak (a‰¥ 1/100, < 1/10) rapor edilmiştir.

Ekstrapiramidal Belirtiler (EPS)

Kısa süreli, plasebo kontrollü, sabit doz adolesan çalışmasında, EPS insidansı tüm INVEGA dozları için plaseboya kıyasla daha yüksek olup EPS sıklığı daha yüksek dozlarda artmıştır. Tüm adolesan çalışmalarında, EPS her bir INVEGA dozu için yetişkinlere göre adolesanlarda daha yaygın görülmüştür.

Kilo alımı

Kısa süreli plasebo kontrollü sabit doz adolesan çalışmasında, plasebo ile tedavi edilen hastalara (%2) kıyasla INVEGA ile tedavi edilen hastaların daha büyük bir bölümünde (doza bağlı olarak

%6-19) a‰¥%7 oranında vücut ağırlığı artışı meydana gelmiştir. Belirgin bir doz ilişkisi görülmemiştir. İki yıllık uzun dönemli çalışmada, çift kör ve açık etiketli çalışmalarda INVEGA'ya maruz kalan hastalarda hafif kilo artışı (4,9 kg) bildirilmiştir.

Adolesanlarda, kilo alımı normal büyümeyle beklenen kilo alımına karşı değerlendirilmelidir. Prolaktin

Adolesan şizofreni hastalarında INVEGA'nın en fazla 2 yıllık açık etiketli tedavi çalışmasında, serum prolaktin yüksekliği insidansı kadınlarda %48 ve erkeklerde %60 olmuştur. Prolaktin seviyelerinde artışı düşündürebilecek advers reaksiyonlar (örn. amenore, galaktore, menstrüel bozukluklar, jinekomasti) genel olarak hastaların %9,3'ünde bildirilmiştir.

Geriyatrik popülasyon

Yaşlı şizofreni hastalarında yapılan çalışmada, güvenlilik profili yaşlı olmayan hastalarda görülen profile benzer olmuştur. INVEGA demanslı yaşlı hastalarda araştırılmamıştır. Diğer atipik antipsikotikler ile yapılan çalışmalarda, ölüm ve serebrovasküler olay risklerinde artış bildirilmiştir (bkz. Bölüm 4.4).

Şüpheli advers reaksiyonların raporlanması

Ruhsatlandırma sonrası şüpheli ilaç advers reaksiyonlarının raporlanması büyük önem taşımaktadır. Raporlama yapılması, ilacın yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sağlar. Sağlık mesleği mensuplarının herhangi bir şüpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir (www.titck.gov.tr, e-posta: tufam@titck.gov.tr; tel: 0 800 314 00 08; faks: 0 312 218 35 99)

4.9. Doz aşımı ve tedavisi

Genellikle, beklenen bulgu ve belirtiler ilacın bilinen farmakolojik etkilerinin artması şeklindedir. Bunlar, sersemlik ile sedasyon, taşikardi ile hipotansiyon, QT-uzaması ve ekstrapiramidal semptomlardır. Doz aşımı görülen bir hastada Torsade de pointes ve ventriküler

fibrilasyon bildirilmiştir. Akut doz aşımı durumlarında birden fazla ilaç ihtimali düşünülmelidir.

Tedavi gereksinimlerini ve iyileşmeyi değerlendirirken ürünün uzun salımlı yapısı göz önüne alınmalıdır. Paliperidonun spesifik bir antidotu yoktur. Genel destekleyici önlemler uygulanmalıdır. Hava yolu açık tutulmalı ve idamesi sağlanmalı, yeterli oksijenasyon ve ventilasyon sağlanmalıdır. Kardiyovasküler izlemeye hemen başlanmalı ve olası aritmiler için sürekli elektrokardiyografik izleme yapılmalıdır. Hipotansiyon ve dolaşım kolapsı, intravenöz sıvı ve/veya sempatomimetik ajanlar gibi uygun önlemlerle tedavi edilmelidir. Aktif kömürün bir laksatifle kullanılması düşünülmelidir. Şiddetli ekstrapramidal semptomlar durumunda antikolinerjik ajanlar uygulanmalıdır. Hasta kendine gelinceye kadar sıkı denetim ve gözlem devam etmelidir.